Clin Investig Arterioscler. 2019;31(3):128---139 www.elsevier.es/arterio ARTÍCULO ESPECIAL Indicaciones de los inhibidores de PCSK9 en la práctica clínica. Recomendaciones de la Sociedad Española de Arteriosclerosis (SEA), 2019 Juan Francisco Ascaso a , Fernando Civeira b , Carlos Guijarro c , José López Miranda d , Luis Masana e , José María Mostaza f , Juan Pedro-Botet g , Xavier Pintó h,∗ y Pedro Valdivielso i a Hospital Clínico, Universidad de Valencia, CIBERDEM, Valencia, España b Hospital Universitario Miguel Servet, IIS Aragón, CIBERCV, Universidad de Zaragoza, Zaragoza, España c Hospital Universitario Fundación Alcorcón, Universidad Rey Juan Carlos, Alcorcón, Madrid, España d Hospital Universitario Reina Sofía, IMIBIC, Universidad de Córdoba, CIBEROBN, Córdoba, España e Hospital Universitario de Reus, Universidad Rovira y Virgili, IISPV, CIBERDEM, Reus, Tarragona, España f Hospital Carlos III, Madrid, España g Hospital del Mar, Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona, España h Hospital Universitario de Bellvitge-Idibell, Universidad de Barcelona, CIBEROBN, Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España i Hospital Universitario Virgen de la Victoria, Universidad de Málaga, Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA), Málaga, España Recibido el 2 de abril de 2019; aceptado el 11 de abril de 2019 Disponible en Internet el 24 de mayo de 2019 PALABRAS CLAVE Resumen Un grupo de expertos convocado por la Sociedad Española de Arteriosclerosis (SEA) Inhibidores de la se ha encargado de actualizar el documento de la SEA sobre las indicaciones de los inhibidores de proproteína PCSK9 (iPCSK9) en la práctica clínica publicadas en 2016. Esta actualización es necesaria porque convertasa subtilisina en el periodo transcurrido hasta la actualidad se han publicado los resultados de los ensayos clí- kexina 9; nicos realizados a gran escala con iPCSK9 que demuestran que, además de su alta potencia para Colesterol; disminuir el colesterol aterogénico, disminuyen el riesgo de presentar episodios de enfermedad Lipoproteínas de baja cardiovascular aterosclerótica en los pacientes con enfermedad tanto estable como reciente, densidad; y con un alto grado de seguridad. La presente actualización aporta las recomendaciones y el Tratamiento; nivel de evidencia para la prescripción de los iPCSK9 en los pacientes con hipercolesterolemia Indicaciones clínicas; familiar homo y heterocigota, con enfermedad cardiovascular aterosclerótica y en prevención Hipercolesterolemia primaria en los pacientes de muy alto riesgo cardiovascular. Dichas recomendaciones se han familiar; ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: xpinto@bellvitgehospital.cat (X. Pintó). https://doi.org/10.1016/j.arteri.2019.04.002 0214-9168/© 2019 Los Autores. Publicado por Elsevier España, S.L.U. en nombre de Sociedad Española de Arteriosclerosis. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). Indicaciones de iPCSK9. SEA 2019 129 establecido teniendo en cuenta la concentración de c-LDL, la situación clínica del paciente, los Enfermedad condicionantes de riesgo adicionales y la relación coste-efectividad de su utilización. cardiovascular; © 2019 Los Autores. Publicado por Elsevier España, S.L.U. en nombre de Sociedad Española Documento de de Arteriosclerosis. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http:// consenso; creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). Número necesario a tratar KEYWORDS Indications of PCSK9 inhibitors in clinical practice. Recommendations of the Spanish Proprotein convertase Sociey of Arteriosclerosis (SEA), 2019 subtilisin kexin 9 Abstract A group of experts convened by the Spanish Society of Arteriosclerosis (SEA) has inhibitors; been in charge of updating the SEA document on the indications of PCSK9 inhibitors (PCSK9i) Colesterol; in clinical practice that was published in 2016. This update is justified by the fact that the Low density data from clinical trials carried out on a large scale with PCSK9i have shown that in addition lipoprotein; to their high potency to lower atherogenic cholesterol, they reduce the risk of atherosclerotic Treatment; cardiovascular disease, both in patients with stable disease, and with recent disease, and with Clinical indications; a high degree of security. This update provides the recommendations and level of evidence for Familial hypercholes- the prescription of iPCSK9 in patients with homozygous and heterozygous familial hypercholes- terolemia; terolemia, with atherosclerotic cardiovascular disease, and in primary prevention in patients Cardiovascular with very high cardiovascular risk. These recommendations have been established taking into disease; account the concentration of LDL-C, the clinical situation of the patient, the additional risk Consensus document; factors and the cost-effectiveness of their use. Number needed to © 2019 The Authors. Published by Elsevier España, S.L.U. on behalf of Sociedad Española treat de Arteriosclerosis. