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Factores genéticos de susceptibilidad al cáncer de tiroides y riesgo genético al tratamiento con 131 [superíndex] I / Aida Baida Gil ; [directores de la tesis: Ricard Marcos Dauder, Antonia Velázquez Henar]
Baida Gil, Aida
Marcos Dauder, Ricardo, dir. (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Genètica i Microbiologia)
Velazquez Henar, M. Antonia, dir. (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Genètica i Microbiologia)

Publicació: Bellaterra : Universitat Autònoma de Barcelona, 2006
Resum: El cáncer de tiroides representa un 98% de los cánceres del sistema endocrino y existen muy pocos estudios sobre factores genéticos de susceptibilidad en este tipo de cáncer. En los últimos años, se está analizando con mucha atención el papel de los polimorfismos genéticos en la susceptibilidad individual a padecer cáncer. En nuestro trabajo hemos genotipado, mediante PCR, dos microsatélites, THRA1 y BAT-40, y seis polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) en una población de pacientes y controles con el objetivo de determinar la posible asociación entre la susceptibilidad al cáncer de tiroides y dos regiones genómicas diferentes. Por un lado, el gen codificante del receptor ?1 de la hormona tiroidea (NR1A1a,17q11. 2), que contiene el microsatélite THRA1; y por otro, la región p12-13 del cromosoma 1, estudiando el microsatélite BAT-40 y seis SNPs. En ambos casos se estudió la asociación de los distintos polimorfismos con la susceptibilidad al cáncer del tiroides, así como la interacción entre ellos y con factores ambientales. En nuestros resultados observamos que los genotipos con repeticiones cortas de THRA1 (<18 CA) podrían tener un efecto protector respecto a la susceptibilidad al cáncer de tiroides, que podría estar relacionado con el nivel de expresión del gen NR1A1a. Asimismo, los genotipos con alelos de BAT-40 del intervalo de repeticiones A25-A29 muestran también un efecto protector; y los genotipos con un número de repeticiones menor de 11 podrían estar asociados con el riesgo de cáncer de tiroides, por lo que el microsatélite BAT-40 puede ser un posible marcador genético de susceptibilidad a este cáncer. El análisis adicional de los seis SNPs de la región 1p12-13 muestra que los polimorfismos rs2145418 y rs46599873 presentan una asociación estadísticamente significativa con la susceptibilidad al cáncer de tiroides. Dado que el marcador rs2145418 está en una región en la que no se ha descrito ningún gen, consideramos que el responsable de la asociación podría ser un factor sin identificar o que se trate de una región reguladora. Asimismo, puesto que el SNP rs4659873 se sitúa en el intrón 25 del gen WDR3, posiblemente implicado en procesos de regulación génica y progresión del ciclo celular, proponemos la posible implicación de este gen en la susceptibilidad al cáncer de tiroides. En los últimos años, el descubrimiento de la inestabilidad genómica inducida por la radiación ha provocado un aumento del interés en conocer los efectos de la exposición a largo plazo, incluyendo la transmisión de estos efectos a la descendencia (inestabilidad transgeneracional). En este contexto, el segundo objetivo de nuestro estudio consistió en establecer si la radiación induce inestabilidad genómica a largo plazo en humanos. Para ello, estudiamos dos familias en las que uno de los progenitores, paciente con cáncer de tiroides, había sido tratado con 131I, 17 y 7 años antes del estudio, respectivamente. Se establecieron líneas celulares linfoblastoides (LBCLs) de cada uno de los miembros de las familias y se realizaron los ensayos del cometa y de micronúcleos para estimar el daño genético en los cultivos celulares a lo largo de sucesivas divisiones celulares. Consideramos que este diseño experimental nos permitiría detectar el posible efecto genético a largo plazo, tanto en células somáticas (al comparar los padres entre sí y cada individuo a lo largo de las sucesivas divisiones), como en la línea germinal (comparando padres con hijos y hermanos concebidos antes y después del tratamiento). Sin embargo, en nuestras condiciones experimentales, no pudimos detectar que el tratamiento con 131I produjese una inestabilidad genómica que persita en las sucesivas generaciones celulares, ni su transmisión a la línea germinal; aunque no podemos descartar que nuestro estudio carezca de la sensibilidad necesaria para detectar este tipo de efectos, en especial si se trata de un efecto débil.
