Per citar aquest document: http://ddd.uab.cat/record/154481
Comprehensive establishment and characterization of orthoxenograft mouse models of malignant peripheral nerve sheath tumors for personalized medicine
Castellsagué, Joan (Institut Català d'Oncologia)
Gel, Bernat (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Medicina Predictiva i Personalitzada del Càncer)
Fernández-Rodríguez, Juana (Institut Català d'Oncologia)
Llatjós, Roger (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (L'Hospitalet del Llobregat, Catalunya))
Blanco Guillermo, Ignacio (Institut Català d'Oncologia)
Benavente, Yolanda (Institut Català d'Oncologia)
Pérez-Sidelnikova, Diana (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (L'Hospitalet del Llobregat, Catalunya))
García del Muro Solans, Xavier (Institut Català d'Oncologia)
Viñals, Joan Maria (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (L'Hospitalet del Llobregat, Catalunya))
Vidal, August (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (L'Hospitalet del Llobregat, Catalunya))
Valdés-Mas, Rafael (Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias (Oviedo))
Terribas, Ernest (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Medicina Predictiva i Personalitzada del Càncer)
López-Doriga, Adriana (Institut Català d'Oncologia)
Pujana, Miguel Angel (Institut Català d'Oncologia)
Capellá, G. (Gabriel) (Institut Català d'Oncologia)
Puente, Xose S. (Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias (Oviedo))
Serra, Eduard (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Medicina Predictiva i Personalitzada del Càncer)
Villanueva Garatachea, Alberto (Institut Català d'Oncologia)
Lázaro, Conxi (Institut Català d'Oncologia)

Data: 2015
Resum: Malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs) are soft‐tissue sarcomas that can arise either sporadically or in association with neurofibromatosis type 1 (NF1). These aggressive malignancies confer poor survival, with no effective therapy available. We present the generation and characterization of five distinct MPNST orthoxenograft models for preclinical testing and personalized medicine. Four of the models are patient‐derived tumor xenografts (PDTX), two independent MPNSTs from the same NF1 patient and two from different sporadic patients. The fifth model is an orthoxenograft derived from an NF1‐related MPNST cell line. All MPNST orthoxenografts were generated by tumor implantation, or cell line injection, next to the sciatic nerve of nude mice, and were perpetuated by 7–10 mouse‐to‐mouse passages. The models reliably recapitulate the histopathological properties of their parental primary tumors. They also mimic distal dissemination properties in mice. Human stroma was rapidly lost after MPNST engraftment and replaced by murine stroma, which facilitated genomic tumor characterization. Compatible with an origin in a catastrophic event and subsequent genome stabilization, MPNST contained highly altered genomes that remained remarkably stable in orthoxenograft establishment and along passages. Mutational frequency and type of somatic point mutations were highly variable among the different MPNSTs modeled, but very consistent when comparing primary tumors with matched orthoxenografts generated. Unsupervised cluster analysis and principal component analysis (PCA) using an MPNST expression signature of ~1,000 genes grouped together all primary tumor–orthoxenograft pairs. Our work points to differences in the engraftment process of primary tumors compared with the engraftment of established cell lines. Following standardization and extensive characterization and validation, the orthoxenograft models were used for initial preclinical drug testing. Sorafenib (a BRAF inhibitor), in combination with doxorubicin or rapamycin, was found to be the most effective treatment for reducing MPNST growth. The development of genomically well‐characterized preclinical models for MPNST allowed the evaluation of novel therapeutic strategies for personalized medicine.
Nota: Número d'acord de subvenció ISCIII/RD06/0020/1051
Nota: Número d'acord de subvenció ISCIII/RD06/0020/1050
Nota: Número d'acord de subvenció ISCIII/RD12/0036/0008
Nota: Número d'acord de subvenció ISCIII/RD12/0036/0031
Nota: Número d'acord de subvenció ISCIII/PI10/01422
Nota: Número d'acord de subvenció ISCIII/PI10/0222
Nota: Número d'acord de subvenció ISCIII/PI11/01609
Nota: Número d'acord de subvenció ISCIII/PI12/01528
Nota: Número d'acord de subvenció ISCIII/PI13/00285
Nota: Número d'acord de subvenció ISCIII/PIE13/00022
Nota: Número d'acord de subvenció ISCIII/PI13-01339
Nota: Número d'acord de subvenció MICINN/SAF2010-21165
Nota: Número d'acord de subvenció MICINN/SAF2013-45836-R
Nota: Número d'acord de subvenció AGAUR/2009/SGR283
Nota: Número d'acord de subvenció AGAUR/2009/SGR290
Nota: Número d'acord de subvenció AGAUR/2009/SGR1465
Drets: Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original. Creative Commons
Llengua: anglès
Document: article ; recerca ; publishedVersion
Matèria: MPNST ; NF1 ; Patient-derived tumor xenograft ; Preclinical mouse models ; Sorafenib
Publicat a: EMBO molecular medicine, Vol. 7, No. 5 (2015) , p. 608-627, ISSN 1757-4676

DOI: 10.15252/emmm.201404430


20 p, 4.0 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut d'Investigació en Ciencies de la Salut Germans Trias i Pujol (IGTP)
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats

 Registre creat el 2016-05-23, darrera modificació el 2016-10-06



   Favorit i Compartir