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). Introducción tratamiento con la máxima dosis tolerada de estatina. Asi- mismo, están incluidos cualquiera de los pacientes de los Los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina grupos anteriores que presenten contraindicación o sean kexina tipo 9 (iPCSK9) han supuesto un cambio sustancial intolerantes a las estatinas, y cuyo c-LDL sea > 100 mg/dl. en el manejo clínico de la hipercolesterolemia debido a su Además, evolocumab está financiado en pacientes con HF alta eficacia hipolipemiante y a sus efectos preventivos en homocigota. Dadas las transferencias del Sistema Nacional la enfermedad isquémica de origen aterotrombótico1,2 . de Salud a las comunidades autónomas, algunas de estas han Los iPCSK9 han sido estudiados en un amplio programa de añadido limitaciones a las indicadas por la AEMPS. Las más ensayos clínicos que han incluido a poblaciones con enfer- frecuentes son: comprobar los criterios en informes clínicos medad cardiovascular (ECV), hipercolesterolemia familiar detallados, especialmente en la tipificación de la intoleran- (HF) heterocigota y homocigota, dislipemia mixta y pacien- cia a las estatinas, e incluir la administración de ezetimiba tes con intolerancia a estatinas. En todos ellos los iPCSK9 antes de autorizar la prescripción del iPCSK9. Después de han demostrado un marcado efecto reductor del coleste- la aprobación por las agencias reguladoras, las principa- rol de las lipoproteínas de baja densidad (c-LDL), incluso les sociedades científicas implicadas en el tratamiento y superior al 60%, lo que ha permitido que la mayoría de los control de las dislipemias establecieron las primeras indi- pacientes alcancen los objetivos terapéuticos. Dicho efecto caciones de uso de los iPCSK9. En la tabla 1 se muestran hipocolesterolemiante se ha observado con independencia las recomendaciones del Expert Panel of the National Lipid de la intensidad del tratamiento de base3 . La Food and Drug Association4 , de la guía conjunta de la European Society of Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA) Cardiology y la European Atherosclerosis Society5,6 , y la pro- ® ® autorizaron en 2015 Praluent y Repatha , nombres regis- movida por la Sociedad Española de Arteriosclerosis (SEA) en trados de alirocumab y evolocumab, respectivamente, los 20167 . dos anticuerpos monoclonales dirigidos a inhibir PCSK9 dis- En las primeras valoraciones no se disponía de los estudios ponibles en la actualidad. de intervención con objetivos finales clínicos y las reco- En sus informes de posicionamiento terapéutico la mendaciones se establecieron en base a supuestos teóricos Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios sobre la eficacia hipolipemiante y la esperable repercusión (AEMPS) establece que evolocumab y alirocumab se finan- en la prevención cardiovascular de estos fármacos8,9 . Los ciarán en pacientes con HF heterocigota y en pacientes con resultados de los estudios FOURIER con evolocumab1 , Spire ECV establecida (cardiopatía isquémica, enfermedad cere- con bococizumab10 y ODYSSEY OUTCOMES con alirocumab2 brovascular isquémica y enfermedad arterial periférica), en han aportado una evidencia científica robusta sobre el papel ambos casos con concentraciones de c-LDL > 100 mg/dl y en de los iPCSK9 en la prevención cardiovascular, recogida 130 J.F. Ascaso et al. Tabla 1 Recomendaciones actuales de uso de iPCSK9 según las principales sociedades científicas de Estados Unidos de América, de Europa y de la Sociedad Española de Arteriosclerosis Pacientes Pretratamiento exigido Criterios Nivel colesterol LDL, mg/dl NLA SC/EAS (8,9) SEA 2016 2017 (10) (7) 2017 2018 ECVA (o DM con LOD a + FRCV o ≥70 >100 >100 >100 o 1 FRCVb )* Estatina dosis máxima tolerada progresión (preferentemente atorvastatina/ Estable ≥70 >140 >140 >130 Hipercolesterolemia rosuvastatina) + ezetimibac Severa con FRCVd ≥70f,g >175 >140 >130 familiar Sin FRCV ≥100h >200 >180 >160 e Intolerantes estatinas Ezetimiba Véase más arriba Juicio Cualquiera clínico de los anteriores DM, diabetes mellitus; ECVA, enfermedad cardiovascular aterosclerótica; ESC/EAS, European Society of Cardiology/European Atheros- clerosis Society; FRCV, factor de riesgo cardiovascular; LOD, lesión de órgano diana; NLA, National Lipid Association; SEA, Sociedad Española de Arteriosclerosis. * Solo incluido en las guías europeas. a Lesión de órgano diana, como, por ejemplo, proteinuria. b Tabaquismo, hipercolesterolemia o hipertensión severas. c Según la NLA: ± ezetimiba. d Diabetes mellitus, lipoproteína(a) > 50 mg/dl, hipertensión severa, ECVA familiar precoz (< 55 años en varones y < 60 años en mujeres). e La NLA sólo considera los pacientes de muy alto riesgo cardiovascular (ECVA). f Pacientes con fenotipo de hipercolesterolemia familiar heterocigota (colesterol LDL ≥190 mg/dl) de 40-79 años + FRCV. g Pacientes con fenotipo de hipercolesterolemia familiar homocigota. h Pacientes con fenotipo de hipercolesterolemia familiar heterocigota (colesterol LDL ≥190 mg/dl) de 18-39 años + FRCV. en las indicaciones aprobadas por la European Medicines o una apolipoproteína B > 80 mg/dl) a pesar de un trata- Agency11,12 miento con la dosis máxima tolerada de estatinas, asociadas o no a ezetimiba. Los pacientes fueron aleatorizados a alirocumab o placebo y seguidos durante una mediana de Estudios de prevención cardiovascular 2,8 años, titulando las dosis de alirocumab (75 o 150 mg/dl con IPCSK9 cada 2 semanas) para alcanzar un objetivo terapéutico de c-LDL entre 25 y 50 mg/dl. El 9,5% de los pacientes trata- En el estudio FOURIER1 se incluyeron pacientes con dos con alirocumab y el 11,1% de los tratados con placebo ECV y factores de riesgo cardiovascular (FRCV) asocia- presentaron una recurrencia isquémica (muerte por ECV, dos, que mantenían un c-LDL > 70 mg/dl a pesar del IAM, ictus u hospitalización por angina de pecho) (HR: 0,85; tratamiento con estatinas de alta intensidad en com- IC 95%: 0,78-0,93; p < 0,001). El efecto de alirocumab fue