Per citar aquest document: http://ddd.uab.cat/record/165286
Estudi de la funció supressora de la cèl·lules iNKT en el control de la resposta autoimmunitària a la Diabetis Tipus 1 humana / Lorena Usero Redrejo ; sota la direcció de Carme Roura Mir
Usero Redrejo, Lorena
Roura Mir, Carme, dir.
Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia

Publicació: [Bellaterra] : Universitat Autònoma de Barcelona, 2016
Descripció: 1 recurs electrònic (246 p.) : il., gràf.
Resum: La Diabetis tipus 1 (T1D) és una malaltia autoimmunitària crònica caracteritzada per la pèrdua selectiva de les cèl·lules beta productores d'insulina del pàncrees. La seva 1111etiologia no està clara encara, però es creu que té un origen multifactorial que involucra factors genètics, ambientals i estocàstics. Quan es perd la tolerància als autoantígens, es produeix una infiltració dels illots pancreàtics per cèl·lules T CD8+, macròfags, cèl·lules T CD4+ i cèl·lules B, entre altres tipus cel·lulars que orquestren la seva destrucció. A la T1D la pèrdua de tolerància s'ha associat a l'existència de defectes funcionals i baixa freqüència de cèl·lules Treg i cèl·lules iNKT en ratolins NOD. Per tant, aquest estudi analitza la funció reguladora de les cèl·lules iNKT humanes aïllades de controls sans i de pacients amb T1D al debut clínic de la malaltia. Les dades mostren que les cèl·lules iNKT tenien la capacitat per suprimir la proliferació de les cèl·lules T efectores. Curiosament, la supressió era depenent de la secreció de citocina IL-13, fenomen que es va confirmar quan es recuperava la proliferació de les cèl·lules T efectores en bloquejar la IL-13 amb un anticòs monoclonal. En canvi, les cèl·lules iNKT derivades de pacients T1D no presentaven capacitat supressora i aquest defecte funcional es va poder relacionar amb una disminució en la secreció d'IL-13. Atès que les cèl·lules iNKT poden modular la funció d'altres cèl·lules immunes, es va analitzar la seva capacitat per cooperar amb cèl·lules Treg i millorar la seva funció reguladora, prevenint millor la destrucció de les cèl·lules beta. Els resultats van mostrar que les cèl·lules iNKT individus sans tenien un efecte adjuvant en la supressió de cèl·lules T efectores per cèl·lules Treg. L'efecte adjuvant era depenent de la secreció de la citocina IL-13 i independent del contacte cèl·lula-cèl·lula. Per entendre el possible paper d'aquestes cèl·lules reguladores a la T1D, es va analitzar la freqüència, la localització anatòmica i la funcionalitat al pàncrees de pacients amb T1D. La freqüència d'ambdós tipus cel·lulars augmentava al pàncrees al debut de la T1D però gairebé desapareixien al pàncrees dels pacients de llarga evolució. Aquests resultats contrastaven amb els obtinguts a ratolins NOD, on la freqüència d'aquestes dues poblacions seguia augmentant a l'etapa diabètica. La distribució també Les cèl·lules iNKT i Treg presentaven una distribució diferencial dins i al voltant dels illots pancreàtics i al teixit exocrí que canviava amb la progressió de la diabetis. Al debut de la malaltia les cèl·lules Treg eren reclutades als illots pancreàtics, mentre que les cèl·lules iNKT es mantenien preferentment al teixit exocrí. Finalment, les cèl·lules iNKT i Treg aïllades del pàncrees d'un pacient amb T1D eren funcionals, és a dir, que les cèl·lules iNKT eren específiques per al glicosfigolípid αGalCer i les cèl·lules Treg suprimien la proliferació de les cèl·lules T efectores. Per tant, el conjunt de dades mostrava que alteracions en la secreció d'IL-13 per cèl·lules iNKT a l'inici de la malaltia podrien conduir a la progressió de la resposta autoimmunitària a la Diabetis tipus 1. A més, la seva cooperació amb cèl·lules Treg i la presència dels dos tipus cel·lulars a l'òrgan diana de la resposta suggerien que la seva cooperació pot tenir lloc in situ i controlar així la destrucció de les cèl·lules beta pancreàtiques. Per tant, les noves dades sobre la funció reguladora de les cèl·lules iNKT, la identificació de glicoesfingolípids que milloren la secreció d'IL-13 per cèl·lules iNKT i la cooperació de Treg i cèl·lules iNKT, proporcionen un punt de partida per al disseny de noves estratègies terapèutiques que permetin eludir les restriccions de les immunoteràpies amb cèl·lules restringides per MHC.
