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Análisis de la variabilidad genética de la anemia de Fanconi en España / por Maria Castellà Castellà ; director de tesis: Jordi Surrallés Calonge
Castellà Castellà, Maria
Surrallés i Calonge, Jordi, dir. (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Genètica i de Microbiologia)
Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Genètica i de Microbiologia

Publicació: Bellaterra: Universitat Autònoma de Barcelona, 2010
Resum: La anemia de Fanconi (FA) se caracteriza por malformaciones, fallo medular progresivo y predisposición al cáncer. El transplante de médula es actualmente la única opción terapéutica aunque incrementa el riesgo oncológico y son pocos los pacientes con donante compatible lo que ha promovido la investigación en terapia génica y medicina regenerativa basada en reprogramación celular de fibroblastos de pacientes FA a celulas madre pluripotentes (iPS). Son 12 los genes Fanconi hasta ahora descritos, 3 de ellos implicados en predisposición al cancer en portadores (FANCD1/BRCA2, PALB2 y BRIP1). La FA se caracteriza por fragilidad cromosómica lo que se utiliza como herramienta diagnóstica. El objetivo de esta tesis es el análisis de la variabilidad en cuanto al fenotipo celular y clínico de los pacientes de AF en España y la determinación de la contribución de la variabilidad genética dentro de los propios genes FA. Los resultados de los primeros 200 test de fragilidad cromosómica realizados en el grupo ha permitido cuantificar la variabilidad interindividual, establecer niveles umbral y determinar que el 15% de los pacientes FA presentan mosaicismo somático. Se ha determinado que la fragilidad espontánea de los pacientes se debe también a horquillas de replicación bloqueadas, ya que correlaciona con la fragilidad inducida por DEB. En cuanto a la caracterización genética de la población española de pacientes, se ha completado los estudios de subtipaje en 102 familias. Este estudio ha revelado que el 75% de los pacientes españoles pertenecen al grupo de complementación FA-A. Una vez completado el subtipaje, se ha determinado el espectro mutacional de la población. Se ha completado el estudio en 66 pacientes FA-A y se han determinado las mutaciones más frecuentes, creando, a partir de estos resultados, un protocolo para la optimización del análisis mutacional en los pacientes españoles. También se han caracterizado molecular y funcionalmente, algunas de las mutaciones encontradas, como la determinación del haplotipo asociado a la mutación más frecuente, la determinación de los puntos de rotura de una gran deleción para determinar el mecanismo molecular que la originó y también el estudio funcional de las mutaciones no truncadoras encontradas. Se ha determinado que el subtipo genético condiciona la sensibilidad celular de los pacientes a agentes inductores de ICLs, mientras que el tipo de mutación (truncadora/no truncadora) no tendría relevancia. Del mismo modo, el tipo de mutación parece no condicionar el fenotipo clínico de los pacientes. Se ha determinado que la incapacidad de las células de reparar los enlaces intercruzantes en el ADN es directamente responsable de las malformaciones congénitas que presentan los pacientes, mientras que la evolución hematológica estaría condicionada por otros factores. Finalmente, se ha llevado a cabo un estudio de proteómica diferencial para determinar proteínas y procesos celulares que se encuentran desregulados en las células FA, y así determinar que otros factores podrían ser responsables del fenotipo de los pacientes. En este estudio se han encontrado varias proteínas implicadas en la respuesta a IFN-gamma, metabolismo oxidativo, homeostasis mitocondrial, transporte intracelular y procesamiento del ARN.
Resum: .
Nota: Bibliografia
Nota: Tesi doctoral - Universitat Autònoma de Barcelona. Facultat de Biociències, Departament de Genètica i Microbiologia, 2009
Nota: Descripció del recurs: el 10 d'agost de 2010
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Llengua: Castellà.
Document: Tesis i dissertacions electròniques ; doctoralThesis
Matèria: Anèmia de Fanconi ; lemac ; Malalties rares ; Mutagènesi
ISBN: 978-84-693-0399-3

Adreça alternativa:: http://hdl.handle.net/10803/3933


252 p, 3.7 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Tesis doctorals

 Registre creat el 2010-10-11, darrera modificació el 2016-04-15



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