binación, o no, con ezetimiba. Los pacientes fueron más acusado en el subgrupo preespecificado con un c-LDL aleatorizados a evolocumab (140 mg cada 2 semanas o ≥ 100 mg/dl (HR: 0,76; IC 95%: 0,65-0,87). Así mismo, el 420 mg mensuales) o placebo, con una mediana de tratamiento con alirocumab se asoció a una menor inci- seguimiento de 2,2 años. El 9,8% de los pacientes dencia de muerte por cualquier causa que el placebo (3,5% tratados con evolocumab y el 11,3% de los tratados con pla- vs 4,1%; HR: 0,85; IC 95%: 0,73-0,98; p nominal = 0,026)2,15 . cebo presentaron una recurrencia isquémica (muerte por Tanto el estudio FOURIER como el estudio ODYSSEY OUTCO- ECV, infarto agudo de miocardio [IAM], ictus, hospitaliza- MES demostraron que un descenso del c-LDL por debajo de ción por angina de pecho o revascularización coronaria) 70 mg/dl, tanto a dosis fija como modulada para alcanzar (hazard ratio [HR] 0,85; IC 95%: 0,79-0,92; p < 0,001). Dicho objetivos lipídicos, permitía una reducción de las complica- efecto preventivo se observó con independencia de la inten- ciones cardiovasculares con un alto grado de seguridad. Los sidad de la estatina basal y del valor inicial del c-LDL13 . efectos beneficiosos fueron los esperados para el descenso También se observó que cuanto más bajo era el c-LDL del c-LDL alcanzado y la duración de los estudios. Un tercer obtenido con el tratamiento, menor era la incidencia de iPCSK9, bococizumab, mostró un beneficio cardiovascular ECV14 . En el ODYSSEY OUTCOMES se incluyeron pacientes consistente con los resultados previos, pero su desarrollo que habían presentado un síndrome coronario agudo en fue interrumpido prematuramente al atenuarse la eficacia los 12 meses previos a su inclusión y que mantenían un hipolipemiante por el desarrollo de anticuerpos neutralizan- c-LDL > 70 mg/dl, o un colesterol ligado a las lipoproteí- tes del fármaco al tratarse de un anticuerpo monoclonal nas que no son de alta densidad (c-No HDL) > 100 mg/dl, «humanizado»10 . Indicaciones de iPCSK9. SEA 2019 131 Disminución del c-LDL y prevención (HFhe) en sujetos con y sin tratamiento hipolipemiante, y cardiovascular b) los factores de riesgo de desarrollar un evento cardiovas- cular en sujetos con HFhe en tratamiento con estatinas. En los últimos lustros, de forma previa a la llegada de los iPCSK9, un gran número de ensayos clínicos aleatorizados Definición de hipercolesterolemia familiar habían demostrado la eficacia del tratamiento hipolipe- heterocigota a efectos de la indicación de iPCSK9 miante con estatinas para reducir la tasa de complicaciones cardiovasculares. Ello se resume en los metaanálisis de La definición más frecuentemente recomendada para el los Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT)16,17 . En los dos diagnóstico de HFhe es la propuesta por la Dutch Lipid Clinics metaanálisis principales de este grupo se establece de Network (DLCN) y adoptada por la Sociedades Europeas de modo consistente que el tratamiento con estatinas se aso- Arteriosclerosis y de Cardiología26 . Sin embargo, esta defini- cia a una reducción de la morbilidad cardiovascular entre ción es muy dependiente de la información clínica familiar, el 20 y el 25% por cada reducción del c-LDL de 1 mmol/l no siempre disponible, de criterios clínicos subjetivos como (38,7 mg/dl)16,17 . Asimismo, se muestra que el tratamiento la presencia de xantomas tendinosos, y de información sobre intensivo con estatinas se asocia a un efecto similar, man- los genes candidatos causantes de HFhe. Ya que el estudio teniendo la relación antedicha de reducción de c-LDL y genético no está a disposición de muchos pacientes, resulta reducción de morbilidad cardiovascular. Del mismo modo, discriminatorio utilizar unos criterios que ponen en situación el estudio IMPROVE-IT demostró, por primera vez para un de inferioridad a los pacientes sin esa información. fármaco distinto a las estatinas, que ezetimiba inducía una Recomendamos el diagnóstico clínico de HFhe para la reducción adicional del riesgo, consistente con lo predicho indicación de iPCSK9 en base a cualquiera de las siguientes por el CTT18 . Los análisis de la relación entre los niveles de situaciones: colesterol alcanzados durante el tratamiento y la tasa de complicaciones cardiovasculares en los estudios con estati- • Hipercolesterolemia familiar heterocigota con confirma- nas, ezetimiba e iPCSK9 muestran un beneficio que continúa ción genética. progresivamente para descensos del c-LDL al menos hasta • Puntuación del sistema propuesto por la DLCN ≥ 6 puntos. 30-40 mg/dl, sin que se haya detectado un umbral a par- • Hipercolesterolemia primaria con un c-LDL ≥ 220 mg/dl (o tir del cual desaparezca el efecto beneficioso o se asista a c-LDL ≥ 130 mg/dl si está en tratamiento hipolipemiante un aumento de efectos secundarios13,19-21 . Análisis recientes de alta intensidad) e historia de hipercolesterolemia en sugieren que el 70% de los pacientes con ECV establecida familiar de primer grado27,28 . alcanzarían el objetivo de c-LDL < 70 mg/dl con estatinas a altas dosis, y esa cifra llegaría al 86% con la adición de ezetimiba22 . No obstante, para algunos autores sería razo- Estratificación del riesgo en los pacientes nable considerar directamente la asociación de iPCSK9 en con hipercolesterolemia familiar los pacientes tratados con estatinas cuyos niveles de c-LDL requieran descensos adicionales superiores al 20-25%23,24 . La prevalencia de ECV en los pacientes con HFhe es entre Atendiendo a los resultados de los