Resum: Type 1 Diabetes is a chronic autoimmune disease characterized by the selective loss of insulin producing pancreatic β cells. Its etiology is unclear yet but is thought to have a multifactorial origin involving genetic, environmental and stochastic factors. When tolerance to autoantigens is lost, there is an infiltration of the pancreatic islets with CD8+ T cells, macrophages, CD4+ T cells and B cells, among other cell types that orchestrate their destruction. In T1D tolerance breakdown has been associated to the existence of functional defects and low frequencies of Foxp3+ Treg and iNKT cells in NOD mice. Therefore this study analyzes the regulatory function of human iNKT cells isolated from PBMCS of healthy controls and T1D patients at disease onset. The data show that iNKT cells have the capacity to suppress the proliferation of T effector cells. Interestingly suppression is dependent on the secretion of the cytokine IL-13, a phenomenon that was confirmed when using a blocking antibody to IL-13 resulted on the recovery of T effector cell proliferation. Conversely, regulation was impaired in iNKT cells derived from T1D patients and this functional defect could be related to a decrease in the secretion of IL-13. Since iNKT cells can modulate the function of other immune cells, we analyzed their capacity to interact with Treg cells and improve their regulatory function to better prevent the destruction of pancreatic β cells. The results showed that healthy individuals' iNKT cells had an adjuvant effect on the suppression of T effector cells by Treg cells. The contribution of iNKT cells was again dependent on the secretion of the immunoregulatory cytokine IL-13 and independent of cell-cell contacts. To understand the possible role of these regulatory cells in T1D, their frequency, anatomical localization and functionality was studied in the pancreas of patients with T1D. We quantified the number of iNKT and Treg cells at different stages of the disease development both in human and NOD mice samples and we analyzed their distribution in and around the pancreatic islets and the exocrine tissue compartment. iNKT and Treg cells showed a differential distribution at disease onset as Tregs were concentrated inside the pancreatic islets while iNKT cells were mainly located in the exocrine tissue. Further, both populations almost disappeared from the pancreas of long-termT1D patients. These results contrasted with those obtained from NOD mice where the frequency of these two populations continued to rise at the diabetic stage. In addition, iNKT and Treg cells isolated from the pancreas of a T1D patient at disease onset were both functional, that is to say that iNKT cells were specific for the glycosphigolipid αGalCer and the Treg cells suppressed the proliferation of T effector cells. Therefore, the set of data shows that alterations in the secretion of IL-13 by iNKT cells at disease onset could lead to the progression of the autoimmune response in T1D. Their cooperation with Treg cells and the presence of both cell types at the target organ of the autoimmune response suggests that their cooperation can take place in situ controlling the destruction of the pancreatic β cells by autoreactive T cells. Thus, the new data on the regulatory function of iNKT cells, the identification of glycosphingolipid agonists enhancing iNKT cells' IL-13 secretion and the cooperation of Treg and iNKT cells to regulate autoreactive T cells provide a starting point to the design new therapeutic strategies that bypass the constrains of the MHC-restricted immunotherapies.
Nota: Bibliografia
Nota: Tesi doctoral - Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia, 2015
Drets: L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons Creative Commons
Document: Tesis i dissertacions electròniques ; doctoralThesis ; publishedVersion
Matèria: Diabetis ; Aspectes immunològics ; Cèl·lules K ; Cèl·lules T
ISBN: 9788449059872

Adreça alternativa: http://hdl.handle.net/10803/368203


246 p, 7.6 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Tesis doctorals

 Registre creat el 2016-10-03, darrera modificació el 2016-10-04



   Favorit i Compartir