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Electrophysiological biomarkers for the study of new therapeutic strategies for motoneuron disease
Mancuso, Renzo
Navarro Acebes, Xavier, dir.
Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular

Publicació: [Barcelona] : Universitat Autònoma de Barcelona, 2014
Descripció: 1 recurs electrònic (198 p.)
Resum: Introducción: La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la aparición de debilidad progresiva que evoluciona en parálisis y finaliza con la muerte del paciente entre 3-5 años desde el diagnóstico. Se debe a una degeneración progresiva de las motoneuronas localizadas en el córtex motor, el tronco encefálico y la médula espinal. Objetivo: El objetivo de la presente tesis es desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para aplicar en el modelo murino de ELA SOD1G93A. Resultados: Para ello, primero caracterizamos el modelo con el fin de desarrollar marcadores objetivos para evaluar la evolución de la patología. Así, determinamos que los estudios electrofisiológicos son un marcador altamente fiable que permite la predicción tanto del inicio sintomático, como de la supervivencia de animales en este modelo. A continuación, desarrollamos dos estrategias terapéuticas paralelas, una de ellas enfocada a la modulación del receptor Sigma-1 (Sigma-1R) mediante el uso de un fármaco agonista (PRE-084), y la otra dirigida hacia la suplementación de la dieta con Resveratrol (RSV), un antioxidante utilizado con éxito en otros modelos de patologías neurodegenerativas. Los resultados de ambos estudios mostraron que la administración de estos fármacos produjo un retraso en la aparición de los síntomas, así como un reducción de la progresión y una extensión de la supervivencia. Además, en los dos casos este efecto funcional estuvo acompañado de una preservación significativa del número de motoneuronas presentes en la porción lumbar de la médula espinal. Sin embargo, según los estudios moleculares desarrollados, determinamos que las vías celulares de actuación de cada unos de ellos era diferente: mientras que el PRE-084 reducía la toxicidad generada por el incremento de calcio intracelular, el RSV incrementaba la actividad de vías de neuroprotección endógena (Sirtuina 1 y AMPK) e estimulaba la generación de nuevas mitocondrias, aportando más energía a las células. La última parte de la tesis se enfocó en la administración conjunta de PRE-084 y RSV con el objetivo de obtener efectos sinérgicos. Los resultados revelaron que los animales tratados con PRE+RSV mostraron un retraso del inicio sintomático junto con una reducción en la progresión y un incremento en la supervivencia. Sin embargo, los efectos observados no fueron superiores a los de los tratamientos simples llevados a cabo con anterioridad. Conclusiones: Así, en conclusión determinamos que: 1) Los estudios electrofisiológicos pueden ser utilizados como marcadores fiables y objetivos tanto del inicio, como de la progresión y final de la patología en ratones SOD1G93A; 2) que la administración del agonista del Sigma-1R, PRE-084, es capaz de aliviar la progresión de la patología, extendiendo la supervivencia de los animales e incrementando la preservación de motoneuronas; 3) que el RSV presenta efectos similares, aliviando los síntomas de la patología y preservando las motoneuronas espinales; y 4) que la co-administración de PRE+RSV promueve efectos beneficiosos pero no superiores a los de los tratamientos simples con cada una de los fármacos.
Resum: Introduction: Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is an adult onset neurodegenerative disease characterized by progressive weakness and paralysis, ending up with patient death 3-5 years after diagnosis. It is due to a progressive degeneration of motoneurons in the motor cortex, brainstem and spinal cord. Objective: The objective of this thesis was to develop new therapies for the SOD1G93A mouse model of ALS. Results: First, we characterized the model to develop reliable, objective markers for the evaluation of disease process. We determined that electrophysiological tests are highly reliable for the prediction of disease onset and survival in this animal model. Then, we developed two different therapeutic strategies. On one hand, we focused on the modulation of the sigma 1 receptor (Sigma-1R) by the administration of an agonist called PRE-084 and, on the other hand, we focused on the addition of resveratrol (RSV), a common antioxidant successfully used in other neurodegenerative diseases, in the animals diet. Results from both studies revealed delayed disease onset, reduced disease progression and increased survival in the treated groups. This functional effect was accompanied by a preservation of motoneurons in the spinal cord. Further molecular biology studies revealed that PRE-084 and RSV beneficial effects were due to independent action mechanisms: while PRE-084 reduced the calcium-provoked cellular damage by the modulation of calcium influx into the motoneurons, RSV enhanced endogenous protective mechanisms (Sirtuin 1 and AMPK) and stimulated the generation of new mitochondria, thu alleviating energetic stress. The last part of the thesis focused on the co-administration of PRE-084 and RSV. Although PRE+RSV treated animals showed delayed disease onset and increased survival, it did not represented any improvement compared to single-treatment approaches. Conclusions: We determined that: 1) Electrophysiological tests are reliable, objective tools assessing disease onset and progression in the SOD1G93A mouse model of ALS; 2) Sigma-1R modulation by PRE-084 alleviates disease progression, increasing animals survival and protecting spinal motoneurons; 3) RSV administration showed similar effects also alleviating disease course and protecting spinal motoneurons; 4) PRE-RSV co-administration promotes protective effects but it does not represent any improvement with respect to single approaches.
Nota: Tesi doctoral - Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 2014
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Llengua: Anglès.
Document: Tesis i dissertacions electròniques ; doctoralThesis ; publishedVersion
Matèria: Amyotrophic lateral sclerosis ; Motoneuron disease ; Therapies ; Biomarkers
ISBN: 9788449045868

Adreça alternativa: http://hdl.handle.net/10803/283887


198 p, 9.3 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Tesis doctorals

 Registre creat el 2014-12-17, darrera modificació el 2016-06-04



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