estudios FOURIER y 3 y 8 veces superior al de la población general29 . Sin ODYSSEY OUTCOMES, parecería razonable tratar con iPCSK9 embargo, existen pocos estudios para determinar la inci- a todos los pacientes con ECV ateromatosa que no alcanzan dencia de ECV y los factores de riesgo que la modulan en el objetivo de c-LDL < 70 mg/dl con los tratamientos habitua- pacientes con HFhe en tratamiento prolongado con estati- les. Sin embargo, es necesario seleccionar a los candidatos nas. El estudio Montreal se basa en la asociación de variables que tienen una mayor probabilidad de beneficiarse de este clínicas y la prevalencia de eventos30 . El estudio Safeheart tratamiento para mejorar la eficiencia terapéutica. En base ha mostrado en pacientes de nuestro medio la importancia a estas premisas, presentamos unas recomendaciones actua- de la presencia de factores de riesgo clásicos en los pacien- lizadas sobre el uso de los iPCSK9 que han sido elaboradas tes con HFhe a la hora de evaluar su riesgo y a partir de él por un grupo de expertos de la SEA. se ha desarrollado una ecuación para el cálculo de riesgo en paciente con HF, aunque basado en un número escaso de Hipercolesterolemia familiar eventos cardiovasculares31 . Por otro lado, datos obtenidos de bases de datos muy amplias a partir de registros elec- La disminución del c-LDL es una prioridad en la HF. Sin trónicos permiten la estimación del riesgo de pacientes con embargo, como en otras poblaciones, la intensidad de la fenotipo de HF con la fortaleza de basar sus cálculos en un reducción debe establecerse teniendo en cuenta los benefi- amplio número de pacientes (Ramos et al., 2019, remitido cios de la intervención, los efectos secundarios de la misma y para su publicación). los costes de dicha reducción25 . Dado que los efectos secun- El Registro de Dislipemias de la SEA, con más de darios de los iPCSK9 son muy escasos, los beneficios de la 3.000 pacientes con HFhe, es la fuente de información que intervención los podemos deducir en base a la reducción del hemos aplicado de forma preferencial en este documento. c-LDL y el riesgo cardiovascular (RCV) basal. El número de Este estudio analiza de forma prospectiva la aparición de sujetos a tratar para evitar un evento, es decir, el beneficio eventos cardiovasculares en los pacientes con HFhe en trata- neto de la intervención, es el parámetro que hemos consi- miento con estatinas. En la tabla 2 se describen los factores derado fundamental para establecer la indicación de estos de riesgo identificados en el Registro32 . De los datos pro- fármacos. cedentes de este y otros estudios se demuestra que los El presente documento aborda dos aspectos que a jui- pacientes con HFhe sin enfermedad vascular establecida y cio del panel son claves: a) la definición de HF heterocigota con al menos cuatro factores de riesgo asociados tienen un 132 J.F. Ascaso et al. c-LDL es una prioridad absoluta, pero los tratamientos Tabla 2 Factores de riesgo de enfermedad cardiovascular actuales son muy poco eficaces, requiriéndose medidas en sujetos con hipercolesterolemia familiar en tratamiento extraordinarias como la aféresis de LDL. Evolocumab ha estable con estatinas de alta potencia a computar para la demostrado una capacidad de reducción del c-LDL en los indicación de iPCSK9 pacientes con HFho de alrededor del 20%35 . Aunque no dis- Factores detectados en el Registro de la SEA32 ponemos, ni dispondremos, de estudios sobre el impacto de Sexo masculino evolocumab en las complicaciones cardiovasculares, su uso Colesterol LDL > 250 mg/dl sin tratamiento está indicado en todos los pacientes con HFho a partir de los Hipertensión arterial 14 años, excepto en los que tienen una doble mutación nula Diabetes del receptor LDL. Tratamiento con estatinas inferior a 5 añosa Inicio de tratamiento con estatinas por encima de los 30 añosa Prevención secundaria en los pacientes Estudio genético positivo para HF con enfermedad cardiovascular establecida. Obesidad (IMC > 30 kg/m2 ) Estratificación del riesgo Otros factores30,31 Tabaquismo activo Los pacientes con enfermedad vascular ateromatosa esta- Concentración plasmática de Lp(a) > 50 mg/dl blecida presentan un elevado riesgo de recurrencia. Por este a En ausencia de esta información se puede considerar la edad motivo está indicado que todos ellos reciban tratamiento > 45 años en hombres y la posmenopausia en mujeres. hipolipemiante intensivo, habitualmente con estatinas de alta potencia o combinaciones terapéuticas, con el objetivo de disminuir al menos un 50% su concentración de c-LDL riesgo de complicaciones cardiovasculares futuras superior y alcanzar un valor inferior a 70 mg/dl36 . A pesar de ello, al 20%. muchos pacientes mantienen cifras de c-LDL por encima Finalmente, la prevalencia de diabetes está reducida en de las recomendables y podrían beneficiarse del trata- pacientes con HF33 . No obstante, la coexistencia de DM e miento con iPCSK9, fundamentalmente aquellos cuyo riesgo HF hace que el riesgo vascular se triplique (un aumento vascular persista extraordinariamente elevado y tengan explicado, al menos en parte, por la concurrencia de otros niveles de c-LDL lejos del objetivo terapéutico. factores de riesgo vascular)34 . Los ensayos clínicos aleatorizados y controlados indican que, a pesar del tratamiento con estatinas, algunos subgru- Hipercolesterolemia familiar homocigota pos de pacientes muestran una tasa estimada de eventos superior al 30 y al 40% a los 10 años (fig. 1)37 . Del mismo La forma homocigota de