Neurología. 2019;34(6):408—417 NEUROLOGÍA www.elsevier.es/neurologia DOCUMENTO DE CONSENSO Evidencia y experiencia de bótox en migraña crónica: Recomendaciones para la práctica clínica diaria A.B. Gago-Veiga a , S. Santos-Lasaosa b , M.L. Cuadrado c,d , Á.L. Guerrero e , P. Irimia f , J.M. Láinez g , R. Leira h , J. Pascual i , M. Sanchez del Río j , J. Viguera k y P. Pozo-Rosich k,l,∗ a Unidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Hospital Universitario La Princesa, Instituto de Investigación Sanitaria Princesa, Madrid, España b Unidad de Cefalea, Servicio de Neurología, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España c Unidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España d Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España e Unidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid, España f Departamento de Neurología, Clínica Universidad de Navarra g Servicio de Neurología, Hospital Clínico Universitario, Departamento de Neurología, Universidad Católica de Valencia, Valencia, España h Servicio de Neurología, Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, España i Hospital Universitario Marqués de Valdecilla e IDIVAL, Santander10, Programa de Cefaleas, Servicio de Neurología, Hospital Ruber Internacional, Madrid, España j Consulta de Cefalea, Servicio de Neurología, Unidad de Gestión Clínica de Neurociencias, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, España k Unidad de Cefalea, Servicio de Neurología, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España l Grupo de Investigación en Cefalea; VHIR; Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España Recibido el 31 de agosto de 2017; aceptado el 7 de septiembre de 2017 Accesible en línea el 21 de noviembre de 2017 PALABRAS CLAVE Resumen OnabotulinumtoxinA ha demostrado ser eficaz como tratamiento preventivo en Consenso; pacientes con migraña crónica (MC). El Grupo de Estudio de Cefalea de la Sociedad Española Migraña crónica; de Neurología ha considerado que sería de interés, a los 5 años de la aprobación en España de OnabotulinumtoxinA; la onabotulinumtoxinA, reunir a un grupo de expertos en el tratamiento de pacientes con MC Toxina botulínica A; para elaborar con la evidencia actual y nuestra experiencia unas recomendaciones dirigidas a Tratamiento facilitar su uso en la práctica clínica diaria. Con este fin planteamos 12 preguntas que nos hace- preventivo; mos como médicos y que también nos realizan nuestros pacientes. Cada autor ha contestado Recomendaciones ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: ppozo@vhebron.net (P. Pozo-Rosich). https://doi.org/10.1016/j.nrl.2017.09.008 0213-4853/© 2017 Sociedad Española de Neurologı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). Descargado para Anonymous User (n/a) en Autonomous University of Barcelona de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 26, 2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. Evidencia y experiencia de bótox en migraña crónica: Recomendaciones para la práctica clínica diaria 409 una pregunta y luego el documento ha sido revisado por todos. Esperamos que esta revisión constituya una herramienta práctica para ayudar a los neurólogos que tratan a pacientes con MC. © 2017 Sociedad Española de Neurologı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by- nc-nd/4.0/). KEYWORDS Evidence and experience with onabotulinumtoxinA in chronic migraine: Consensus; Recommendations for daily clinical practice Chronic migraine; OnabotulinumtoxinA; Abstract OnabotulinumtoxinA has been demonstrated to be effective as a preventive Botulinum neurotoxin treatment in patients with chronic migraine (CM). Five years after the approval of onabotuli- A; numtoxinA in Spain, the Headache Study Group of the Spanish Society of Neurology considered Preventive it worthwhile to gather a group of experts in treating patients with CM in order to draw up, treatment; based on current evidence and our own experience, a series of guidelines aimed at facilitating Guidelines the use of the drug in daily clinical practice. For this purpose, we posed 12 questions that we ask ourselves as doctors, and which we are also asked by our patients. Each author responded to one question, and the document was then reviewed by everyone. We hope that this review will constitute a practical tool to help neurologists treating patients with CM. © 2017 Sociedad Española de Neurologı́a. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/ 4.0/). Introducción publicada a las 12 preguntas que consideraron que son las que más influyen en el manejo terapéutico de los pacientes Uno de los objetivos del Grupo de Estudio de Cefaleas de la con MC tratados con OnabotA. Sociedad Española de Neurología (GECSEN) es elaborar docu- Los temas que se han tratado responden a 6 áreas de mentos de consenso para establecer unas «guías de buena interés: práctica clínica» a partir de la experiencia y la evidencia 1) mecanismo de acción de OnabotA, 2) factores rela- contrastada. El consenso sobre técnicas de infiltración anes- cionados con la respuesta al tratamiento con OnabotA, tésica en nervios pericraneales1 fue nuestro primer trabajo 3) dosificación de OnabotA y tratamiento coadyuvante, 4) y este documento tiene la intención de seguir en la misma coste-efectividad del tratamiento con OnabotA, 5) seguri- línea. La elección de estos temas se ha basado, principal- dad del tratamiento con OnabotA e 6) información dirigida mente, en la falta de un claro «consenso» sobre cómo se al paciente. debe aplicar y evaluar un tratamiento en la práctica clínica Se realizó una revisión de la literatura en la base de diaria. datos MEDLINE mediante el proveedor Pubmed, que incluyó Además, se ha tenido en cuenta la experiencia de aque- los diferentes artículos publicados hasta abril de 2017. Esta llos neurólogos que, por trabajar en unidades de cefalea de búsqueda bibliográfica se complementó con las listas de referencia y haber demostrado a través de sus publicaciones referencias obtenidas de los artículos seleccionados, bases interés en el tema que se trata, aportaran una información de datos de organizaciones y de las sociedades de Neurología de lo que ocurre en la vida real una vez un tratamiento se y de las guías de práctica clínica de referencia. pone en práctica tras ser aprobado después de la realización Cada neurólogo ha contestado una pregunta. Esta con- de ensayos clínicos. testación ha sido revisada críticamente y de forma ciega por El objetivo de este manuscrito es dar respuesta a las pre- otro experto y después todos revisaron de forma conjunta guntas que los neurólogos se plantean a la hora de afrontar el documento final. el manejo terapéutico con onabotulinumtoxin A (OnabotA) en los pacientes con migraña crónica (MC) con el objetivo 1. ¿Cuál es el mecanismo de acción de final de poder ofrecerles el mejor tratamiento posible y así onabotulinumtoxinA? minimizar el impacto y la discapacidad que genera. ® OnabotA (Botox ) es una de las formas de toxina botulínica de tipo A (BoNTA), perteneciente a la gran familia de neuro- toxinas sintetizadas por la bacteria Clostridium botulinum. Metodología Se trata de una proteína compuesta por 2 cadenas polipeptí- dicas, una pesada y una ligera, que permanecen unidas por Un grupo de neurólogos expertos en el manejo y trata- un puente disulfuro2,3 . Al entrar en contacto con las termi- miento de pacientes con MC han trabajado en colaboración naciones nerviosas presinápticas, la cadena pesada se une para contestar a partir de su experiencia y de la evidencia a receptores de membrana y el complejo toxina-receptor Descargado para Anonymous User (n/a) en Autonomous University of Barcelona de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 26, 2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 410 A.B. Gago-Veiga et al. se integra en la neurona mediante un proceso de endocito- 2. ¿Cuáles son los factores predictores de la sis. A continuación, se produce un cambio de conformación respuesta a onabotulinumtoxinA? de la proteína, se rompe el enlace disulfuro y la cadena ligera se libera hacia el citoplasma neuronal3,4 . Tras pasar Desde el inicio de la investigación de OnabotA como posi- al citoplasma, la cadena ligera interacciona con el com- ble tratamiento en MC, múltiples grupos de investigación plejo SNARE (del inglés, Soluble N-ethylmaleimide-sentive han buscado factores predictores de respuesta a dicho trata- factor Attachment protein REceptor). Este complejo está miento. Para su análisis se propone la siguiente clasificación: formado por un grupo de proteínas vesiculares y de mem- brana, y permite la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana sináptica. Concretamente la BoNTA escinde Clínico/demográficos la proteína SyNaptosomal Associated Protein-25 (SNAP-25), Diferentes variables clínicas se han propuesto como posi- una proteína esencial del complejo SNARE que está anclada bles predictores de la respuesta a OnabotA; entre ellos, la en la cara interna de la membrana plasmática5 . Al dañar cefalea con una marcada unilateralidad o alodinia24 , la cefa- el complejo SNARE, la toxina impide la exocitosis de neu- lea ocular o implosiva25 o la presencia en la exploración de rotransmisores y neuropéptidos desde las terminaciones sensibilidad pericraneal26 , que no han sido confirmados en nerviosas hacia la hendidura sináptica3 . estudios posteriores27 . Se ha indicado que un menor tiempo El efecto más conocido de OnabotA es su capacidad de de evolución de la migraña28 o de la situación de cronicidad29 inhibir la liberación de acetilcolina en la placa motora. Este se relacionarían con una mejor respuesta. efecto se ha aprovechado extensamente para tratar proce- sos neurológicos caracterizados por hiperactividad muscular. OnabotA también bloquea la liberación de acetilcolina desde Analíticos las terminaciones nerviosas del sistema nervioso vegetativo, Se ha publicado que los niveles de CGRP y, en menor medida, lo que justifica su aplicación en determinados cuadros de del VIP, podían predecir la respuesta a OnabotA en pacientes disfunción autonómica4,6 . En los últimos años las indicacio- con MC30 . nes terapéuticas de OnabotA se han extendido al campo