Per citar aquest document: http://ddd.uab.cat/record/37193
Modelització de receptors acoblats a proteïna G : disseny d'agonistes i antagonistes / memòria presentada per Mireia Olivella i Garcia ; sota la direcció de Leonardo Pardo i Carrasco i Mercedes Campillo i Grau
Olivella, Mireia
Pardo Carrasco, Leonardo, dir. (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Pediatria, d'Obstetrícia i Ginecologia i de Medicina Preventiva)
Campillo Grau, María Mercedes, dir. (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Pediatria, d'Obstetrícia i Ginecologia i de Medicina Preventiva)

Publicació: Bellaterra : Universitat Autònoma de Barcelona, 2004
Resum: Els receptors acoblats a proteïna G són una família de proteïnes de membrana que està implicada en moltes malalties d'una gran importancia en la nostra societat actual. Degut a la manca d'estructures tridimensionals d'aquests receptors s'ha desenvolupat un protocol per tal d'estudiar-los in silico. Aquest protocol utilitza les simulacions de dinàmica molecular per a estudiar l'estructura i la funció dels GPCRs tot tenint en compte l'entorn hidrofòbic de la bicapa lipídica en el que es troben i l'efecte dels residus de serina i treonina en la conformació de les hèlixs alfa d'aquests receptors. A partir del protocol s'ha construit i validat a través del disseny racional de fàrmacs un model tridimensional per receptor 5-HT1A que a més a més és vàlid per a la majoria dels receptors de les amines biogèniques. Aquest model s'ha utilitzat per a identificar el mode d'unió dels receptors serotoninèrgics amb els seus lligands. La modelitzaió del mode d'unió dels receptors amb els seus lligans ha permès el disseny de nous lligands amb més afinitat i selectivitat. Tot el treball computacional s'ha validat a través de la síntesi i avaluació farmacològica dels lligands així com amb experiments de mutagènesi dirigida.
Resum: G-protein coupled receptors (GPCRs) are membrane proteins that transduce and amplify extracellular chemical signals to the interior of the cell. Due to its prominent role in cell signalling, GPCR malfunction is involved in a wide variety of diseases. Because of the lack of X-ray resolved GPCR structures, this thesis presents a protocol to study the structure and function of these proteins in silico. This protocol is based on molecular dynamics simulations, and takes into account explicitly the hydrophobic environment of the receptors due to the surrounding cellular membrane. In addition, it considers the influence of serine and threonine residues in the global conformation of the hydrophobic transmembrane alpha-helices that constitute the structural feature common to all GPCRs. Based on this protocol, a three dimensional model for 5-HT1A receptor has been constructed, which is valid for most of the biogenic amine receptor family. The computational models of the binding site of serotoninergic receptors have been validated through the synthesis and pharmacological evaluation of new ligands, and through site-directed mutagenesis experiments. This way, these three-dimensional models have allowed to identify and characterize the binding site of the serotoninergic receptors 5-HT1A, 5-HT4 and 5-HT7, and to design new ligands with improved affinity and selectivity for these receptors.
Nota: Bibliografia
Nota: Tesi doctoral - Universitat Autònoma de Barcelona, Facultat de Ciències, Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 2004
Nota: Consultable des del TDX
Nota: A la portada: Tesi doctoral realitzada al Laboratori de Medicina Computacional, Institut de Neurociències
Nota: Títol obtingut de la portada digitalitzada
Drets: ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
Llengua: Català.
Document: Tesis i dissertacions electròniques ; doctoralThesis
Matèria: Proteïnes G ; Receptors ; Serotonina ; Molècules ; Models
ISBN: 8468877603

Adreça alternativa:: http://hdl.handle.net/10803/3518


117 p, 2.0 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut de Neurociències (INc)
Documents de recerca > Tesis doctorals

 Registre creat el 2009-05-07, darrera modificació el 2016-06-05



   Favorit i Compartir