HF (HFho) es un trastorno infre- modo, algunos subgrupos de pacientes del grupo placebo cuente, y su prevalencia se calcula en 1/450.000 individuos. de los estudios FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES, a pesar del Las cifras de c-LDL son extremadamente elevadas y la tratamiento con altas dosis de estatinas y algunos casos con afectación cardiovascular, muy precoz. La reducción de ezetimiba, mantuvieron una alta tasa de complicaciones Porcentaje de complicaciones cardiovasculares 60 50 40 30 20 10 0 ECV + ECV + IRC SCA EC + FRCV EC + EAP EC + > 65 Varón con EC + HFH Diabetes reciente mal años ictus controlados Minimo Máximo Figura 1 Tasa de complicaciones vasculares (infarto agudo de miocardio [IAM] no fatal + ictus no fatal + muerte cardiovascu- lar) extrapolada a 10 años del grupo de tratamiento con estatinas en diversos estudios de intervención. EAP: enfermedad arterial periférica; EC: enfermedad coronaria; ECV: enfermedad cardiovascular; FRCV: factores de riesgo cardiovascular; HFH: hipercoles- terolemia familiar hetarocigota; IRC: insuficiencia renal crónica; SCA: síndrome coronario agudo. Fuente: Robinson et al.37 . Indicaciones de iPCSK9. SEA 2019 133 Porcentaje de complicaciones cardiovasculares 59.6 50 44 42.5 42.5 41.2 40.7 42 33.6 34.3 ECV y 1 FRCV∗ EAP sintomática ECV y diabetes∗ Polivaculares∗ Enfermedad Enfermedad ECV y Lp(a) alta∗ ECV y PCR > 3 SCA reciente∗∗ Diabetes e IRC∗∗∗ como único coronaria coronaria mg/dl∗ territorio∗ multivaso∗ recurrente∗ ∗ Datos procedentes del grupo placebo del estudio FOURIER. Incluye el objetivo 2º: Muerte cardiovasc ular, IAM no fatal e ictus no fatal. ∗∗ Datos procedentes del grupo placebo del estudio odyssey outcomes. Incluye IAM no fatal, ictus no fatal y muerte por cualquier causa. ∗∗∗ Datos procedentes del grupo de tratamiento activo del estudio SHARP. Incluye IAM no fatal, ictus isquémico no fatal, muerte coronaria o revascularización Figura 2 Tasa de complicaciones cardiovasculares extrapolada a 10 años en los grupos y subgrupos placebo del estudio FOURIER, en el grupo placebo del Odyssey Outcomes y en el grupo de tratamiento activo del estudio SHARP. ECV: enfermedad cardiovascular; FRCV: factores de riesgo cardiovascular; EAP: enfermedad arterial periférica; Lp(a): lipoproteína (a); PCR: proteína C reactiva; SCA: síndrome coronario agudo; IRC: insuficiencia renal crónica. cardiovasculares, por lo que siguen siendo pacientes de de los diabéticos, apoyan un tratamiento más intensivo en muy alto riesgo (fig. 2). pacientes diabéticos, si bien la evidencia directa es limi- tada. Diabetes mellitus tipo 2 Elevación de la lipoproteína (a) El riesgo de episodios isquémicos en los pacientes con diabe- La elevación de la lipoproteína (a) [Lp(a)] es un factor de tes mellitus tipo 2 (DM2) es 4-8 veces superior al encontrado riesgo vascular independiente, tanto en la población general en la población no diabética. Este riesgo tan elevado se man- como en la población con dislipemia, en especial con HF43 , tiene tras ajustar por edad, sexo y otros factores clásicos de y en los pacientes con ECV establecida44 . Existen formas de RCV. A su vez, las lesiones ateromatosas en la DM2 son más cardiopatía isquémica precoz con agregación familiar en las extensas, distales y precoces. Por ello se ha considerado a que la elevación de Lp(a) es el único factor de riesgo identifi- la DM2 como una situación de alto o muy alto RCV38 , espe- cable. Una concentración de Lp(a) > 50 mg/dl (> 125 nmol/l) cialmente cuando se asocia a factores clásicos de RCV, si se asocia a un RCV elevado45 . Los iPCSK9 han mostrado redu- hay lesión de órgano diana (albuminuria, afectación reti- cir los niveles de Lp(a) de forma significativa, alrededor niana o hipertrofia ventricular), si existe insuficiencia renal, del 25-30%46,47 . Se desconoce si esta reducción de la Lp(a) si se observan placas de ateroma por cualquier método diag- contribuye a reducir eventos isquémicos. Sin embargo, el nóstico, y especialmente si existe ECV clínica en cualquier mayor riesgo basal de los pacientes con Lp(a) elevada hace territorio. que estos se beneficien de una reducción adicional de su En el paciente diabético se ha demostrado también una concentración de c-LDL. En el estudio FOURIER la reduc- relación directa entre el descenso de los niveles de c-LDL y ción absoluta del riesgo de complicaciones cardiovasculares la reducción del riesgo de desarrollar ECV39-40 . en los pacientes con una Lp(a) por encima de la mediana El estudio FOURIER muestra, asimismo, un beneficio adi- (> 37 mg/dl) fue del 2,9% (NNT a 3 años de 40; extrapolada cional en la reducción absoluta de eventos cardiovasculares a 5 años, de 24)44 . Una concentración de Lp(a) situada en en pacientes diabéticos (2,7 vs 1,6% a 3 años)41 . No obstante, los cuartiles 3 y 4 de Lp(a) se asociaron a un aumento del este beneficio se restringió a una menor necesidad de revas- riesgo del 17 y del 22% respecto al cuartil inferior, tras cularizaciones, no existiendo diferencias en la variable com- ajustar por otros factores de riesgo. Un subanálisis preli- binada de IAM, ictus o muerte cardiovascular (reducción del minar del estudio ODYSSEY OUTCOMES ha mostrado que el riesgo absoluto [RRA] 2%)41 . Así mismo, resultados prelimi- efecto reductor de alirocumab sobre las concentraciones nares del estudio ODYSSEY muestran que el tratamiento con de Lp(a) se asoció a un descenso de los eventos cardio- alirocumab en pacientes diabéticos aporta un mayor bene- vasculares de forma