del dolor, al haber demostrado eficacia clínica en la MC y en otros síndromes dolorosos. También en el ámbito expe- Neurorradiológicos rimental se ha podido demostrar que la BoNTA interfiere en En el campo de la neurosonología, se ha encontrado que la la transmisión de los estímulos de dolor7-9 . ratio entre la velocidad —–medida en un doppler transcra- El mecanismo exacto por el cual OnabotA tiene un efecto neal interictal—– de la arteria cerebral media y la carótida antinociceptivo no se ha aclarado por completo. En cultivos interna ipsolateral, era significativamente mayor en los celulares y en el animal de laboratorio se ha comprobado que respondedores31 . la BoNTA bloquea la liberación periférica de neuropéptidos Un trabajo publicado por el grupo de Borsook identifica implicados en la inflamación neurogénica, como la sustancia cambios estructurales y funcionales en estudios en estado de P10,11 y el péptido relacionado con el gen de la calcito- reposo (resting-state), que se presentan de forma diferente nina (CGRP)11,12 , y de neurotransmisores excitadores como entre respondedores y no respondedores32 . El número de el glutamato13,14 . También es capaz de bloquear la trans- pacientes evaluados en este trabajo es reducido y habrá que locación de receptores de membrana hacia la superficie de esperar confirmación de sus resultados por otros grupos. las neuronas sensitivas, como el receptor vaniloide transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1)15-17 o el receptor puri- nérgico P2X316 . Por todos estos mecanismos, la BoNTA podría 3. ¿Cuándo es el momento idóneo para iniciar disminuir la sensibilización de las terminaciones nerviosas periféricas e, indirectamente, la sensibilización central18 . tratamiento con onabotulinumtoxinA? Este parece ser el fundamento de la aplicación de infiltracio- nes pericraneales de OnabotA en el tratamiento de la MC. De En España, OnabotA está aprobada desde el año 2012 como hecho, en el protocolo Phase III Research Evaluating Migraine tratamiento preventivo de la MC «en pacientes que no han Prophylaxis Therapy (PREEMPT III) los puntos de infiltración respondido adecuadamente o son intolerantes a los medi- se sitúan próximos a los nervios peritracraneales que dirigen camentos preventivos de la migraña». En la Guía oficial de sus aferencias hacia el núcleo espinal del trigémino19 . Ade- práctica clínica en cefaleas del GECSEN del año 201533 se más, algunos trabajos experimentales señalan que la BoNTA propone, tras la publicación de los estudios PREEMPT34,35 , podría modular directamente las señales de los nocicepto- iniciar dicho tratamiento en pacientes con intolerancia, con- res meníngeos a través de ramas nerviosas colaterales que traindicación o falta de respuesta a al menos 2 fármacos atraviesan las suturas del cráneo20,21 . Independientemente preventivos (un ß-bloqueante y topiramato) que se habrán de sus efectos periféricos, en condiciones experimentales utilizado a las dosis mínimas recomendadas y durante al con dosis altas, BoNTA podría llegar a alcanzar el sis- menos 3 meses36 (nivel de evidencia IV, grado de recomen- tema nervioso central por transporte axónico retrógrado dación GECSEN) (fig. 1). y por transferencia interneuronal22 . Sin embargo, en el Cada vez existen más pruebas que señalan que un menor animal de experimentación solo se han detectado fragmen- tiempo de evolución de la migraña, en general28,31 , y de la tos de escisión de la proteína SNAP-25 en las neuronas MC, en particular37 , se asocian con una evolución favorable más periféricas, por lo que resulta poco probable que las y mejor respuesta al tratamiento con OnabotA, por lo que infiltraciones de BoNTA tengan efectos relevantes a nivel se recomienda iniciar el tratamiento preventivo de manera central23 . precoz38 . Descargado para Anonymous User (n/a) en Autonomous University of Barcelona de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 26, 2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. Evidencia y experiencia de bótox en migraña crónica: Recomendaciones para la práctica clínica diaria 411 Paciente con Migraña Crónica % Pacientes respondedores Excluir o tratar (si procede) 100 70,9% Patología comórbida 60,6% Nuevos respondedores 80 49,3% ciclo 1 10,3% Nuevos respondedores 60 11,3% ciclo 2 Nuevos respondedores Tratamiento sintomático Tratamiento preventivo 40 ciclo 3 20 1. Retirar analgésicos combinados y Tratar con al menos 2 fármacos preventivos ergóticos. antimigrañosos2 (solos o combinados); uno de 0 Ciclo 1 Cilco 2 Ciclo 3 2. Tratamiento sintomático (máximo 15 ellos Topiramato (si no hay contraindicación) días/mes): AINES y/o triptanes1 Figura 2 Porcentaje de respondedores (mejoría ≥ 50% res- Toxina Botulínica tipo A pecto a la situación basal en el número de días de cefalea) con Botox®, 155 -195 UI3 cada ciclo de tratamiento. Figura 1 Algoritmo terapéutico de tratamiento inicial de un paciente con migraña crónica. inicial, se deberá, obligatoriamente, administrar un segundo ciclo, considerando la posibilidad de incrementar la dosis a 195 U. Estos resultados, por un lado, son esperables Tabla 1 Criterios de respuesta en el tratamiento con Ona- teniendo en cuenta la intrínseca variabilidad de la MC —– botA en migraña crónica que puede hacer que una aparente falta de respuesta a un Variables objetivas ciclo no sea tal—– y, por otro, indican que el efecto de Ona- botA, al menos en los primeros ciclos de tratamiento, es Primarias Reducción del n.