| Publicació: |
[Barcelona] : Universitat Autònoma de Barcelona, 2015 |
| Descripció: |
1 recurs electrònic (200 p.) |
| Resum: |
Este trabajo se centra en el papel de los biomarcadores en el desarrollo temprano de fármacos en Oncología, e introduce un concepto nuevo como es la implementación precoz de marcadores predictivos de respuesta en estudios fase I como estrategia para acelerar la toma de decisiones en el desarrollo de un fármaco experimental. Tras validar la plataforma multiplexada de MassARRAY, se usó para detectar la mutación del gen PIK3CA en nuestros de pacientes, facilitando el probar el poder predictivo de la mutación de PIK3CA respecto a la sensibilidad a inhibidores de PI3K. En la primera parte, describimos los resultados de los dos ensayos clínicos Fase I de Pilaralisib y Buparlisib, dos inhibidores de las cuatro isoformas de PI3K (pan-Pi3K). Según estos, pudimos demostrar que el tratamiento ya sea con Pilaralisib o con Buparlisib es seguro y tolerable a dosis suficientes para inhibir la vía de señalización PI3K. También observamos que los inhibidores de PI3K tienen una considerable actividad antitumoral, más ésta, no se correlaciona claramente con mutaciones en PIK3CA. Estas observaciones, permitieron seguir investigando con inhibidores de PI3K en estudio de fase Ib, II y III con múltiples histologías, mas dado que nuestros datos clínicos contradecían multitud de datos preclínicos publicados, nuestra observación precoz desencadenó un importante cambio en la estrategia aplicada en el desarrollo de fármacos inhibidores de PI3K. El desarrollo clínico precoz de Sonidegib y sobretodo la determinación de qué pacientes pueden obtener beneficio, fue también foco de nuestra atención. Sonidegib bloquea la vía Sonic hedgehog mediante la selección selectiva de los receptores Smoothened, mostrando una inhibición de la diana dependiente de la dosis. Tal y como describimos, los pacientes presentaron buena tolerancia al tratamiento con Sonidegib, que mostró actividad preliminar en pacientes con cáncer avanzado, especialmente en el caso del carcinoma basocelular y el meduloblastoma. Mediante las observaciones de este estudio y usando muestras de pacientes con meduloblastoma que participaron en el ensayo, pudimos desarrollar un test que permite evaluar, mediante la determinación de una firma de cinco genes, la activación de la vía Hh. Esta observación permitió pasar rápidamente de un estudio de fase I a un estudio de fase III donde actualmente se están evaluando tanto la prueba como la actividad del fármaco en el meduloblastoma (NCT01708174). El desarrollo clínico de Buparlisib y Sonidegib se aceleró gracias a los datos obtenidos. Actualmente Buparlisib está siendo explorado en un ensayo de registro para pacientes con cáncer de mama (sin ser preseleccionados en base a mutaciones en PIK3CA como inicialmente estaba pensado), y Sonidegib está siendo explorado en carcinoma basocelular y meduloblastoma (este último en pacientes preseleccionados en base a la firma genética descrita en este trabajo). El desarrollo de Pilaralisib, sin embargo, fue discontinuado poco después del estudio descrito aquí, en parte, por nuestra observación de la inhibición de la vía MAPK (lo que hizo sospechar que el fármaco no es tan selectivo sobre la vía de PI3K, como inicialmente se esperaba). La experiencia del programa de preselección molecular mediante MassArray, así como con el desarrollo de ambos tipos de inhibidores (de PI3K y SHH) resultaron clave a la hora de adaptar las nuevas plataformas de secuenciación de próxima generación en nuestro programa de prescrening molecular. El desarrollo de un programa de prescreening molecular y la capacidad de una Institución de genotipar a los pacientes de cara a decidir el mejor tratamiento (aprobado o en desarrollo) ha acelerado el desarrollo de muchos otros fármacos y el desarrollo de proyectos de Medicina de Precisión. |
| Resum: |
This work focuses on the role of biomarkers in the early development of drugs in oncology, and introduces a new concept such as the early implementation of predictive markers of response in phase I studies as a strategy to accelerate decision-making in the development of an experimental drug. After validation of the multiplexed MassARRAY platform, it was used to detect PIK3CA gene mutation in our patients. Patients whose tumors had a mutation in this gene allowed testing the predictive power of PIK3CA mutation for sensitivity to PI3K inhibitors. In the first part, we describe the results of the two Phase I trials with Pilaralisib and Buparlisib, two inhibitors of the four isoforms of PI3K (pan-PI3K). According to these, we demonstrated that treatment with either Buparlisib or Pilaralisib was safe and tolerable at doses sufficient to inhibit PI3K. We also note that PI3K inhibitors had considerable antitumor activity, but this was not clearly correlated with mutations in PIK3CA. These observations allowed further research with PI3K inhibitors in study phase Ib, II and III with multiple histologies, but, as our clinical data contradicted multitude of published preclinical data,, we triggered a major change in the strategy applied in the development of PI3K inhibitor drugs. Early clinical development of Sonidegib and the determination of which patients can get benefit was also the focus of our attention. Sonidegib blocks the Sonic Hedgehog (SHH) pathway by selective selection of the Smoothened receptor, showing dose-dependent inhibition of the target. As described, patients showed good tolerance to treatment with Sonidegib, and preliminary activity was observed in patients with advanced cancer, especially in the case of basal cell carcinoma and medulloblastoma. Based on the observations of this study and using samples of patients with medulloblastoma who participated in the trial, we were able to develop a test that evaluates the activation of SHH pathway by determining a signature of five genes. This observation allowed moving quickly from a Phase I to Phase III study which is currently evaluation the clinical utility of both the test and the drug in medulloblastoma (NCT01708174). The clinical development of Sonidegib and Buparlisib was accelerated thanks to our data. Currently Buparlisib is being explored in a registration trial for patients with breast cancer (without being selected based on mutations in PIK3CA as initially was considered), and Sonidegib is being explored in basal cell carcinoma and medulloblastoma (the latter in patients preselected based on the genetic signature described in this paper). The development of Pilaralisib, however, was discontinued shortly after the study described here, in part based on our observation of inhibition of the MAPK pathway (which led to the suspicion that the drug is not as selective on PI3K, as initially expected). The experience of our Molecular Prescreening Program gained with MassArray as well as the development of both types of inhibitors (PI3K and SHH) was key in adapting our program with the new platforms of Next Generation Sequencing for genotyping patients. The development of a Molecular Prescreening Program and the ability of an institution for genotyping patients for assisting treatment decisions (with approved drugs or in development) has accelerated the development of many other experimental drugs as well as the implementation of projects in Precision Medicine. |
| Nota: |
Tesi doctoral - Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina, 2015 |
| Drets: |
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| Llengua: |
Castellà |
| Document: |
Tesi doctoral ; Versió publicada |
| Matèria: |
Fosfoinositol-3-quinasa ;
Phosohoinositol-3-kinase ;
Sonic Hedgehog ;
Ensayo clìnico fase I ;
Assaig clínic fase I ;
Pahse I clinical trial |
| ISBN: |
9788449054945 |
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