Resum: Thyroid cancer represents 98% of endocrine cancers and there are just a few studies about genetic susceptibility factors for this cancer. During the last years the role of genetic polimorphisms in individual susceptibility to cancer it's being studied with attention. In our study, he have genotyped by PCR two microsatellites, THRA1 and BAT-40, and six single nucleotide polymorphisms (SNPs) in a case-control population. The aim of the study was to establish a possible association between thyroid cancer susceptibility and two different genomic regions. On one hand, the gene NR1A1a (17q11. 2), that codes the ?1 thyroid hormone receptor, and which includes THRA1 microsatellite. On the other hand, region p12-13 on chromosome 1, by studying the BAT-40 microsatellite and six SNPs. In both cases we analised the association between the different SNPs and thyroid cancer susceptibility, as well as the SNPs and environment interaction. Our results show that short THRA1 repeats (<18 CA) may have a protective effect regarding thyroid cancer susceptibility. This effect could be related to NR1A1a expression. Also, genotypes involving the BAT-40 repeat range A25-A29 show a protective effect, and genotypes involving less than 11 repeats could be associated with thyroid cancer susceptibility. Therefore, BAT-40 microsatellite could be a possible susceptibility genetic marker for this cancer. The additional analysis of six SNPs within 1p12-13 region shows that polymorphisms rs2145418 and rs4659873 have an statistically significant association with thyroid cancer susceptibility. Taking into account that rs2145418 marker is not located within any gene, we consider that an unidentified factor could be responsible of this association or maybe that it is a regulating region. In the same way, as rs4659873 is ubicated within intron 25 of WDR3 gene, possibly involved in gene regulation processes and cell cycle progression, we suggest the possible implication of this gene on thyroid cancer susceptibility. During the last years, the establishment of a radiation induced genomic instability has lead to an increase interest in knowing the long term effects of radiation exposure, including the transmission of these effects to the offspring (transgenerational instability). In this context, the second aim of our study consisted in establishing the possible long term radiation induced genomic instability on humans. We studied two families where one progenitor was a thyroid cancer patient, who received iodine-131 treatment, 17 and 7 years before the study, respectively. Lymphoblastoid cell lines (LBCLs) from each family member were established, and MN and comet assays were performed to detect genetic damage during the consecutive cell divisions. We assumed that with this experimental design we could detect the possible long-term genetic effects of radiation in the somatic cells (comparison between parents and along the different cell divisions) and in the germ line (parent/son comparison and comparison between siblings, conceived before and after the parent therapy). However, in our study, we couldn't detect that I-131 treatment induced a genomic instability maintained along the different cell divisions, nor its transmission to the germ line. Although we cannot discard our study lacks enough sensitivity to detect this sort of effects, specially if it is a weak effect.
Nota: Bibliografia
Nota: Tesi doctoral - Universitat Autònoma de Barcelona. Facultat de Ciències, Departament de Genètica i Microbiologia, 2006
Nota: Consultable des del TDX
Nota: Títol obtingut de la portada digitalitzada
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Llengua: Castellà.
Document: Tesis i dissertacions electròniques ; doctoralThesis
Matèria: Radiació ionitzant ; Efectes fisiològics ; Càncer ; Aspectes genètics ; Tiroide ; Polimorfisme genètic
ISBN: 8469017195

Adreça alternativa:: http://hdl.handle.net/10803/3896


191 p, 4.4 MB

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Documents de recerca > Tesis doctorals

 Registre creat el 2009-05-07, darrera modificació el 2016-06-05



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