◦ de días de cefalea acumulativo. y del n.◦ de días de migraña al mes El análisis post hoc de los pacientes incluidos en el estu- Reducción en intensidad de dolor dio PREEMPT aclara que un tercer ciclo del tratamiento Reducción en el número de días de consigue rescatar hasta un 10% de los pacientes aparente- uso y número de dosis de analgésicos mente refractarios41 (fig. 2). Por tanto, según los datos de Mejoría en las escalas de este trabajo, que son congruentes con la práctica clínica discapacidad (MIDAS) e impacto habitual, aun cuando no se objetive una respuesta satisfac- (HIT-6) de la cefalea toria a las 24 semanas, es recomendable infiltrar OnabotA Presencia/ausencia de efectos al menos una tercera vez, incrementando la dosis a 195 U42 , secundarios antes de establecer la ausencia de respuesta a este tra- Secundarias Reducción del coste tamiento (nivel de evidencia IV, grado de recomendación fármaco-económico: GECSEN)33 . directo (por enfermedad) e indirecto (pérdida de productividad) Variable subjetiva Decisión del paciente de seguir o no 6. ¿Cuándo administrar más de 155 U de con el tratamiento onabotulinumtoxinA? La recomendación de la dosis actual de 155-195 U procede 4. ¿Cómo evaluar la respuesta a de los datos que se han ido acumulando en los diferentes onabotulinumtoxinA? ensayos clínicos realizados con OnabotA en el tratamiento de la migraña43,44 . Estudios con dosis más elevadas (225- Evaluar la respuesta de un paciente al tratamiento con 260 U) que no seguían el paradigma de inyección PREEMPT OnabotA requiere tener en consideración no solo variables —–si bien no consiguieron el objetivo primario de eficacia—– objetivas, funcionales y operativas sino también variables permitieron demostrar la seguridad de dosis más altas45,46 . subjetivas. Las primeras se cuantifican mediante un calen- En los estudios PREEMPT34,35 se utilizó una dosis inicial de dario en el que se marcan los días con dolor y los días 155 U administrada en puntos fijos. Se contemplaba la posi- de incapacidad, y ayudan al neurólogo a decidir, conjun- bilidad de utilizar, a elección del investigador y en función tamente con el paciente, la respuesta al tratamiento39 . de la localización del dolor, una dosis adicional de 40 U en Las variables subjetivas serían la intensidad de la cefalea, la zona temporal, occipital o del trapecio hasta una dosis la tolerabilidad y la valoración global de continuar o no con máxima de 195 U. En la práctica clínica no se han realizado el tratamiento40 . En la tabla 1 se muestra una relación de estudios comparativos entre las diferentes dosis, si bien la las principales variables objetivas y subjetivas. mayoría de los autores proponen utilizar dosis más altas en los pacientes que son refractarios a dosis iniciales bajas47 . Un reciente estudio ha demostrado la eficacia mantenida 5. Si no hay respuesta al inicio, ¿cuántos ciclos de durante los 2 años de seguimiento de la dosis de 195 U en 143 onabotulinumtoxinA hay que intentar? pacientes con MC y uso excesivo de fármacos42 . Comparada con una cohorte histórica tratada con 155 U, la respuesta a A partir de los datos del programa PREEMPT40 , sabemos 195 U fue superior, desde el primer ciclo, en el número de que aproximadamente un 15% de los pacientes (depen- días con cefalea, número de días con migraña y puntuación diendo de la medida de eficacia que usemos) inicia su en el HIT-6. La diferencia en el consumo de medicación sin- respuesta clínica en el segundo ciclo de tratamiento. De tomática para la migraña no fue significativa hasta el cuarto esta forma, en ausencia de una aparente respuesta al ciclo ciclo42 . Descargado para Anonymous User (n/a) en Autonomous University of Barcelona de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 26, 2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 412 A.B. Gago-Veiga et al. • Disminuir dosis de preventivo oral a partir del 3º ciclo • Preventivos en combinación: disminuir dosis del fármaco de peor tolerancia o eficacia Respuesta • Respuesta OnabotA >75%: valorar retirada OnabotA > 50% preventivo • Respuesta OnabotA50-75%: valorar retirada si la eficacia se mantiene en el tiempo Pacientes con tratamiento • Mantener preventivo si está indicado para el preventivo oral tratamiento de patología concomitante (no como tratamiento para la migraña) Respuesta OnabotA < 50% No retirar preventivo Figura 3 Manejo del paciente con tratamiento preventivo oral. Fruto de los datos publicados y de la experiencia clí- 8. ¿Existe un efecto acumulativo de respuesta a nica, hay 2 razones para recomendar subir la dosis tras onabotulinumtoxinA? una primera sesión: la ausencia de respuesta o una res- puesta insuficiente ante una primera infiltración, o bien una De acuerdo con la evidencia publicada, todavía es difícil pre- duración insuficiente de dicha respuesta, con un empeo- decir cuándo un paciente alcanzará un máximo de respuesta ramiento a las 8-10 semanas tras una buena respuesta con el tratamiento con OnabotA. Los resultados del estudio inicial. PREEMPT y de las series de práctica clínica50-53 indican que la reducción en el número de días de cefalea, intensidad y consumo de analgésicos podría ser progresiva hasta el cuarto 7. ¿Cómo manejar el tratamiento preventivo oral ciclo. en pacientes con onabotulinumtoxinA? Sin embargo, dichos estudios no son directamente com- parables, ya que la medición de la respuesta varía. Los resultados del estudio PREEMPT54 muestran que los En la práctica clínica es relativamente habitual mantener la pacientes continuaban mejorando desde el inicio con el prevención oral, aunque la respuesta no sea óptima, cuando tratamiento con OnabotA, al menos durante el tiempo de iniciamos el tratamiento con OnabotA48,49 . La respuesta tras seguimiento del estudio. El estudio REPOSE52 , con un diseño un primer o segundo ciclo puede permitir la retirada o observacional, multicéntrico y prospectivo, registró datos bajada de dosis de esos otros fármacos preventivos orales. de 783 pacientes con MC tratados con OnabotA durante un Según la evidencia disponible, ello se logra en más de la año. Se concluyó que la eficacia, en términos de reducción mitad de los pacientes (en el 45,2% de forma completa y en del número de días de cefalea y de mejora de la calidad de el 13,9% de forma parcial)49 . vida, se mantenía a lo largo del año de seguimiento. Si bien Dos son las situaciones de partida al iniciar tratamiento las diferencias se calcularon desde el valor inicial, parecían con OnabotA: incrementarse de forma progresiva en las primeras 4 visitas. Guerzoni et al.50 publicaron un estudio prospectivo que siguió durante 18 meses a 57 pacientes con MC tratados con • Paciente sin tratamiento preventivo oral por intolerancia, OnabotA. El número de días de cefalea o migraña al mes se contraindicación o ausencia de respuesta tras, al menos, redujo de forma significativa y progresiva, comparados con 6 semanas de tratamiento. el valor inicial. A los 6 meses del comienzo del tratamiento, • Paciente en tratamiento preventivo oral en monoterapia la disminución en el número de días de dolor fue del 22% y, o terapia combinada, con respuesta parcial. de manera consistente, se redujo un 18% adicional tras cada tratamiento. El consumo de analgésicos disminuyó un 26% a El protocolo de retirada de tratamiento preventivo oral los 6 meses y un 67% a los 18 meses. queda reflejado en la figura 3. Se ha de tener en cuenta, El estudio COMPEL es un estudio observacional, prospec- además: tivo, multicéntrico y abierto que incluyó a 715 pacientes tratados con OnabotA51 . El seguimiento fue de 108 sema- nas y 9 ciclos de tratamiento. Los autores concluyeron que • La opinión y consentimiento del paciente. la eficacia observada fue secuencial y que alcanzó su valor • Si existe un empeoramiento, se recomienda volver a la máximo tras el noveno ciclo con respecto al inicio. dosis previa. Negro et al.53 , en un estudio observacional y prospectivo, • En el supuesto de terapia combinada, ante igualdad de siguieron a 132 pacientes con MC durante 2 años. Observaron eficacia y tolerabilidad, se mantendrá topiramato. reducciones significativas, en comparación con los valores • El tratamiento preventivo puede estar indicado para el iniciales, desde el primer ciclo en todas las variables estu- tratamiento de enfermedades concomitantes. diadas (número de días de cefalea y de migraña al mes, Descargado para Anonymous User (n/a) en Autonomous University of Barcelona de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 26, 2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. Evidencia y experiencia de bótox en migraña crónica: Recomendaciones para la práctica clínica diaria 413 HIT-6), si bien este incremento en el beneficio fue menos 10. OnabotulinumtoxinA en migraña crónica: ¿es llamativo después del primer año. realmente un tratamiento coste-efectivo? Estudios recientes muestran que el coste de la MC oscila 9. En el largo plazo ¿cómo se maneja a los entre 1.500 y 3.700 D al año, y triplica al de la migraña respondedores? episódica61 . El coste directo de la MC es mayor porque los pacientes requieren más atención médica (en consulta Dado que la MC es una enfermedad de larga evolución, es externa, urgencias o en régimen de hospitalización) y más lícito plantearse qué hacer con estos pacientes tras finali- estudios complementarios para confirmar el diagnóstico. zar el primer año de tratamiento. No existe un consenso Además, en los pacientes con MC el coste indirecto derivado establecido en este punto, al no disponer de estudios con- del absentismo laboral y de la pérdida de productividad, que trolados frente a placebo de más de un año de duración55 . Sin representa más del 70% del coste global de la migraña, tam- embargo, existen datos de práctica clínica de hasta 5 años bién se incrementa de forma significativa62 . El control del de