An Pediatr (Barc). 2019;91(5):351.e1---351.e13 www.analesdepediatria.org ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE PEDIATRÍA Documento de posicionamiento de la Asociación Española de Pediatría-Sociedad Española de Infectología Pediátrica (AEP-SEIP) sobre el tratamiento de las infecciones por bacterias multirresistentes David Aguilera-Alonso a,∗ , Luis Escosa-García b , Walter Alfredo Goycochea-Valdivia c , Pere Soler-Palacín d , Jesús Saavedra-Lozano a,e , Carlos Rodrigo f , Emilia Cercenado g,h , José Tomás Ramos i y Fernando Baquero-Artigao b a Sección de Enfermedades Infecciosas, Servicio de Pediatría, Instituto de Investigación Sanitaria, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España b Servicio de Pediatría, Enfermedades Infecciosas y Patología Tropical, Hospital La Paz, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España c Servicio de Inmunología, Reumatología e Infectología Pediátrica, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España d Unitat de Patologia Infecciosa i Immunodeficiències de Pediatria, Hospital Vall d’Hebron, Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona, España e Universidad Complutense de Madrid, España f Servicio de Pediatría, Hospital Germans Trias i Pujol, Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona, España g Servicio de Microbiología y Enfermedades Infecciosas, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España h CIBERES, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias, CB06/06/0058, Madrid, España i Servicio de Pediatría, Hospital Clínico San Carlos, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España Recibido el 20 de agosto de 2019; aceptado el 29 de agosto de 2019 Disponible en Internet el 19 de octubre de 2019 PALABRAS CLAVE Resumen En los últimos años se ha evidenciado un incremento en la incidencia de infecciones Bacterias por bacterias multirresistentes. Las principales amenazas son los bacilos gramnegativos produc- multirresistentes; tores de ␤-lactamasas de espectro extendido, AmpC o carbapenemasas, Staphylococcus aureus ␤-lactamasas de resistente a meticilina y Enterococcus faecium resistente a vancomicina. Para hacer frente a espectro extendido; este problema, es fundamental establecer programas de optimización en el uso de antimicro- ␤-lactamasas AmpC; bianos específicos para pediatría, realizar una vigilancia epidemiológica activa y desarrollar una Carbapenemasas; adecuada política de control de infecciones. Su abordaje terapéutico es, a menudo, complejo y multidisciplinar, y precisa frecuentemente del uso de antibióticos menos empleados. En este ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: david.aguilera@salud.madrid.org (D. Aguilera-Alonso). https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2019.08.002 1695-4033/© 2019 Asociación Española de Pediatrı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). 351.e2 D. Aguilera-Alonso et al. documento de posicionamiento, elaborado por la Asociación Española de Pediatría y la Socie- Staphylococcus dad Española de Infectología Pediátrica, se revisa la epidemiología y el tratamiento de estas aureus resistente a infecciones siguiendo la mejor evidencia disponible. meticilina; © 2019 Asociación Española de Pediatrı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un Enterococcus; artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by- Pseudomonas nc-nd/4.0/). aeruginosa KEYWORDS Position statement of the Spanish Association of Paediatrics-Spanish Society of Antimicrobial Paediatric Infectious Diseases (AEP-SEIP) on the treatment of multidrug-resistant resistance; bacterial infections Extended-spectrum Abstract A progressive increase in the incidence of infections caused by multidrug-resistant ␤-lactamases; microorganisms is being reported. Among these resistant microorganisms, the main threats AmpC ␤-lactamases; are extended-spectrum ␤-lactamase-, AmpC-, and carbapenemase-producing Gram-negative Carbapenemases; bacilli, methicillin-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant Enterococcus Methicillin-resistant faecium. To address this important problem, it is essential to establish pediatric Antimicrobial Staphylococcus Stewardship programs, perform active epidemiological surveillance and develop an adequate aureus; infection control policy. The therapeutic approach of these infections is often complex, fre- Enterococcus; quently requiring antibiotics with less experience in children. In this position document made Pseudomonas by the Spanish Association of Pediatrics and the Spanish Society of Pediatric Infectious Disea- aeruginosa ses, the epidemiology and treatment of these infections are reviewed according to the best available evidence. © 2019 Asociación Española de Pediatrı́a. