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Targeted gene therapy and cell reprogramming in Fanconi anemia
Río, Paula (Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz)
Baños, Rocío (Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz)
Lombardo, Angelo (Ospedale San Raffaele (Segrate, Italy). Istituto scientifico)
Quintana-Bustamante, Óscar (Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz)
Alvarez, Lara (Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz)
Garate, Zita (Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz)
Genovese, Pietro (Ospedale San Raffaele (Segrate, Italy). Istituto scientifico)
Almarza, Elena (Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz)
Valeri, Antonio (Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz)
Díez, Begoña (Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz)
Navarro Ordóñez, Susana (Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz)
Torres, Yaima (NIM Genetics)
Trujillo, Juan P. (Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz)
Murillas, Rodolfo (Division of Epithelial Biomedicine, Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT))
Segovia, José C. (Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz)
Samper, Enrique (NIM Genetics)
Surrallés i Calonge, Jordi (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Genètica i de Microbiologia)
Gregory, Philip D. (Sangamo BioSciences)
Holmes, Michael C. (Sangamo BioSciences)
Naldini, Luigi (Ospedale San Raffaele (Segrate, Italy). Istituto scientifico)
Bueren, Juan (Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz)

Date: 2014
Abstract: Gene targeting is progressively becoming a realistic therapeutic alternative in clinics. It is unknown, however, whether this technology will be suitable for the treatment of DNA repair deficiency syndromes such as Fanconi anemia (FA), with defects in homology-directed DNA repair. In this study, we used zinc finger nucleases and integrase-defective lentiviral vectors to demonstrate for the first time that FANCA can be efficiently and specifically targeted into the AAVS1 safe harbor locus in fibroblasts from FA-A patients. Strikingly, up to 40% of FA fibroblasts showed gene targeting 42 days after gene editing. Given the low number of hematopoietic precursors in the bone marrow of FA patients, gene-edited FA fibroblasts were then reprogrammed and re-differentiated toward the hematopoietic lineage. Analyses of gene-edited FA-iPSCs confirmed the specific integration of FANCA in the AAVS1 locus in all tested clones. Moreover, the hematopoietic differentiation of these iPSCs efficiently generated disease-free hematopoietic progenitors. Taken together, our results demonstrate for the first time the feasibility of correcting the phenotype of a DNA repair deficiency syndrome using gene-targeting and cell reprogramming strategies.
Grants: European Commission 222878
European Commission 305421
European Commission 249845
Ministerio de Economía y Competitividad PLE 2009/0100
Ministerio de Economía y Competitividad SAF 2009-07164
Ministerio de Economía y Competitividad SAF 2012-39834
Ministerio de Ciencia e Innovación SAF2012-31881/
Instituto de Salud Carlos III RD06/0010/0015
Instituto de Salud Carlos III RD12/0019/0023
Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2009/SGR-0489
Note: Altres ajuts: European Regional Development FEDER Funds, Italian Ministry of Health, Fondo de Investigaciones Sanitarias, Dirección General de Investigación de la Comunidad de Madrid S2010/BMD-2420, La Fundació Privada La Marató de TV3 121430/31/32, Marató de TV3 464/C/2012
Rights: Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original. Creative Commons
Language: Anglès
Document: Article ; recerca ; Versió publicada
Subject: Cell reprogramming ; Fanconi anemia ; Gene-targeting ; Ipscs ; Zinc finger nucleases
Published in: EMBO molecular medicine, Vol. 6, Issue 6 (June 2014) , p. 835-848, ISSN 1757-4676

DOI: 10.15252/emmm.201303374
PMID: 24859981


15 p, 1.3 MB

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