Per citar aquest document: http://ddd.uab.cat/record/165654
Dual role of matrix metalloproteinases in brain injury and neurorepair after cerebral ischemia
Ma, Feifei
Rosell Novel, Anna, dir.
Montaner Villalonga, Joan, dir.
Rodríguez Alvarez, José
Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina

Publicació: [Barcelona] : Universitat Autònoma de Barcelona, 2015
Descripció: 1 recurs electrònic (150 p.)
Resum: L'ictus isquèmic és una de les principals causes de mortalitat, discapacitat de llarg termini i de morbiditat al món. Actualment, els únics tractaments eficaços són el tractament trombolític intravenós amb activador del plasminogen tissular (tPA) i les novedoses trombectomies intra-arterials, que requereixen ser administrades en la fase hiperaguda de la malaltia ( 4,5 hores per al tractament amb tPA i 6 hores per les emergents la teràpies endovasculars). Per tant, és necessari investigar noves teràpies que podrien ser utilitzades per tractar un gran nombre de pacients en una fase posterior de la malaltia per reparar el teixit danyat. Alguns enfocaments terapèutics apunten que per assolir aquest objectiu és necessari potenciar la remodelació vascular i la neurogènesi en el cervell isquèmic. L'objectiu d'aquesta tesi és l'estudi de la modulació de la metaloproteinasa de matriu-13 (05P-13) en la neurorreparación i el d'investigar diverses 05Ps com a biomarcadors que serveixin per monitoritzar la millora de la funció motora durant la teràpia neuro-rehabilitadora. Utilitzant un model d'isquèmia cerebral per oclusió de l'arteria cerebral mitja en ratolins, es va trobar que expressió de la 05P-13 està implicada en el dany i en mecanismes de reparació post-isquèmia. Després de la isquèmia-reperfusió, la deficiència en 05P-13 redueix la mida de l'infart, millora l'estatus funcional en la fase més aguda i protegeix de l'aparició de transformacions hemorràgiques, però interfereix negativament en la recuperació del teixit cortical mitjançant la reducció en la migració neuroblast en proliferació, en el remodelat vascular i en un microambient amb factors tròfics reduïts. Al mateix temps les cèl·lules endotelials progenitores amb un silenciament transitori de l'expressió de 05P-13 presenten una funció aberrant en assajos de tubulogènesis, in vitro. Com que la deficiència de 05P-13 protegia del dany cerebral en el model animal d'isquèmia al temps que participava en la recuperació del teixit en fases de reparació, aquesta tesi també estudia el perfil temporal dels nivells plasmàtics de 05P-3, 05P-12 i 05P-13 durant la teràpia neuro-rehabilitadora per investigar el seu paper com a potencials biomarcadors del teixit en recuperació. Els nostres resultats mostren que alts nivells de plasma 05P-13, així com 05P-12, estan fortament associats amb la severitat i extensió de la isquèmia, però no els de 05P-3. Curiosament, els pacients amb un millor status en la funció motora durant la rehabilitació presenten els nivells més elevats de 05P-3 i reduïts de 05P-12 / -13. També, els valors de 05P-3 estan estretament associats amb la millor recuperació motora després de l'accident cerebrovascular, el que indica el seu potencial com a biomarcador de la millora en la funció motora. Aquests resultats són importants per imaginar el futur ús d'un biomarcador per tal de poder ajustar, personalitzar i modular teràpies de neuro-rehabilitació d'acord a les necessitats dels pacients. En conclusió aquesta tesi mostra el paper de les 05Ps en el dany i reparació de teixits després de l'ictus isquèmic i ressalta la importància de monitoritzar i modular aquestes proteases en favor de la recuperació dels pacients.
Resum: Ischemic stroke is a leading cause of mortality, long-time disability and morbidity in the world. Currently, the only effective treatments are the intravenous thrombolytic therapy with tissue plasminogen activator (tPA) and the new emerging intra-arterial thrombectomies, which require to be administered in the hyperacute phase of stroke ( 4. 5 hours for tPA treatment and 6 hours for endovascular therapy). Therefore, it is necessary to investigate new therapies that could be used to treat a large number of patients in a later phase to repair and rewire the damaged tissue. One approach to achieve these objectives is to enhance vascular remodeling and neurogenesis in the ischemic brain. The aim of this thesis is to study the modulation of extracellular matrix metalloproteinase-13 (MMP-13) in brain injury and neurorepair and to investigate several MMPs as serving biomarkers to monitor motor and functional improvement during neurorehabilitation therapy. Using a distal middle cerebral artery occlusion model of ischemia in mice, we found that the modulation of MMP-13 is involved in ischemic damage and repair mechanisms. After ischemia-reperfusion, MMP-13 deficiency reduces infarct size, improves functional outcome and protects from hemorrhagic transformation, but impairs cortical tissue recovery by reducing proliferating neuroblast migration and vessel remodelling in a microenvironment with reduced trophic factors. At the same time MMP-13-silenced endothelial progenitor cells present an aberrant in vitro tubulogenesis function. As MMP-13 deficiency protects brain injury acutely and participates in post-stroke tissue recovery, this thesis also studies the temporal profile of plasma MMP-3, MMP-12 and MMP-13 during rehabilitation therapy to investigate their potential role as biomarkers of tissue recovery. Our results show that high levels of plasma MMP-13, as well as MMP-12, are strongly associated with stroke severity acutely, but not MMP-3. Interestingly, those patients with a better motor outcome during rehabilitation present elevated MMP-3 and decreased MMP-12/-13 levels. MMP-3 is closely associated with the better post-stroke motor recovery, indicating the potential as a biomarker of final functional improvement. These are important results that envision the use of biomarkers that could help to adjust, personalize and modulate neurorehabilitation therapies according to patients' needs. In conclusion this thesis shows the role of MMPs in tissue injury and repair after stroke and the importance to monitor and modulate these proteases in favor of patients' recovery.
Nota: Tesi doctoral - Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina, 2015
Drets: L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons Creative Commons
Document: Tesis i dissertacions electròniques ; doctoralThesis ; publishedVersion
Matèria: Malalties cerebrovasculars ; thub ; Neuroquímica
ISBN: 9788449062803

Adreça alternativa: http://hdl.handle.net/10803/377444


150 p, 21.3 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Tesis doctorals

 Registre creat el 2016-10-17, darrera modificació el 2016-10-18



   Favorit i Compartir