tratamiento que permiten aconsejar en este sentido. gasto es uno de los ejes fundamentales de la política sani- Diversos trabajos no controlados han demostrado que, taria, puesto que los recursos de los sistemas de salud son durante el primer año, alrededor del 70% de los pacientes limitados63 . Por este motivo, los tratamientos que se van responden objetiva (reducción de al menos un 50% en sus introduciendo en la práctica clínica deben ser eficaces, pero días de migraña en al menos 3 de 4 tratamientos) y subjeti- también coste-efectivos, sobre todo en enfermedades pre- vamente a la OnabotA47,56-59 . valentes, discapacitantes, con mucha comorbilidad asociada y de larga duración, como la MC63,64 . Los primeros estudios económicos, basados en esti- ¿Puede suspenderse el tratamiento al final del primer maciones, muestran que el tratamiento con OnabotA es año? coste-efectivo, al reducir tanto los costes directos como los Los datos disponibles muestran que la mitad de los pacientes indirectos65,66 , dato que se confirma en estudios posterio- necesitan continuar con OnabotA trimestralmente, ya que a res de práctica clínica67,68 . Cuando se compara OnabotA con partir de las 12 semanas experimentan un empeoramiento otros tratamientos preventivos orales, se observa que solo sistemático. De la mitad restante, hasta un 40% puede pos- en los sujetos tratados con OnabotA disminuyen las visitas poner las inyecciones un mes (necesitarían OnabotA 3 veces a urgencias o la necesidad de hospitalización69 . En España, al año) y el 10% restante no necesitaría continuar con las diferentes publicaciones48,69 muestran que este tratamiento inyecciones48 . reduce el coste directo fundamentalmente por la disminu- ción en el consumo de triptanes y de las visitas a urgencias. En relación con el coste indirecto, el tratamiento con ¿Qué ocurre con la respuesta a partir del año? OnabotA se asocia a una marcada reducción de la discapa- En la práctica clínica se ha demostrado que tan solo uno de cidad asociada a la migraña y mejora la calidad de vida de cada 10 pacientes que responden durante el primer año no los pacientes40 . Por tanto, parece razonable concluir que el lo hace durante el segundo48 . En el seguimiento a 5 años, la impacto del tratamiento va más allá de la disminución de los evidencia disponible indica que, a partir del segundo año, gastos directos y que, al mejorar la discapacidad, se reduce la pérdida de respuesta es excepcional. En esta misma serie de forma paralela el coste indirecto asociado al absentismo ningún paciente dejó de responder a OnabotA entre el tercer y a la pérdida de productividad causado por la MC. y el quinto año de tratamiento. Los beneficios del trata- miento a largo plazo no se limitan al número de días sin dolor, sino que incluyen una reducción en el consumo de 11. ¿Es onabotulinumtoxinA un tratamiento analgésicos y de visitas a Urgencias por cefalea grave de, al seguro? menos, un 50%48,60 . La excelente tolerabilidad de OnabotA se mantiene a par- En el análisis de la seguridad y tolerabilidad de OnabotA en tir del año. La tasa de efectos adversos se sitúa por debajo los 5 ensayos que dieron lugar al desarrollo de su indicación del 20%, los abandonos por este motivo son excepcionales y en MC70 , la tasa de abandono del fármaco debido a efectos el perfil no varía sobre el ya conocido en esta indicación a adversos fue de un 3,4%. Los problemas más frecuentes fue- corto plazo, salvo por la posible presencia de atrofia muscu- ron dolor cervical (12,6%), debilidad muscular (8%) sensación lar local, que nos debería llevar a disminuir la dosis en ese de rigidez muscular (6,1%) y ptosis palpebral (4,6%). Aunque músculo en particular48 . un 72,9% de los pacientes tratados con OnabotA describie- ron al menos un efecto adverso, en solo un 5,4% se consideró como importante, frente a un 3% en el grupo placebo. ¿Qué hacer si en un momento determinado un paciente En el programa PREEMPT solo un 34,8% de los pacientes no responde a un ciclo? experimentó algún efecto adverso relacionado con la medi- La ausencia de respuesta puede ser aparente. Dado que la cación. En sesiones sucesivas, el porcentaje de pacientes MC es una enfermedad que puede fluctuar y empeorar de con efectos adversos relacionados con la medicación dismi- forma cíclica, se ha propuesto como medida de respuesta la nuyó del 48,3% en la primera al 19,1% en la quinta sesión54 . reducción >50% en al menos 3 de 4 tratamientos48 . Si hubiera En el estudio de práctica clínica con mayor número de una falta de respuesta o respuesta insuficiente, debería pacientes publicado hasta la fecha, los porcentajes de rigi- incrementarse la dosis de OnabotA a 195 U (ver pregunta dez (14,5%) y ptosis palpebral (11%) fueron algo mayores 6)42 . que en los ensayos clínicos. Los autores de este trabajo Descargado para Anonymous User (n/a) en Autonomous University of Barcelona de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 26, 2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 414 A.B. Gago-Veiga et al. Tabla 2 Conclusiones Tabla 2 (continuación) Mecanismo de acción en migraña crónica