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/ 4.0/). Introducción tigeciclina, ceftolozano-tazobactam o ceftazidima- avibactam), con poca información disponible respecto La resistencia a antimicrobianos supone, actualmente, uno a su uso en población pediátrica. La mayoría de la evidencia de los principales problemas de salud pública1 . La prevalen- actual procede de estudios observacionales realizados en cia de bacterias multirresistentes (BMR) se ha incrementado adultos7,8 y muy frecuentemente nos encontramos con en las últimas décadas de forma significativa, estando inclui- la necesidad de recurrir al uso off-label de los escasos das por la Organización Mundial de la Salud dentro de las antimicrobianos disponibles. 10 amenazas para la salud global. El tratamiento debe individualizarse según la gravedad, Las infecciones por BMR son particularmente importantes las características del paciente, el foco de la infección y en el entorno sanitario. Sin embargo, cada vez se observa el patrón de sensibilidad de las bacterias aisladas. Además con mayor frecuencia su distribución en la comunidad2 . del tratamiento antimicrobiano, el tratamiento de soporte Estas infecciones presentan un peor pronóstico debido al y el control del foco, siempre que sea posible, son priorita- retraso en el inicio de la antibioterapia adecuada y a la rios. En general, cuando se aísla una BMR en una muestra necesidad de antibióticos alternativos, menos efectivos y clínica se recomienda consultar a expertos. En las tablas con peor perfil de seguridad3,4 . 1 y 2 se muestran las dosis de los principales antibióticos Los factores de riesgo para el desarrollo de infeccio- utilizados en las infecciones por BMR. La duración del tra- nes por BMR son la colonización previa, la antibioterapia tamiento antibiótico ha de ajustarse a la máxima evidencia de amplio espectro, una estancia hospitalaria prolongada, disponible9 . el ingreso en unidades de enfermos críticos, la inmunosu- La Organización Mundial de la Salud estableció en el año presión y el uso de dispositivos invasivos4,5 . Las medidas de 2017 un listado de bacterias prioritarias para guiar la inves- control de infecciones en los pacientes hospitalizados (por tigación y desarrollo de nuevos antibióticos10 . Pseudomonas ejemplo, higiene de manos, aislamiento de pacientes colo- aeruginosa resistente a carbapenems (RC) y Enterobacte- nizados por BMR, etc.) y los programas de optimización de rales (previamente conocidos como Enterobacteriaceae) RC uso de antimicrobianos (PROA) son medidas fundamentales o resistentes a cefalosporinas de tercera generación ocu- frente a este problema emergente de salud pública. pan el primer puesto como prioridad crítica. Enterococcus El tratamiento de las infecciones por BMR puede faecium resistente a vancomicina y Staphylococcus aureus implicar también la utilización de antibióticos con los resistente a meticilina (SARM) figuran como prioridad alta. que se tiene menor experiencia; algunos utilizados desde El presente documento se centra en el abordaje de las infec- hace décadas (por ejemplo, colistina o fosfomicina) ciones por estas bacterias, cuyo tratamiento supone un reto y otros de más reciente aprobación6 (por ejemplo, en la actividad pediátrica actual. En el caso de Enterococcus Documento de posicionamiento de la Asociación Española de Pediatría-Sociedad Española 351.e3 Tabla 1 Dosis de los principales antibióticos utilizados en pediatría para el tratamiento de infecciones por cocos grampositivos resistentes Antibiótico Dosis estándar Dosis específicaa Comentarios Ampicilina (IV) ≥1 m: 100-200 mg/kg/ día En el caso de infecciones graves Valorar el uso de la dosis más alta c/6 h (máx.: 