β-amyloid disrupts activity-dependent gene transcription required for memory through the CREB coactivator CRTC1
España Agustí, Judit (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Neurociències)
Valero, Jorge (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Neurociències)
Miñano Molina, Alfredo Jesús (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Neurociències)
Masgrau Juanola, Roser (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Martín, Elsa (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Neurociències)
Guardia-Laguarta, Cristina (Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas)
Lleó Bisa, Alberto (Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas)
Gimenez-Llort, Lydia (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Neurociències)
Rodríguez Álvarez, José (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Saura Antolín, Carlos (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)

Data:	2010
Resum:	Activity-dependent gene expression mediating changes of synaptic efficacy is important for memory storage, but the mechanisms underlying gene transcriptional changes in age-related memory disorders are poorly understood. In this study, we report that gene transcription mediated by the cAMP-response element binding protein (CREB)-regulated transcription coactivatorCRTC1is impaired in neurons and brain from an Alzheimer's disease (AD) transgenic mouse expressing the human β-amyloid precursor protein (APPSw,Ind). Suppression of CRTC1-dependent gene transcription by β-amyloid (Aβ) in response to cAMP and Ca2+ signals is mediated by reduced calcium influx and disruption of PP2B/calcineurin-dependent CRTC1 dephosphorylation at Ser151. Consistently, expression of CRTC1 or active CRTC1 S151A and calcineurin mutants reverse the deficits on CRTC1 transcriptional activity in APPSw,Ind neurons. Inhibition of calcium influx by pharmacological blockade of L-type voltage-gated calcium channels (VGCCs), but not by blocking NMDA or AMPA receptors, mimics the decrease on CRTC1 transcriptional activity observed in APPSw,Ind neurons, whereas agonists of L-type VGCCs reverse efficiently these deficits. Consistent with a role of CRTC1 on Aβ-induced synaptic and memory dysfunction, we demonstrate a selective reduction of CRTC1-dependent genes related to memory (Bdnf, c-fos, and Nr4a2) coinciding with hippocampal-dependent spatial memory deficits in APPSw,Ind mice. These findings suggest that CRTC1 plays a key role in coupling synaptic activity to gene transcription required for hippocampal-dependent memory, and that Aβ could disrupt cognition by affecting CRTC1 function.
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre que no sigui amb finalitats comercials i que es distribueixin sota la mateixa llicència que regula l'obra original. Cal que es reconegui l'autoria de l'obra original.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Matèria:	Transcripció genètica ; Memòria ; β-Amiloide ; Beta-amiloide
Publicat a:	The Journal of neuroscience, Vol. 30 Núm. 28 (July 2010) , p. 9402-9410, ISSN 1529-2401

Adreça alternativa: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6632424/
DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2154-10.2010
PMID: 20631169

9 p, 1.7 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut de Neurociències (INc)
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats