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Papel del estudio genético en el despistaje y el diagnóstico de la hemocromatosis hereditaria / Irene Blesa Salvatierra ; [directores: Angel F. Remacha, Carles Guarner Aguilar]
Blesa Salvatierra, Irene
Guarner, Carlos, dir. (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina)
Remacha Sevilla, Ángel Fco., dir. (Hospital de Sant Pau)

Publicació: Bellaterra : Universitat Autònoma de Barcelona, 2001
Resum: Papel del estudio genético en el despistaje y el diagnóstico de la hemocomatosis hereditaria. La Hemocromatosis Hereditaria (HH) es una enfermedad genética afltosómica recesiva vinculada al gen HFE que ocasiona un defecto en el metabolismo del hierro, con una hiperabsorción del mismo, produciendo unos depósitos elevados y patológicos en higado, corazón, páncreas, y ocasionando daño en cada uno de estos organos. El diagnóstico de HH se realiza mediante la cuantificación de hierro en la biopsia hepática o por el estudio de las mutaciones del gen HFE. Se ha observado que un alto % de pacientes con HH presentan la mutación C282Y y en menor cflantia la H63D. Pero hay variabilidad entre diferentes poblaciones e incluso dentro de un mismo pais. La HH es el desorden genético más común en individuos de raza caucásica y de origen céltico, con una prevalencia media de 2-5/1000, y es más frecuente en individuos del norte de Europa y sus descendientes. Protocolo l: Objetivo: Determinar la incidencia de las mutaciones genéticas del gen HFE en una población de pacientes estudiados en el hospital de Sant Pau que presentaban sobrecarga de hierro. Paciente: Para esto se estudiaron los pacientes que acudieron al Hospital de Sant Pau de manera consecutiva en un periodo de tres meses, que presentaban sobrecarga férrica con IST>50% y ferritina>450ng/l y a los que se determinaron las mutaciones del gen HFE. Métodos: el gen HFE se amplificó mediante PCR, y el ADN se digirió con enzimas de restricción Rsal (C282Y) y Mbol (H63D). Los fragmentos se valoraron por electroforesis en geles de agarosa. Resultados: De los 55 pacientes estudiados, 3 pacientes(5,45%) fueron homocigotos para la mutación C282Y y 2 pacientes (3,6%) eran heterocigotos para las 2 mutaciones. Por lo tanto, 5 de 55 pacientes (9%) presentaban las mutaciones genéticas diagnósticas de HH. Protocolo ll: Objetivo:Determinar la incidencia de las mutaciones genéticas responsables de la HH y su relación con la concentración de hierro en higado en pacientes biopsiados en el Hospital de Sant Pau por sospecha de HH. Pacientes: Se incluyeron 78 pacientes con indica de saturacion de transferrina (IST) >50% y ferritina >450,ug/l a los que se les habla practicado una biopsia hepática para cuantificación del hierro, entre 1980 y 1999. Y se clasificaron según el indica de hierro hepático (IHH) en tres grupos: Grupo I con IHH>1,9; Grupo II con IHH entre 1 y 1,9; y GrupoIII con IHH <1. Métodos: El estudio de las mutaciones del gen HFE se realizó como en el protocolo I y la cuantificación de hierro en biopsia hepática se valoró mediante desecación y colorimetria. Resultados: En el grupo 1, 26 de los 31 pacientes (83,85%) tenian una mutación relacionada con HH; 24 pacientes (77,4%) eran homocigotos para la mutación C282Y y 2 (6,45%) eran heterocigotos para las 2 mutaciones. De los 5 pacientes restantes, 4 (12,9%) eran homocigotos para la mutación H63D y un paciente (3,22%) era heterocigoto para la mutación H63D. En el segundo grupo de los 7 pacientes, 2 (28,57%) eran homocigotos para la mutación C282Y, y otros 2 pacientes eran heterocigotos para las dos mutaciones. Los restantes 3 pacientes tenían genotipo normal. En el grupo III con IHH<1, ninguno de los 40 pacientes era homocigoto para la mutación C282Y, 4 (10%) eran dobles heterocigotos, 3 pacientes (7,5%) eran homocigotos para la mutación H63D, 15 (37,5%) eran heterocigotos para la mutación H63D y 17 (42,5%) tenian un genotipo normal. Pero si tenemos en cuenta los criterios histológicos y genéticos, 39 pacientes fueron diagnósticados de HH, ocho de estos pacientes (20,5%) no cflmplian los criterios histológicos de HH, por lo que el estudio genético nos permitió establecer el diagnóstico de HH en estos pacientes. En definitiva en el presente estudio se puede observar que el 87,17% de los pacientes con HH tienen las mutaciones descritas, siendo el 66,6% de los pacientes homocigotos para la mutación C282Y y el 20,5% dobles heterocigotos. Solo 5 pacientes del total de 39 con diagnóstico de HH (12,8%), no presentaban las mutaciones diagnósticas de HH. Protocolo III: Objetivo: Evaluar el papel de la mutación S65C del gen HFE en pacientes con HH que son negativos para las otras dos mutaciones, con el fin de conocer la frecuencia de esta mutación en nuestra área. Pacientes: Se realizó la mutación S65C en 141 pacientes, en los que se descartó la homocigocia C282Y y los dobles heterocigotos. Y se dividieron en 2 grupos: Grupo l: 41 pacientes con sobrecarga de hierro y Grupo ll: 100 pacientes sin sobrecarga de hierro. Métodos:el ADN se digirió con la enzima de restricción Hinf-l y los fragmentos se valoraron por electroforesis en geles de agarosa. Resultados:Solo un paciente de los 41 casos del primer grupo