12 g/día) (p. ej., meningitis o endocarditis): c/4 h (máx. 24 g/día) en <1 m: consultar dosis según 300-400 mg/kg/día c/4-6 h (máx.: infecciones por Enterococcus spp. peso, EG y EPN 12 g/día) con CMI 16-64 mg/L sin producción de ␤-lactamasas Vancomicina ≥1 m: 45 mg/kg/ día c/6-8 h Utilizar 15 mg/kg/6 h (dosis máx. Concentración plasmática (IV) (dosis máx. inicial: 4 g/día) inicial: 4 g/día) en bacteriemia, objetivo: valle >10 ␮g/mL. En el <1 m: consultar dosis según meningitis, IOA, o S. aureus con caso de infecciones graves o S. peso, EG y EPN CMI de vancomicina >1 mg/L aureus con CMI de vancomicina >1 Se puede administrar en perfusión mg/L: 15-20 ␮g/mL continua en el caso de infecciones Concentraciones plasmáticas graves objetivo en perfusión continua: 20-25 ␮g/mL Teicoplanina ≥2 m: 10 mg/kg/ dosis c/12 h Considerar 12 mg/kg/dosis en Escasa penetración en LCR. (IV) (3 dosis) y luego c/24 h infecciones graves, bacteriemia o Considerar alternativas en casos <2 m: dosis de carga de endocarditis (máx.: 800 mg/dosis) con concentraciones plasmáticas 16 mg/kg el primer día seguido impredecibles (p. ej., de 8 mg/kg/ 24 h (máx.: hipoalbuminemia grave o 400 mg/dosis) insuficiencia renal crónica) Ceftarolina (IV) Infusión IV en 1 hora: En niños ≥6 años con FQ y Aprobado para IPPB y NAC >33 kg: 600 mg/12 h exacerbación respiratoria >2 a: 12 mg/kg/ 8 h (máx.: 400 considerar 15 mg/kg/8 h (máx.: mg/8 h) 600 mg/dosis). 2 m-2 a: 8 mg/kg/8 h <2 m: 6 mg/kg/8 h Linezolid (IV o >12 a: 600 mg/12 h Aprobado para IPPB y NAC, Uso VO) ≤12 a: 10 mg/kg/8 h (máx.: off-label en edad pediátrica en 600 mg/dosis) Europa Daptomicina >11 a: 5 mg/kg/24 h Considerar dosis mayores en No utilizar en infecciones (IV) 7-11 a: 7 mg/kg/24 h infecciones graves, bacteriemia y pulmonares debido a su 1-6 a: 10 mg/kg/24 h endocarditis: inactivación por el surfactante >11 a: 8-10 mg/kg/24 h. pulmonar 7-11 a: 9 mg/kg/24 h. La dosis máx. no ha sido 1-6 a: 12 mg/kg/24 h. establecida Aprobado en ≥12 m para IPPB y endocarditis/bacteriemia por S. aureus. Se desaconseja su uso en <12 m, salvo falta de otras alternativas disponibles Cotrimoxazol Trimetoprima 8-15 mg/kg/día En el caso de infecciones Evitar en el tratamiento inicial de (trimetoprima- c/8-12h (VO) o c/6-12h (IV) ostearticulares, considerar la infecciones graves sulfametoxazol (máx.: trimetoprima 320 dosis más elevadas (IV o VO) mg/6h) Clindamicina ≥1 m: 30-40 mg/kg/día En el caso de infecciones En el caso de resistencia in vitro a (IV o VO) c/6-8 h. moderadas-graves utilizar las eritromicina, se recomienda la < 1 m: 15-20 mg/kg/día dosis más altas realización del «D test» para c/6-8 h. descartar resistencia inducible a Máx.: VO 1,8 g/día; IV 2,7 clindamicina, que desaconsejaría g/día. su uso en casos positivos CMI: concentración mínima inhibitoria; EG: edad gestacional; EMA: European Medicines Agency; EPN: edad posnatal; FQ: fibrosis quística; IPPB: infecciones de piel y partes blandas; IV: intravenoso; LCR: líquido cefalorraquídeo; NAC: neumonías adquiridas en la comunidad; RC: resistente a carbapenems; UI: unidades internacionales; VO: vía oral. a La dosis específica en muchas ocasiones es off-label, por lo que conviene su uso con precaución. 351.e4 D. Aguilera-Alonso et al. Tabla 2 Dosis de los principales antibióticos utilizados en pediatría para el tratamiento de infecciones por bacilos gramnegativos resistentes Antibiótico Dosis estándar Dosis específicaa Comentarios Meropenem (IV) ≥1 m: 20 mg/kg/8 h (máx.: 2 En meningitis: 40 mg/kg/8 h Disminuye la concentración g/dosis) En infecciones por BGN RC (CMI plasmática de ácido valproicob <1 m: consultar dosis según meropenem ≤8 mg/L): peso, EG y EPN 40 mg/kg/8 h en perfusión de 3h Imipenem ≥3 m: 15-25 mg/kg/6 h Utilizar la dosis más elevada en No utilizar en infecciones del (imipenem-cilastina) (IV) <3 m y ≥1,5 kg de peso, edad: infecciones graves o por P. SNC. Disminuye la 1-3 m: 25 mg/kg/6 h aeruginosa concentración plasmática de <1 m: consultar dosis según ácido valproicob peso, EG y EPN Máx.: 4 g/día. Off-label en <12 meses de edad Ertapenem (IV) >12 a: 1 g/24 h Considerar 2 g/día y Disminuye la concentración 3 m-12 a: 15 mg/kg/12 h (máx. administrar c/12 h en >12 años plasmática de ácido valproicob 500 