independiente a su acción sobre el ficio que en la población global, dado su mayor riesgo basal c-LDL48 . (RRA en diabéticos 2,3% vs 1,6% en el conjunto del estu- dio), pudiéndose justificar su empleo con niveles de c-LDL inferiores a 100 mg/dl42 . No obstante, esta recomendación Insuficiencia renal crónica deberá ser matizada con un análisis más detallado de este grupo de pacientes, ya que al analizar el subgrupo de pacien- La insuficiencia renal crónica en estadios avanzados es una tes del ODYSSEY con un c-LDL < 100 mg/dl no se demostró condición de muy alto riesgo vascular. La prescripción de un beneficio en prevención cardiovascular2 . En conjunto, estatinas en monoterapia o asociadas a ezetimiba en pacien- ambos estudios, junto con la evidencia acumulada del riesgo tes con enfermedad renal crónica en estadios 3 y 4 tiene un 134 J.F. Ascaso et al. Tabla 3 Número de pacientes que se necesita tratar (NNT) con iPCSK9 durante 5 años (asumiendo una reducción adicional del c-LDL del 60%) para evitar un evento cardiovascular mayor (IAM no fatal, ictus no fatal o muerte cardiovascular) en pacientes ya tratados con estatinas, en función del riesgo estimado a 10 años y de la cifra de c-LDL37 efecto preventivo frente a la ECV, mientras que este no se que se deben mantener a largo plazo, creemos útil indi- ha observado en pacientes ya en diálisis49 . car dicho tratamiento a los pacientes que tienen una mayor En los estudios FOURIER y ODISSEY OUTCOMES se probabilidad de beneficiarse, para limitar al máximo los excluyeron los pacientes con filtrado glomerular estimado tratamientos no eficaces y adecuar su coste a los recursos < 20 ml/min/1,73 m2 y < 30 ml/min/1,73 m2 , respectiva- sanitarios. mente. Por ello, los pacientes con insuficiencia renal En este sentido, los estudios coste-beneficio son muy estadio 3 o menores de KDIGO50 no tienen contraindicacio- dependientes de las asunciones de los modelos teóricos nes para recibir estos fármacos. El empleo de iPCSK9 se en que se basan54 , lo que ha dado lugar a resultados ha mostrado seguro en formas leves de insuficiencia renal. controvertidos55-57 . Adicionalmente, el coste de los iPCSK9 Además, resultados preliminares del estudio FOURIER indi- está siendo sometido a descuentos o revisiones a la baja, por can que evolocumab es eficaz en prevención cardiovascular lo que las estimaciones económicas actuales tienen un valor en los pacientes con insuficiencia renal leve o mode- transitorio. Por otro lado, no se ha establecido en nuestro rada (estadios 3 o inferiores), resultando en una sistema nacional de salud un indicador de referencia para mayor reducción del riesgo absoluto que en pacien- considerar coste-efectivo el uso de iPCSK9 por años de vida tes sin insuficiencia renal51 . Si las complicaciones ajustados por discapacidad. cardiovasculares son frecuentes en los pacientes con Diversos trabajos sugieren que serían necesarias reduc- insuficiencia renal, aún lo son más en los pacientes dia- ciones de riesgo absoluto superiores al 1% anual (> 10% a béticos con insuficiencia renal. En el estudio SHARP52 , la 10 años, NNT < 20 a 5 años) para poder justificar el trata- tasa de complicaciones cardiovasculares mayores (IAM no miento con iPCSK958-60 . En este documento hemos utilizado fatal, ictus isquémico no fatal, muerte coronaria o revas- un NNT a 5 años < 25 como referencia para las presentes cularización) en el grupo de tratamiento con simvastatina y recomendaciones. ezetimiba fue del 11,3% (estimada a 10 años del 23,1%). Esta Nuestras recomendaciones sobre el uso de los iPCSK9 tasa en pacientes que además tenían DM2, se incrementó buscan obtener el máximo beneficio tratando al menor al 18,3% (estimada a 10 años del 37,3%). El efecto del número de pacientes, es decir, seleccionar las poblaciones alirocumab es similar en pacientes con insuficiencia renal donde el NNT para evitar un evento sea menor. En otros moderada (estadio IIIa), sin aumento de efectos secunda- términos, elegir a los pacientes cuya reducción de riesgo rios, pero no existen datos en relación con pacientes con absoluto sea máxima con el tratamiento. Ello es sinónimo IRC avanzada53 . de tratar a los pacientes con mayores concentraciones de c-LDL y con un riesgo basal más elevado, en especial si se Indicaciones de utilización de los iPCSK9 unen ambas circunstancias. Desde un punto teórico, si aceptamos que los iPCSK9 a su Los iPCSK9 han demostrado su eficacia en la reducción dosis máxima reducen el c-LDL un 60%, el NNT predicho a de la morbimortalidad cardiovascular en los pacientes 5 años para evitar un evento cardiovascular mayor en función con ECV ateromatosa y valores de c-LDL superiores a del RCV y del nivel de c-LDL en tratamiento hipolipemiante 70 mg/dl. Sin embargo, dado que son terapias costosas optimizado queda reflejado en la tabla 3. Indicaciones de iPCSK9. SEA 2019 135 Tabla 4 Reducción real del riesgo absoluto de eventos vasculares mayores y el número de pacientes que se necesita tratar (NNT) estimado a 5 años para los principales subgrupos del estudio FOURIER Evento vascular mayora Reducción de riesgo NNT a 5 años Referencia absoluto de evento FOURIER Estimación para vascular mayor a los global c-LDL mayor de 5 añosa 100 130 1 Global 3,3 30 28 21 Diabetesb 3,3 30 28 21 41 44 Lp(a) elevada 3,9 26 23 18 Insuficiencia renal crónica estadio ≥ 3 4,2 24 22 17 51 61 Dos o más IAM previos 4,3 23 21 16 61 Enf. coronaria multivaso no revascularizable 5,7 18 16 12 62 Enf. arterial periférica sintomática aislada 5,8 17 16 12 62 