La trombosis es una enfermedad compleja, resultado de la interacción de múltiples genes y factores ambientales. El estudio de su base genética precisa técnicas especiales de Epidemiología Genética para el análisis de rasgos cuantitativos no mendelianos, como son los fenotipos de la hemostasia potencialmente relacionados con la enfermedad trombótica. Estas técnicas nunca han sido utilizadas hasta ahora. Se han reclutado 21 grandes familias españolas, con un total de 398 individuos. Doce familias presentaban trombofilia idiopática y las 9 restantes se reclutaron aleatoriamente entre la población general. Se han determinado 40 fenotipos de la hemostasia y un panel extenso de marcadores genéticos. El análisis estadístico genético se ha realizado con el método de componentes de la variancia y el programa especializado "SOLAR". Todas las estimaciones han sido obtenidas después de controlar el efecto de las siguientes covariables ambientales: edad, sexo, tabaquismo y uso de anticonceptivos orales. Puesto que 12 familias se reclutaron a través de un propositus con trombofilia, las estimaciones presentadas también han sufrido una corrección estadística para evitar sesgos y obtener resultados aplicables a la población general. Los principales resultados son:
1. La variabilidad de los fenotipos plasmáticos de la hemostasia esta determinada por los genes. La heredabilidad (h2) de la mayoría de ellos es superior al 30%
2. El riesgo de trombosis tiene una base genética o heredabilidad muy alta: h2 = 61 ± 16%. Los genes responsables del riesgo de trombosis venosa parecen ser en gran parte los mismos que determinan el riesgo de trombosis arterial.
3. Los siguientes fenotipos están correlacionados genéticamente (rG > 0) con el riesgo de trombosis: RPCa, F VII, F VIII, F IX, F XI, F XII, F von Willebrand, t-PA, homocisteína, folato sérico y tiempo de protrombina mediado por trombomodulina. Esto significa que parte de los genes que regulan su expresión plasmática también influyen en el riesgo de enfermedad.
4. Los genes que regulan los factores dependientes de la vitamina K (F II, F VII, F IX, F X, proteína C y proteína S) forman un grupo de pleiotropía.
5. La mutación PT G20210A es funcional respecto a los niveles de protrombina en plasma y también respecto al riesgo de trombosis. El polimorfismo de grupo sanguíneo ABO es funcional respecto a los niveles plasmáticos de factor VIII y factor von Willebrand
6. Estos y otros resultados justifican la realización de un Análisis Global del Genoma, en busca de los genes implicados en la variabilidad de los fenotipos estudiados y, especialmente, del riesgo de trombosis.
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Thrombosis is a complex disease resulting from the interaction between multiple genes and environmental factors. The study of its genetic basis needs special methods of Genetic Epidemiology, designed for the analysis of non-mendelian quantitative traits, like hemostasis phenotypes, potentially related with thrombotic disease. These techniques have never been used in this field. They have been recruited 21 extended Spanish pedigrees, accounting for a total of 398 individuals. Twelve families showed idiopathic thrombophilia, and the remaining 9 families were recruited randomly among general population. A total of 40 hemostasis related phenotypes and a big number of genetic markers have been determined. The statistical genetic analysis has been performed using a variance components model included in the software called "SOLAR". All the statistical estimations have been obtained after controlling the effect of several environmental co-variates: sex, age, smoking and oral contraceptive use. Because 12 families were recruited through a thrombophilic proband, the estimations have been statistically corrected to avoid biases and to obtain valid results for the general population. The main results are:
1. The variability of hemostasis plasma phenotypes is genetically determined. The heritability (h2) of most of them is higher than 30%.
2. The risk of thrombosis has a very high heritability: h2 = 61 ± 16%. The genes responsible for venous thrombosis seem to be, in part, the same that determine the risk for arterial thrombosis.
3. The following plasma phenotypes are genetically correlated (rG > 0 ) with thrombotic risk: APCr, F.VII, F.VIII, F.IX, F.XI, F.XII, F. Von Willebrand, t-PA, homocysteine, serum folate and prothrombin time in presence of thrombomodulin. That means that part of the genes that regulate their plasmatic levels also influence the risk of thrombosis.
4. The genes that regulate vitamin K-dependent factors (factors II, VII, IX and X, protein C and protein S) constitute a group of pleiotropy.
5. The mutation PT G20210A in the prothrombin gene is functional in relation to prothrombin plasma levels and the risk of thrombosis. The polymorphism responsible for the ABO blood group is functional in relation to plasma levels of factor VIII and factor von Willebrand.
6. These results justify a full genome scan analysis in search of the genes responsible for the variability of the studied phenotypes and, specially, of the thrombosis risk.