con sobrecarga de hierro fue heterocigoto para la mutación S65C y normal para las otras dos mutaciones. Ninguno de los pacientes del segundo grupo presentó esta mutación Protocolo IV: Se realizó un protocolo institucional de trabajo para la HH en el Hospital de Sant Pan. Conclusiones:-EI 9% de los pacientes con sobrecarga férrica (ISTy ferritina sérica elevados) que acudieron al hospital presentan mutaciones genéticas diagnósticas de HH. -En los pacientes con indica de hierro hepático IHH >1,9, el 83,85% presentaron una mutación compatible con HH (77,4% homocigotos para la mutación C282Y y 6,45% heterocigotos para las dos mutaciones). -El 12,9% de los pacientes con IHH >1,9 eran homocigotos para la mutación H63D. -Hay un porcentaje de pacientes (16,12%) que tienen criterios histológicos de sobrecarga férrica con IHH>1,9, pero no tienen las mutaciones diagnósticas de HH. -Existe un 20,5% de pacientes con mutaciones genéticas diagnósticas de HH que no cumplen los criterios histológicos cuantitativos de la enfermedad. -En nuestro estudio, el 87,17% de los pacientes diagnosticados de HH, (teniendo en cuenta criterios genéticos e histológicos) tenian mutaciones genéticas compatibles con HH (66,6% homocigotos para la mutación C282Y y 20,51% dobles heterocigotos). -La mutación S65C del gen HFE es muy poco frecuente en los pacientes con sobrecarga férrica en nuestra área geográfica.
Resum: Role of the genetic study in the screening and diagnostic of the hemochromatosis hereditary. Hereditary hemochromatosis (HH) is an autosomal recessive disorder of iron metabolism, continued absorption of iron despite increasing body iron overload and the excessive cellular iron levels, leads to tissue damage in liver, pancreas, heart, The diagnosis of HH is based on the demonstration of increased iron stores in the hepatic biopsy or mutations in the genetic test. Extensive studies of patients of European ancestry have disclosed a high prevalence for the C282Y mutation among patients with HH. Depending on the areas, affected individuals ranged from one in 300 to 2-5/1000 in Caucasian populations (4,5) Protocol Il: Objective: Determine the relation between the C282Y y H63D genetic mutations and iron stores in the hepatic biopsy. Patients: Seventy eight unrelated of spanish origin patients with hepatic biopsy and hepatic iron index (IHH), serum transferrin saturation above 50%, elevated ferritina concentration were tested for the HFE C282Y y H63D mutations The patients were divide in the three group using the IHH (group I >1,9; group 11 11,9; group 111<1). Methods: the HFE mutationts were determined using the primers and conditions developed by Feder et al. The iron in the liver biopsy was evaluated using the method described by Barry M. and Sherlock S. Results: In the group 1, 26 out of 31 (83. 85%) patients had an HFE mutation related to HH, including 24 patients (77. 4%) with C282Y homocygosity (W/HH) and two patients were compound heterozygotes (6. 7%) (CY/HD), four cases (12,9%) were homozygotes for the H63D mutation (CC/DD). and one patient (3,22%) was heterozygotes for the H63D mutation, In the group 11, two out of 7 patients (28,57%) were homozygous for the C282Y mutation and two (28,57%) were compound heterozygotes (CY/HD), and three patients did show the wild type genotype (37. 5%). including 2 with Porphyria Cutanea Tarda and 1 with juvenile Hemochromatosis. In the group III, none of 40 patients were homozygous for the C282Y mutation, only 4 of 40 patients (10%) were compound heterozygotes (CY/HD). Fifteen (37,5%) was heterozygotes for the H63D mutation and 17 out of 40 patients (42,5%) had a normal genotype. Statisitcal significant differences in iron overload were found in the different groups of HFE mutations. Homozygous patients for the C282Y mutation had the highest levels of Hll with significant differences with the other groups. Compound heterozygotes and patients with homozygosity for the H63D mutation had increased levels of Hll with respect to the control group (wild type and CC/HD). However, this increase was milder than in the case of the C282Y mutation. Conclusion: In our population the C282Y mutation was asociated with (83. 3%) of HH (76. 6% were homozygous and 6. 7% compound heterozygotes). In conclusion, our study confirm the high proportion of the C282Y mutation detected in HH in our patients, and supports the potencial use of molecular genetic analysis as a confirmation test where there is clinical and bioquimical suspictinfthed isease.
Nota: Bibliografia
Nota: Tesi doctoral - Universitat Autònoma de Barcelona, Facultat de Medicina, Departament de Medicina, 2001
Nota: Descripció del recurs: 6 setembre 2002
Nota: Consultable des del TDX
Nota: Títol obtingut de la portada digitalitzada
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Llengua: Castellà.
Document: Tesis i dissertacions electròniques ; doctoralThesis
Matèria: Hemocromatosi
ISBN: 846997677X

Adreça alternativa:: http://hdl.handle.net/10803/4353


22 p, 1.3 MB

33 p, 799.9 KB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Tesis doctorals

 Registre creat el 2009-05-07, darrera modificació el 2016-06-05



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