Per citar aquest document: http://ddd.uab.cat/record/127621
A virtual screening procedure combining pharmacophore filtering and molecular docking with the LIE method
Tunca, Guzin
Daura, Xavier, dir.
Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina

Publicació: [Barcelona] : Universitat Autònoma de Barcelona, 2014
Descripció: 1 recurs electrònic (153 p.)
Resum: Actualment, el cribratge virtual juga un paper central en el món del descobriment de fàrmacs. L'anàlisi in silico permet el cribatge de milions de molècules petites i la tria de les més prometedores per a les proves experimentals. Per trobar candidats que puguin esdevenir fàrmacs, és crucial reunir una sèrie d'eines computacionals individuals i complementàries. En aquesta tesi, es descriu un procediment automatitzat de cribatge virtual que combina el modelat de farmacòfors i el seu ús en cerques, mètodes d'alt rendiment d'acoblament molecular, puntuació de consens i estimació d'energia lliure d'unió mitjançant el mètode d'energia d'interacció lineal (LIE) a partir de simulacions de dinàmica molecular. Un dels objectius d'aquesta tesi ha estat el de construir una metodologia flexible i versàtil de cribratge virtual, que permeti la integració de diferents eines en les diferents etapes de l'estudi. El procediment, que es va iniciar com la combinació d'un senzill filtre per tamany, la simulació de l'acoblament molecular i una puntuació de consens, ha derivat en un procediment computacional elaborat i automatitzat amb l'addició de cerques basades en farmacòfor i l'estimació de l'energia lliure d'unió mitjançant el mètode LIE. Aquest mètode integrat té l'objectiu de compensar les debilitats individuals de les diferents tècniques usades i permet avaluar i comparar el rendiment i la l'exactitud d'aquestes tècniques. Una altra fita important ha estat l'aplicació del procediment computacional a proteïnes diana concretes per tal d'avaluar-ne la capacitat de trobar molècules que puguin ser candidats a fàrmacs. Tests experimentals realitzats per a la β-Glucosidasa àcida i la hidrolasa de Bleomicina humanes indiquen que diverses molècules petites seleccionades pel procediment computacional tenen activitat inhibitòria micromolar. El mètode LIE emprat en aquest treball es va aplicar sobre més de deu mil complexos proteïna-lligand per a tres proteïnes diana diferents, el que és, al nostre entendre, la primera aplicació del mètode LIE a aquesta escala.
Resum: Virtual screening plays a central role in the world of drug discovery today. In silico testing allows to screen millions of small molecules and to choose only the most promising ones for experimental testing. To find potential drug candidates, it is crucial to bring together individual and complementary computational tools. In this thesis, I describe an automated virtual screening procedure that combines pharmacophore modeling and searches, high-throughput molecular docking, consensus scoring and binding free energy estimation with the linear interaction energy (LIE) method through molecular dynamics simulations. One goal of this thesis was to build an evolving and versatile virtual screening methodology, which enables integration of different tools at different steps. The procedure that started as a combination of a simple size filter, molecular docking and consensus scoring, advanced into an elaborate and automated computational workflow with the addition of pharmacophore searches and binding free energy estimation with LIE. This integrated method intends to compensate for weaknesses of individual structure-based techniques and allows the evaluation and comparison of the performance and accuracy of these techniques. Another important goal was to apply the computational workflow to target proteins and find hits that could be drug candidates. Experimental testing performed for human acid β-Glucosidase and bleomycin hydrolase indicate that several small molecules selected by the computational workflow display micromolar inhibitory activity. The standard LIE method used in this work was applied to more than ten thousand ligand-protein complexes for three different targets, which is, to our knowledge, the first time application of LIE at such large scale.
Nota: Tesi doctoral - Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina, 2012
Drets: ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
Llengua: Anglès.
Document: Tesis i dissertacions electròniques ; doctoralThesis ; publishedVersion
Matèria: Drug discovery ; Virtual screening ; Ligand binding
ISBN: 9788449030840

Adreça alternativa: http://hdl.handle.net/10803/284031


153 p, 2.7 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Tesis doctorals

 Registre creat el 2014-12-18, darrera modificació el 2016-06-04



   Favorit i Compartir