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Inestabilidad cromosómica y desequilibrios genómicos en cáncer de vejiga
Del Rey Azpiri, Javier
Miró Ametller, Rosa, dir.
Universitat Autònoma de Barcelona. Departament Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia

Publicació: [Barcelona] : Universitat Autònoma de Barcelona, 2011
Descripció: 1 recurs electrònic (218 p.)
Resum: Los carcinomas uroteliales de vejiga, al igual que la mayoría de tumores sólidos, se caracterizan por la acumulación de múltiples desequilibrios genéticos. Con el fin de contribuir al conocimiento de las bases genéticas de la tumorogénesis urotelial, se estudió una serie de 180 tumores de vejiga mediante CGH convencional, observando que estos tumores mantienen un perfil característico de desequilibrios genómicos con ganancias en 1q, 8q, 11q, 16p, 17q, 18p, 19, 20q, Xq y pérdidas en 4q, 8p, 9p, 9q, 11p, 11q, 13q, 18q e Y. Las ganancias en 5p, 6p, 10p y las pérdidas en 5q, 6q aumentan su frecuencia de forma significativa a lo largo de la progresión tumoral. Estos resultados se confirmaron mediante la técnica de CGH array. Demostrando además, que los tumores músculo infiltrantes con desequilibrios en el cromosoma 5 muestran frecuentes amplificaciones en 1q, 5p, 6p y 19q, afectando entre otros a los genes CKS1, SKP2, E2F3 y CCNE1, que participan en la misma ruta de control del ciclo celular. La amplificación y sobreexpresión de CKS1 y SKP2 es una característica común de los tumores músculo infiltrantes, junto con la infraexpresión de p27. La amplificación de E2F3 junto con la inactivación de pRB se observó frecuentemente en nuestro grupo de estudio. La inestabilidad cromosómica es la fuerza motriz que origina los desequilibrios genómicos y que puede estar en el origen del proceso tumoral. Por ello, nos propusimos analizar muestras tumorales incluidas en parafina mediante FISH e inmunofluorescencia con el fin de estudiar las alteraciones del centrosoma y la amplificación del oncogén CCND1, respectivamente. Puesto que estas alteraciones están asociadas a la inestabilidad cromosómica numérica y estructural. Este estudio ha permitido describir el comportamiento in vivo de la amplificación de CCND1 dentro de los tumores de vejiga T1 con inestabilidad cromosómica. Se ha descrito por primera vez en la literatura la amplificación de CCND1 en forma de diminutos dobles y su posible origen en la fragmentación de las regiones de tinción homogénea. También, hemos demostrado que el agrupamiento de centrosomas supernumerarios asociado a la formación de husos mitóticos bipolares es una característica frecuente en estos tumores. El 80% de los tumores con inestabilidad cromosómica presentaron centrosomas supernumerarios. El comportamiento de los tumores uroteliales no músculo infiltrantes se caracteriza por una elevada tasa de recurrencia, lo que condiciona su seguimiento clínico. La identificación de las alteraciones moleculares críticas para la recurrencia y progresión tumoral podrían ayudar a predecir el comportamiento clínico del tumor. Por ello nos propusimos analizar la asociación entre alteraciones de la dosis génica de EGFR, CMYC, CCND1 y 9p21 con los parámetros clínicos en pacientes con cáncer de vejiga no músculo infiltrante. Este estudio se llevó a cabo en un array de 152 tumores. Nuestros resultados indican que la ganancia de EGFR asociada a polisomía del cromosoma 7 es marcador independiente de recurrencia en tumores Ta. La ganancia de 9p21 asociada a alta polisomía del cromosoma 9 y la alta ganancia de CMYC son marcadores independientes de progresión en tumores T1. El comportamiento clínico de los tumores de vejiga no músculo infiltrante comporta un control de los pacientes durante periodos de tiempo prolongados, que en algunos casos conduce a la aparición de un segundo tumor primario. Nos propusimos estudiar la incidencia de un segundo tumor primario en 231 pacientes con cáncer de vejiga no músculo infiltrante, en este grupo de pacientes se observó una incidencia de cáncer de pulmón 10,27 veces superior a la población general. Por lo que consideramos que se debería incluir una revisión anual para la detección y prevención del cáncer de pulmón, en los pacientes aquejados de cáncer de vejiga. Esta propuesta se ve reforzada por el hecho de que en el grupo de pacientes con ambas neoplasias, la muerte se produjo siempre a causa del tumor de pulmón.