Enf. arterial periférica asociada a enf. 8,0 13 11 9 coronaria o cerebrovascular (multiterritorio) c-LDL: colesterol ligado a las lipoproteínas de baja densidad; NNT: number needed to treat (número de pacientes que es necesario tratar para evitar un evento vascular). a Evento vascular mayor definido como la variable secundaria clave: IAM, ictus o muerte cardiovascular. Las estimaciones de beneficio para distintas concentraciones de c-LDL se han realizado a partir de las diferentes reducciones del c-LDL, asumiendo una reducción del ≈ 55% y que el beneficio clínico es proporcional a la reducción absoluta del c-LDL. Se resaltan en negrita las combinaciones de grupos clínicos con los niveles de c-LDL a partir de los cuales el NNT a 5 años es inferior a 25. b La reducción de riesgo absoluto para el objetivo primario del estudio (que incluye hospitalización por angina inestable y revasculari- zación) fue del 2,7 a 4 años, con un NNT de 20 a partir de c-LDL > 100. Tabla 5 Clasificación’GRADE’ de las recomendaciones Nivel de la recomendación Calidad de la Evidencia Intensa Alta Cuando los efectos deseables de una Es muy improbable que la investigación adicional cambie nuestra intervención superan claramente los efectos confianza en la estimación del efecto adversos ECA que demuestran efectos protectores con iPCSK9 en prevención secundaria (FOURIER / ODYSSEY OUTCOMES) Débil Moderada Cuando el balance riesgo / beneficio es menos Calidad moderada: es probable que la investigación adicional tenga evidente, ya sea por evidencias de baja calidad un impacto importante en la estimación del efecto o la confianza en o porque la evidencia sugiere que los efectos la misma deseables e indeseables están estrechamente Análisis de subgrupos de los estudios FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES equilibrados: las recomendaciones débiles se Estudios epidemiológicos y de intervención no controlados en HF y vuelven obligatorias extrapolación de beneficios potenciales Baja Es muy probable que investigaciones adicionales tengan un impacto importante en la estimación del efecto o en la confianza en la misma: cualquier estimación de efecto es muy incierta Estimaciones de beneficios potenciales en grupos de pacientes que no han sido objeto de ECA a pesar de tener un riesgo vascular elevado: IRC; DM, prevención primaria que no sea HF Muy baja Cualquier estimación del efecto es muy incierta DM: diabetes mellitus; ECA: ensayos clínicos aleatorizados; HF: hipercolesterolemia familiar; IRC: insuficiencia renal crónica. Las poblaciones con un riesgo de eventos > 30% a pesar modo, datos del estudio ODYSSEY OUTCOMES y de subgrupos del tratamiento hipolipemiante optimizado, en este caso del estudio FOURIER1,61-63 han validado estos hallazgos, indi- mediante el uso de estatinas, han sido extraídas a partir del cando que existen subgrupos de pacientes con un riesgo de grupo de tratamiento activo en ensayos clínicos con estos complicaciones cardiovasculares > 40% extrapolado a 10 años fármacos37 y se resumen en la figura 1. En estos mismos (fig. 2). estudios se ha observado que existen grupos de pacientes Respecto al tratamiento previo a la indicación de iPCSK9, con un riesgo extrapolado a 10 años incluso > 40%. Del mismo los estudios FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES incluyeron 136 J.F. Ascaso et al. Tabla 6 Recomendaciones y nivel de evidencia para la prescripción de iPCSK9 en relación con la situación clínica del paciente y las concentraciones de c-LDL Situaciones clínicas Condicionantes adicionales c-LDL Recomendación Nivel de Referencias evidencia 35 Hipercolesterolemia - >100 Fuerte Baja familiar homocigota 32 Hipercolesterolemia < 4 Factores de riesgo asociados >160 Fuerte Baja familiar heterocigota (Varones > 30 años, Mujeres > 45 años o menopausia precoz)1 4 o más Factores de riesgo asociados1 >130 Fuerte Moderada 32 34 Con diabetes >100 Fuerte Moderada 36 Con enfermedad vascular >70 Fuerte Moderada arteriosclerótica 1,2 Prevención Estable >130 Fuerte Fuerte 2 secundaria Síndrome coronario agudo (< 1 año) >100 Fuerte Moderada 44,48 Lp(a) > 50 mg/dl >100 Fuerte Moderada 41 Diabetes + Factor de riesgo adicional >100 Débil Baja 36 Más de 2 Factores de riesgo >100 Débil Baja adicionales no controlados 1,62 Enfermedad coronaria recurrente o >70 Fuerte Moderada multivaso no revascularizable 1,68,69 EAP sintomática aislada o >70 Fuerte Moderada enfermedad polivascular (afectación de 2 o más territorios) 42 Síndrome coronario agudo < 1 año + >70 Débil Baja diabetes Insuficiencia renal crónica estadio ≥3 >70 Débil Baja 1,2,51 + 1FR Prevención primaria IRC ≥ 3b (no en diálisis) + diabetes >130 Débil Baja 51 con riesgo muy alto mellitus EAP: enfermedad arterial periférica; IRC; insuficiencia renal crónica pacientes en tratamiento con estatinas a dosis altas, en aproximado los potenciales beneficios para diferentes nive- porcentajes diversos, y con una escasa proporción en tra- les de c-LDL de partida. tamiento combinado con ezetimiba. La SEA recomienda En ausencia de ensayos clínicos que demuestren el que los pacientes candidatos a tratamiento con iPCSK9 beneficio real del tratamiento, hemos desarrollado reco- estén previamente tratados con terapia hipolipemiante mendaciones a partir de las estimaciones de riesgo y el optimizada64 , salvo en los pacientes con intolerancia a las beneficio esperable de la reducción del c-LDL con el uso de estatinas. La diferencia en la eficacia de reducción adicional iPCSK9. del c-LDL sobre el valor basal