Resum

Recientes progresos en el conocimiento de la patogénesis de la enfermedad causada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) junto con el desarrollo de potentes agentes antiretrovirales han resultado en una abundancia de opciones de tratamiento para los individuos infectados por este virus, y entre estos progresos, los avances en el conocimiento del proceso por el cual el VIH-1 entra en la célula huésped, han señalado este punto como una diana para el desarrollo de nuevas drogas que añadir al actual armamento terapéutico. Este trabajo esta centrado en el proceso de entrada viral, en su posible inhibición y en las consecuencias del bloqueo de alguno de sus pasos. AR177 (Zintevir) y las albúminas cargadas negativamente son dos clases de compuestos de naturaleza aniónica. Nosotros mostramos evidencias directas de que ambos compuestos interaccionan con la molécula gp120. Esto nos permite sugerir un modo de acción común para ambas clases de compuestos: la unión de dichas moléculas a la glucoproteína gp120, acción que previene una asociación estable entre el VIH-1 y las células CD4+. Los biciclanes y los aminoglicosidos conjugados a L-argininas son dos clases de agentes antivirales catiónicos. La fuerte interacción con CXCR4 aquí mostrada, indica que el mecanismo de acción de ambas clases de compuestos es el bloqueo del correceptor CXCR4. La naturaleza catiónica de estos compuestos podría conducir a interacciones electrostáticas con los residuos cargados negativamente de CXCR4, impidiendo de este modo la interacción de la glucoproteína de la envuelta de VIH con el correceptor CXCR4. Frente al bloqueo del receptor de quimiocinas CXCR4, en un modelo experimental que trataría de reflejar lo que ocurriría in vivo, el VIH-1 evoluciona de dos formas muy diferentes. Con concentraciones subóptimas del antagonista, y sin la posibilidad de utilizar otro correceptor, el virus adquiere un gran número de mutaciones en la glucoproteína de la envuelta que le permite crecer sin cambiar de correceptor Con concentraciones óptimas del antagonista, y en presencia del receptor CCR5, se da un cambio de fenotipo de tipo X4 a fenotipo de tipo R5 y se previene el cambio de fenotipo de tipo R5 a tipo X4, sugiriendo que el tratamiento de pacientes VIH-positivos con un antagonista de CXCR4 podría revertir el fenotipo viral de tipo X4 a un fenotipo menos patogénico de tipo R5 prolongándose así la fase asintomática de la enfermedad. En conjunto, nuestros resultados muestran que el bloqueo del proceso de entrada del virus de la inmunodeficiencia humana nos puede ofrecer una nueva oferta de fármacos antivirales que no sólo mejorarían las terapias anti-VIH actualmente existentes, sino que nos pueden ayudar a aumentar el conocimiento del proceso de infección del VIH, además de ayudarnos a diseñar nuevas drogas quizá capaces de llegar a la erradicación de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.

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