Per citar aquest document: http://ddd.uab.cat/record/37782
Estudi farmacogenòmic per a la identificació de gens implicats en la resposta i l'adquisició de resistència a oxaliplatí en el càncer colorrectal / per Anna Martínez Cardús ; director: Albert Abad Esteve ; co-directors: Eva Martínez Balibrea, Rafael Rosell Costa
Martínez Cardús, Anna
Abad, Albert, dir. (Institut Català d’Oncologia)
Martínez Balibrea, Eva, dir. (Institut Català d’Oncologia)
Rosell Costa, Rafael, dir. (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina)

Publicació: Bellaterra : Universitat Autònoma de Barcelona, 2009
Resum: L'oxaliplatí constitueix en l'actualitat un agent d'elecció en el tractament de quimioteràpia de malalts amb càncer colorrectal (CCR) avançat. Tot i els grans avenços en l'oncologia clínica i la genètica molecular, un dels principals obstacles de l'èxit del tractament del malalt oncològic segueix centrat en la resistència als tractaments de quimioteràpia. Actualment, els mecanismes de resistència a oxaliplatí són poc coneguts ja que la majoria de treballs sobre mecanismes d'acció i resistència a agents platinats han estat dirigits a l'estudi del cisplatí. Per aquesta raó, aquest treball pretén ampliar el coneixement sobre el mecanisme d'acció i el desenvolupament de resistència a oxaliplatí utilitzant models cel. lulars in vitro de càncer colorrectal i fer una posterior validació en una sèrie de pacients diagnosticats per a aquesta malaltia i que han estat tractats amb quimioteràpia basada en oxaliplatí, per establir el seu paper com a potencials marcadors de resistència al fàrmac. La primera part del projecte consisteix en determinar gens implicats en l'adquisició de resistència a oxaliplatí mitjançant la constitució d'un model cel. lular in vitro format per 4 línies tumorals de CCR i les seves 4 sublínies derivades resistents al fàrmac. Mitjançant la tecnologia microarray i PCR quantitativa a temps real (qRT-PCR), 6 gens (AKT1, CDK5, TRIP, RGS11, GARP i UGCGL1 han estat seleccionats com a relacionats amb l'adquisició de resistència a oxaliplatí. Aquests gens han estat utilitzats per a realitzar l'estudi in vivo del projecte, en el qual s'ha valorat el seu paper en la predicció de la resposta i el temps a la progressió en teixit tumoral d'una sèrie de 44 malalts amb CCR que seran tractats amb oxaliplatí, mitjançant la tècnica de qRT-PCR. El fet que no hagi existit correlació suposa que aquests gens d'adquisició de resistència a oxaliplatí no intervenen en la resistència al fàrmac que presenten els tumors d'entrada (intrínseca). La segona part del projecte consisteix en tipificar gens implicats en la capacitat de resposta cel. lular al tractament amb oxaliplatí, utilitzant un model in vitro basat en 14 línies cel. lulars de CCR que han estat classificades en 2 grups de sensibilitat al fàrmac (alta o baixa). Mitjançant la tecnologia microarray i l'anàlisi per qRT-PCR, 5 gens (VPS33A, GTF2H2, PRC1, ARAF i DUSP11) han estat relacionats amb la capacitat de resposta davant el tractament amb oxaliplatí. Segons els resultats obtinguts es pot concloure que els dos processos estudiats (resistència adquirida i capacitat de resposta a oxaliplatí) es desenvolupen per vies cel. lulars independents, ja que la majoria de gens obtinguts per a cada procés no semblen pertànyer als mateixos grups ontològics. Pel que fa a l'estudi in vivo, la resistència adquirida no es desenvoluparia mitjançant les mateixes vies que la resistència que presenten els tumors intrínsecament i, per no podrien ser utilitzats com a marcadors de resistència a oxaliplatí en la selecció de tractament del càncer colorrectal a partir d'una teràpia personalitzada. Amb tot això, aquestes troballes obren noves vies d'estudi tant a nivell d'ampliar el coneixement existent sobre els mecanismes que desencadena l'oxaliplatí com al descobriment de noves dianes terapèutiques per combatre la malaltia.
Resum: Nowadays, oxaliplatin is a chemotherapeutic agent widely used in the treatment of colorectal cancer (CRC). In spite of the large advances in clinical oncology and molecular genetics, one of the major obstacles to the ultimate success of cancer chemotherapy continues centered in the resistance to citotoxic compounds. Nowadays, mechanisms of oxaliplatin resistance are poorly understood as most studies about resistance to platinum agents have been focused on cisplatin. According to this, the aim of this work is to amplify the fields of study about this drug in order to understand better oxaliplatin response and resistance acquisition processes by using CRC in vitro models and tumor tissue samples of CRC patients treated with oxaliplatin based chemotherapy. The first objective of the work is based on the determination of oxaliplatin acquired resistance related genes by using 4 CRC cell lines and their 4 derivate oxaliplatin resistant sublines. According to expression analysis using microarray and quantitative real-time PCR (qRT-PCR) techniques, 6 oxaliplatin acquired resistance related genes were determined: AKT1, CDK5, TRIP, GARP, RGS11 and UGCGL1. In order to study the role of these genes as potential oxaliplatin intrinsic resistance predictive markers, their assessed by qRT-PCR in 44 tumor tissue samples of CRC patients treated with oxaliplatin. According to the results, these genes were not involved in oxaliplatin intrinsic resistance. The second objective of this work is based on the typification of genes involved in cellular response to oxaliplatin treatment by using 14 CRC cell lines classified in two groups (high or low) according to their oxaliplatin sensitivity. By using microarray and qRT-PCR, 5 genes were related with response capacity to oxaliplatin treatment: VPS33A, GTF2H2, PRC1, ARAF and DUSP11. To summarize the work taking to account the results obtained, we can conclude that resistance acquisition and treatment response to oxaliplatin processes are dependent of different pathways. Regarding to in vivo study, oxaliplatin resistance acquisition related genes are not involved in drug resistance initially present in some CRC tumors (intrinsic resistance). It is worth mentioning these findings are open new lines of study in order to amplify the information about the behaviour of this drug and to contribute in the novel therapeutic targets discovery to fight against CRC.
Nota: Bibliografia
Nota: Tesi doctoral - Universitat Autònoma de Barcelona. Facultat de Medicina, Departament de Medicina, 2008
Nota: Consultable des del TDX
Nota: Títol obtingut de la portada digitalitzada
Drets: ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
Llengua: Català.
Document: Tesis i dissertacions electròniques ; doctoralThesis
Matèria: Còlon ; Càncer ; Tractament ; Recte ; Oxaliplatí
ISBN: 9788469199572

Adreça alternativa:: http://hdl.handle.net/10803/4522


155 p, 2.6 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Tesis doctorals

 Registre creat el 2009-05-07, darrera modificació el 2016-06-05



   Favorit i Compartir