A largo plazo ¿cómo manejar a los respondedores? BoNTA bloquea la exocitosis de neuropéptidos y Tras un primer año de tratamiento, el 10% de los neurotransmisores implicados en la génesis y pacientes lo suspenderán por buena respuesta; en el propagación de los impulsos de dolor (sustancia P, 40% se podrá diferir un mes cada ciclo y CGRP, glutamato), así como en la translocación de aproximadamente la mitad continuará con ciclos receptores de membrana hacia la superficie de las trimestrales. La pérdida de respuesta tras el primer año neuronas sensitivas (TRPV1, P2X3) es excepcional y, si ocurriera, se deberá incrementar la Predictores de respuesta dosis a 195 U Los factores predictores de respuesta a OnabotA se OnabotA en migraña crónica: ¿es realmente un relacionan con su mecanismo de acción de OnabotA tratamiento coste-efectivo? (niveles en plasma de CGRP) y con parámetros que Sí. El tratamiento con OnabotA, confirmado en estudios pueden implicar una pérdida de la capacidad de de práctica clínica, reduce tanto los costes directos «de-cronificación» de la migraña (edad, tiempo de como los indirectos. Al ser un fármaco muy bien evolución y cambios estructurales o funcionales en tolerado, no genera un consumo de recursos derivado neuroimagen) de posibles efectos adversos, ya que son infrecuentes y Cuándo iniciar el tratamiento con OnabotA leves Se debe iniciar de forma precoz el tratamiento con ¿Es OnabotA un tratamiento seguro? OnabotA en todos aquellos pacientes con MC que Sí. La retirada del tratamiento con OnabotA en MC por presenten ausencia de respuesta, intolerancia o efectos adversos es infrecuente, si bien no disponemos contraindicación de 2 tratamientos preventivos orales de datos de seguimiento superior a 5 años Variables de respuesta Además de las variables objetivas y cuantitativas (disminución en el número de días de cefalea al mes, número de días de migraña al mes y número de días observaron ocasionalmente exacerbación de la cefalea libres de dolor) es importante considerar variables durante los primeros días posteriores a la inyección (4,3%) y subjetivas (decisión del paciente de continuar con el disfagia (1,96%)59 . tratamiento) El grupo de trabajo de Pascual et al.48 describió en Cuántos ciclos se deben intentar ante la ausencia inicial 2 pacientes tratados durante más de 5 años atrofia muscular de respuesta frontotemporal. En ambos casos se trató de una observación Aun cuando no se objetive una respuesta satisfactoria a de los investigadores, sin repercusión funcional ni estética las 24 semanas, es razonable completar 3 ciclos de y sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Finalmente, tratamiento con OnabotA, incrementando la dosis a con relación a la dosis de 195 U, en el estudio de Negro 195 U, antes de establecer su ineficacia. Se deberá, así et al.42 la tasa de efectos adversos fue similar en ambas mismo, valorar la existencia de factores de cohortes (155 y 195 U). cronificación, refractariedad, comorbilidades o coexistencia de otra fuente de dolor o cefalea primaria Cuándo administrar más de 155 U de OnabotA 12. ¿Cómo manejar las expectativas del paciente? Es recomendable utilizar dosis de 195 U tras una ¿Cómo informar al paciente? primera infiltración en ausencia de respuesta, cuando esta es subóptima o insuficiente en el tiempo, con Para manejar correctamente las expectativas de estos empeoramiento a las 8-10 semanas tras una buena pacientes ante el tratamiento con OnabotA deberemos res- respuesta inicial. Es importante valorar la existencia de ponder a las siguientes cuestiones con la información que escaso desarrollo de la musculatura cervical, por el conocemos y que está resumida en este documento: mayor riesgo de efectos adversos Cómo manejar el tratamiento preventivo oral en pacientes con OnabotA ¿Cuánto y cuándo voy a mejorar? Ante una mejoría mantenida >75%, se recomienda la El tratamiento con OnabotA, tanto en los ensayos clínicos retirada completa del tratamiento preventivo oral. Si la como en la práctica real28,42,48,58,59,71-74 , ha demostrado una mejoría es del 50-75%, se intentará reducir la dosis en reducción del 50% en el número de días con cefalea y días de el caso de monoterapia o retirar uno de los 2 fármacos migraña al mes, así como una mejoría en la intensidad del en caso de terapia combinada. En este último supuesto, dolor (días con consumo de medicación analgésica y número en igualdad de eficacia y tolerabilidad, se mantendrá de dosis). topiramato. Ante una mejoría < 50% se aconseja Alrededor del 80% de los pacientes responden a la infil- mantener la profilaxis oral tración de OnabotA durante y después del primer año de ¿Existe un efecto acumulativo de OnabotA? tratamiento38,42,48,58,71-75 . Esto permite, en algunos casos, ir El efecto de OnabotA como tratamiento preventivo de retirando medicación preventiva a partir del tercer ciclo y la MC es acumulativo en los ciclos sucesivos, si bien suspenderla finalmente en casi la mitad de los pacientes42 . todavía es difícil establecer un momento a partir del Esta mejoría se observa también en escalas tanto de calidad cual los