Resum: Bladder cancer, along with most solid tumours, is characterized by multiple numerical and structural chromosome aberrations which generate genomic imbalances. The first objective of the present study was to analyse a series of 180 urothelial bladder tumours by Comparative Genomic Hybridization in metaphase chromosomes. Our results showed a characteristic profile of genomic imbalances with gains on 1q, 8q, 11q, 16p, 17q, 18p, 19, 20q, Xq and losses on 4q, 8p, 9p, 9q, 11p, 11q, 13q 18q and Y. Gains on 5p, 6p, 10p and losses on 5q, 6q increase their frequency significantly during tumour progression. These results were subsequently confirmed by CGH array also demonstrating that muscle invasive tumours with 5p chromosome imbalances also showed amplifications at 1q, 5p, 6p and 19q affecting CKS1, SKP2, E2F3 and CCNE1 genes all of them participating in the same way of cell cycle control. We also found that amplification and over expression of CKS1 and SKP2 are characteristic of muscle invasive tumours. Amplification of E2F3 associated to pRB inactivation was frequently observed in our series. Tacking into account that chromosome instability (CIN) originates the genomic imbalances observed in bladder tumours, our second objective was to study numerical and structural chromosome instability by applying FISH, and inmunofluorescent techniques to analyse CIN index, CCND1 amplification and centrosome abnormalities in a series of 21 paraffin-embedded bladder tumours. Our results allowed describing the in vivo behaviour of CCND1 amplification in chromosomal unstable T1 bladder tumours. Our study is the first report regarding the simultaneous CCND1 amplification in DM and HSR and the possible origin of DM from HSR fragmentation. We also demonstrated that centrosome coalescence is a common event in bladder tumours being present in 80% of the most unstable tumours analyzed. The clinical behaviour of superficial bladder tumours is characterized by recurrence, which directs their clinical management. Identification of the molecular alterations critical for tumour recurrence and progression would outcome prediction and treatment selection. Our third objective was to asses the association between alterations in gene dosage and deregulation of protein expression with clinical parameters in patients with non-muscle invasive bladder carcinoma (NMIBC). To achieve this goal, the CCND1, CMYC and EGFR genes and the 9p21 locus were analyzed by fluorescent in situ hybridization and Cyclin D1, p53, p21 and p16 proteins by immunochemistry in a bladder cancer tissue microarray composed of 152 Ta and T1 tumours. Our results showed that polysomy 7 with high gain of EGFR constitute an independent prognostic factor for recurrence in NMIBC. Gain of 9p21 is an independent prognostic factor of progression in T1G3 bladder tumours. The clinical behaviour of low-risk NMIBC enables patients to be controlled for a long period, which in some cases leads to the development of a second primary tumour. We studied the second tumour incidence in a series of 231 patients with non muscle invasive bladder cancer. Our results showed that the risk of lung cancer was10. 27-fold higher in patients with NMIBC as compared with the general population of Catalonia. According to these results, we consider that an annual examination for the detection and prevention of lung cancer must be included in clinical guides for patients with NMIBC. This proposal is reinforced by the finding that death in our group of patients with both tumours was always derived from lung cancer and not from bladder cancer.
Nota: Tesi doctoral - Universitat Autònoma de Barcelona. Departament Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia, 2010
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Llengua: Castellà.
Document: Tesis i dissertacions electròniques ; doctoralThesis ; publishedVersion
Matèria: Cáncer de vejiga ; Inestabilidad cromosómica ; Desequilibrios
ISBN: 9788469423875

Adreça alternativa: http://hdl.handle.net/10803/48530


218 p, 1.8 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Tesis doctorals

 Registre creat el 2014-12-15, darrera modificació el 2016-06-04



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