de una estatina a dosis máxima La tabla 4 ofrece la reducción real del riesgo absoluto de o en combinación con ezetimiba va del 50 al 60%65 . Para eventos vasculares mayores y el NNT estimado a 5 años para este documento definimos como tratamiento hipolipemiante los principales subgrupos del estudio FOURIER. optimizado aquel que teóricamente produce una reducción Para modular el posible beneficio del tratamiento según de al menos un 50% del c-LDL y con una adherencia del 80%. los niveles de c-LDL basales, se ha estimado el beneficio El número de pacientes a tratar con iPCSK9 si siguieran un potencial asumiendo que el beneficio clínico se relaciona tratamiento optimizado se reduce a una tercera parte66 . linealmente con la reducción absoluta del c-LDL cuando los resultados del estudio no permiten una estimación directa de un NNT < 25 a 5 años. De este modo, la combinación de los Metodología empleada para definir las efectos beneficiosos en los subgrupos de alto riesgo relacio- recomendaciones de uso de iPCSK9 nada con diferentes niveles de c-LDL de partida ofrece una estimación de los pacientes que alcanzan una mayor RRA y Para las recomendaciones hemos tomado como referencia que, por tanto, serían prioritarios para el tratamiento con directa de modo prioritario los resultados de los ensayos clí- iPCSK9. nicos con iPCSK9 con objetivos de prevención de eventos En algunos casos, como ocurre ante un mal control de cardiovasculares. A partir de estos ensayos hemos estrati- otros factores de riesgo o ante una enfermedad recurrente ficado los beneficios basados en los análisis de subgrupos y a pesar de mantener un c-LDL controlado, ofrecemos una Indicaciones de iPCSK9. SEA 2019 137 recomendación débil basada en beneficios potenciales, en Pedro Valdivielso ha recibido honorarios por asesora- ausencia de una evidencia directa o de un análisis específico miento o participación en comités científicos y conferencias de subgrupos. de AMGEN, Sanofi, MSD, Ferrer y Almirall. Ha recibido ayudas Para calificar las recomendaciones hemos tomado como para investigación de Ferrer. referencia el consenso GRADE54,67 . Las recomendaciones se identifican como fuertes si se considera poco probable que nuevos estudios cambien de modo apreciable el efecto del Bibliografía tratamiento con iPCSK9. Las recomendaciones débiles son 1. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, aquellas en que se considera que el balance riesgo/beneficio Murphy SA, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients está menos establecido y puede modificarse de modo apre- with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;376:1713---22. ciable con nuevos estudios (tabla 5). Hemos considerado la 2. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz calidad de la evidencia como alta en las evaluaciones direc- R, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute tas de los ensayos clínicos FOURIER y ODYSSEY, moderadas coronary syndrome. N Engl J Med. 2018;379:2097---107. para los análisis de subgrupos de estos ensayos y baja en 3. Patel RS, Scopelliti EM, Olugbile O. The role of PCSK9 inhibitors in the treatment of hypercholesterolemia. Ann Pharmacother. caso de estimaciones de riesgo potencial no evaluadas direc- 2018;52:1000---18. tamente en los estudios. Para la HF hemos considerado la 4. Orringer CE, Jacobson TA, Saseen JJ, Brown AS, Gotto AM, Ross evidencia como moderada en los estudios epidemiológicos o JL, et al. Update on the use of PCSK9 inhibitors in adults: de cohortes amplios con estos pacientes. Recommendations from an Expert Panel of the National Lipid Las indicaciones que propone la SEA para la utilización de Association. J Clin Lipidol. 2017;11:880---90. los iPCSK9, tomando en consideración un NNT a 5 años < 25, 5. Landmesser U, Chapman MJ, Stock JK, Amarenco P, Belch JJF, quedan resumidas en la tabla 6. Borén J, et al. 2017 Update of ESC/EAS Task Force on practi- En resumen, los iPCSK9 son un nuevo grupo de fármacos cal clinical guidance for proprotein convertase subtilisin/kexin con una acción hipolipemiante intensa que se ha traducido type 9 inhibition in patients with atherosclerotic cardiovascu- en una reducción de las complicaciones cardiovasculares en lar disease or in familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J. 2018;39:1131---43. prevención secundaria, que ha sido demostrada en ensayos 6. Landmesser U, John Chapman M, Farnier M, Gencer B, Gielen clínicos controlados. Sin embargo, su alto coste y la ausen- S, Hovingh GK, et al. European Society of Cardiology/European cia de estudios a largo plazo aconsejan dirigir el uso de Atherosclerosis Society Task Force consensus statement on pro- estos fármacos a los pacientes que pueden obtener un mayor protein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors: Practical beneficio, es decir, los pacientes de alto riesgo vascular guidance for use in patients at very high cardiovascular risk. Eur que mantienen un c-LDL elevado a pesar de un tratamiento Heart J. 2017;38:2245---55. hipolipemiante de alta intensidad. Las presentes recomen- 7. Masana L, Ascaso JF, Civeira F, Pedro-Botet J, Valdivielso P, daciones quieren ser una referencia a la hora de identificar a Guijarro C, et al. Consensus document of the Spanish Society los pacientes a los que el tratamiento con iPCSK9 les aporte of Arteriosclerosis on indications of inhibitors of PCSK9. Clin un mayor beneficio potencial. Investig Arterioscler. 2016;28:164---5. 8. 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