pacientes alcanzan un beneficio máximo de vida como de impacto de la cefalea, y se mantiene en el tiempo49,71 . Descargado para Anonymous User (n/a) en Autonomous University of Barcelona de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 26, 2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. Evidencia y experiencia de bótox en migraña crónica: Recomendaciones para la práctica clínica diaria 415 Compromiso terapéutico Ciencia y Deporte S. L. El apoyo para esta asistencia fue Los estudios actuales señalan que un menor tiempo de evo- financiado por Allergan S. A. lución de la migraña en general28,76 y de la MC en particular, así como un tratamiento más precoz, se asocian con una mejor respuesta al tratamiento38 . Tras un primer ciclo con 155 U, deberemos plantear subir la dosis a 195 U cuando no Bibliografía hay respuesta, esta es subóptima o no se mantiene hasta el 1. Santos Lasaosa S, Cuadrado Pérez ML, Guerrero Peral AL, Huerta siguiente ciclo (empeoramiento a las 8-10 semanas tras una Villanueva M, Porta-Etessam J, Pozo-Rosich P, et al. Guía con- buena respuesta inicial)42,47 . senso sobre la infiltración anestésica de nervios pericraneales. Neurología. 2017;32:316—30. ¿Es un tratamiento seguro? 2. Simpson LL. The origin, structure, and pharmacological activity of botulinum toxin. Pharmacol Rev. 1981;33:155—88. Sí. En los ensayos clínicos34,35 y en estudios de práctica 3. Kumar R, Dhaliwal HP, Kukreja RV, Singh BR. The botulinum clínica real52,59 , los efectos secundarios son leves y transito- toxin as a therapeutic agent: Molecular structure and mecha- rios: dolor cervical, debilidad muscular, sensación de rigidez nism of action in motor and sensory systems. Semin Neurol. muscular y ptosis palpebral. Así mismo, cuando se valoran 2016;36:10—9. los datos de seguridad a largo plazo48 y con dosis más altas42 4. Grumelli C, Verderio C, Pozzi D, Rossetto O, Montecucco C, Mat- los efectos adversos no difieren, lo que demuestra que el uso teoli M. Internalization and mechanism of action of clostridial de OnabotA en MC es seguro y que la retirada del tratamiento toxins in neurons. Neurotoxicology. 2005;26:761—7. como consecuencia de estos es anecdótica. 5. Blasi J, Chapman ER, Link E, Binz T, Yamakasi S, de Camilli P, et al. Botulinum neurotoxin A selectively cleaves the synaptic protein SNAP-25. Nature. 1993;365:160—3. ¿Durante cuánto tiempo y cada cuánto? 6. Schantz EJ, Johnson EA. Botulinum toxin: The story of its deve- No existe un consenso sobre cuándo finalizar el tratamiento lopment for the treatment of human disease. Perspect Biol Med. con OnabotA en el paciente respondedor. Sí sabemos que, 1997;40:317—27. en aproximadamente un 20% de los casos, el intervalo entre 7. Guo BL, Zheng CX, Sui BD, Li YQ, Wang YY, Yang YL. A closer ciclos puede extenderse a 4 o 5 meses75 . De ello se deduce look to botulinum neurotoxin type A-induced analgesia. Toxi- que el efecto de OnabotA es acumulativo en ciclos sucesi- con. 2013;71:134—9. 8. Oh HM, Chung ME. Botulinum toxin for neuropathic pain: A vos, si bien es difícil hoy en día establecer un momento a review of the literature. Toxins. 2015;7:3127—54. partir del cual los pacientes alcanzan un beneficio máximo. 9. Pellett S, Yaksh TL, Ramachandran R. Current status and future La pérdida de respuesta tras el primer año de tratamiento es directions of botulinum neurotoxins for targeting pain proces- rara y si ocurre debemos considerar un incremento de dosis sing. Toxins. 2015;7:4519—63. a 195 U. Una vez restablecida la respuesta, se podría rea- 10. Welch MK, Purkiss JR, Foster KA. Sensitivity of embryonic rat justar la dosis atendiendo a las necesidades del paciente. dorsal root ganglia neurons to Clostridium botulinum neuroto- Los datos de seguimiento a 5 años indican que la excelente xins. Toxicon. 2000;38:245—58. tolerabilidad de OnabotA se mantiene en el tiempo48 . 11. Lucioni A, Bales GT, Lotan TL, McGehee DS, Cook SP, Rapp DE. Botulinum toxin type A inhibits sensory neuropeptide release in rat bladder models of acute injury and chronic inflammation. BJU Int. 2008;101:366—70. Conclusiones 12. Durham PL, Cady R, Cady R. 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Blumenfeld A, Silberstein SD, Dodick DW, Aurora SK, Turkel crito fue proporcionada por el Dr. Antonio Martínez de CC, Binder WJ. Method of injection of onabotulinumtoxinA for Descargado para Anonymous User (n/a) en Autonomous University of Barcelona de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 26, 2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 416 A.B. Gago-Veiga et al. chronic migraine: A safe, well-tolerated, and effective treat- the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the ment paradigm based on the preempt clinical program. PREEMPT 2 trial. Cephalalgia. 2010;30:804—14. Headache. 2010;50:1406—18. 36. Cernuda-Morollón E, Pascual J. Algo se mueve en la migraña 20. Burstein R, Zhang X, Levy D, Aoki KR, Brin MF. Selective inhibi- crónica. Rev Neurol. 2014;58:1—3. tion of meningeal nociceptors by botulinum neurotoxin type A: 37. 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