mg/dosis) en el tratamiento combinado No tiene actividad frente a P. de BGN RC aeruginosa. Utilizar en infecciones por BGN RC solo en aislamientos panresistentes en combinación con meropenem (escasa experiencia) Gentamicina (IV) ≥1 m: 5-7,5 mg/kg/24 h Considerar 7,5-10 mg/kg/24 h Concentración plasmática <1 m: consultar dosis según en pacientes con shock, objetivo: pico 6-12 ␮g/mL, peso, EG y EPN infecciones pulmonares y valle <2 ␮g/mL fibrosis quística Amikacina (IV) ≥1 m: 15-22 mg/kg/24 h Considerar 22-30 mg/kg/24h Concentración plasmática <1 m: consultar dosis según en pacientes con shock, objetivo: pico 20-35 ␮g/mL, peso, EG y EPN infecciones pulmonares y valle <5 ␮g/mL fibrosis quística Colistina (colistimetato 75.000-150.000 UI/kg/día Considerar 150.000-250.000 Se recomienda una dosis de de sodio)c (IV) c/8-12 h (máx.: 10.800.000 UI/kg/día en pacientes con carga de 75.000-150.000 UI/kg UI/día) shock, infecciones pulmonares, en pacientes críticamente ITU grave y fibrosis quística graves Tigeciclina (IV) ≥12 a: 50 mg/12 h Considerar dosis de carga y Limitado a niños ≥8 años con 8-11 a: 1,2 mg/kg/12 h (máx. dosis mayores en infecciones infecciones por bacterias 50 mg/12 h) pulmonares, ITU grave, multirresistentes sin otras bacteriemias o shock: opciones terapéuticas ≥12 a: 100-200 mg dosis de Evitar su uso en bacteriemia o carga y después 100 mg/12 h neumonía, salvo falta de 8-11 a: 2-3 mg/kg dosis de alternativas carga (máx. 200 mg) y después 2 mg/kg/12 h (máx. 100 mg/12 h) Fosfomicina (IV) >12 a (>40 kg): 12-24 g/día Considerar la dosis más alta en Monitorizar sodio sérico y c/6-8 h infecciones graves, balance hídrico debido al 1-12 a (10-40 kg): 200-400 especialmente en las causadas aporte elevado de sodio mg/kg/día c/6-8 h por microorganismos con (330 mg por cada gramo de 1-12 m (≤10 kg): 200-300 sensibilidad moderada fosfomicina) mg/kg al día c/8 h <1 m: consultar dosis según peso, EG y EPN Máx.: 8 g/dosis; 24 g/día Aztreonam (IV) ≥1 m: 120-150 mg/kg/ día c/8 No utilizar en monoterapia en h (máx. 8 g/día) infecciones por patógenos <1 m: consultar dosis según productores de AmpC o BLEE peso, EG y EPN Documento de posicionamiento de la Asociación Española de Pediatría-Sociedad Española 351.e5 Tabla 2 (continuación) Antibiótico Dosis estándar Dosis específicaa Comentarios Piperacilina-tazobactam >12 a o ≥40 kg: piperacilina Considerar la dosis más alta y En el tratamiento de (IV) 2-4 g/dosis c/6-8 h administración c/6 h en infecciones por 1 m-12 a o < 40 kg: piperacilina infecciones graves o con Enterobacterales productores 350-400 mg/kg/ día c/6-8 h inóculo alto, valorando de BLEE con sensibilidad <1 m: consultar dosis según perfusión extendida en 4 h in vitro documentada peso, EG y EPN administrar la dosis más alta Máx.: 16 g/día de piperacilina c/6 h en perfusión extendida en 4 h Cefepima (IV) ≥2 m: 50 mg/kg/8h (máx. Considerar perfusión extendida Aprobado en ≥2 meses 2.000 mg/dosis) en 4 h en infecciones graves o <2 m (off-label): consultar con inóculo alto dosis según peso, EG y EPN Ceftazidima-avibactam Perfusión IV en 2 h: Considerar perfusión en 3 h en Actualmente aprobado por la (IV) 6 m-18 a: infecciones graves FDA en >3 meses. No aprobado <40 kg: 50 mg/kg de por la EMA en <18 años ceftazidima c/8 h; ≥40 kg: 2 g de ceftazidima c/8 h 3-6 m: 40 mg/kg de ceftazidima c/8 h- Máx.: 2 g de ceftazidima c/8 h Ceftolozano-tazobactam Perfusión IV en una hora: Considerar aumentar la dosis Actualmente no aprobado en (IV) <18 a: 20 mg/kg de en infecciones pulmonares <18 años. Dosis procedente de ceftolozano c/8 h (máx. 1 g de graves: 40 mg/kg de ensayos clínicos de fase I y II ceftolozano c/8 h) ceftolozano c/8 h (máx. 2 g de en niños ceftolozano c/8 h) BGN: bacilos gramnegativos; BLEE: ␤-lactamasas de espectro extendido; CMI: concentración mínima inhibitoria; EG: edad gestacional; EMA: European Medicines Agency; EPN: edad posnatal; FDA: Food and Drug Administration; ITU: infección del tracto urinario; IV: intra- venoso; RC: resistente a carbapenems; UI: unidades internacionales; SNC: sistema nervioso central. ITU grave: asocia sepsis, shock séptico u otras complicaciones (p.ej., absceso renal). a La dosis específica en muchas ocasiones es off-label, por lo que conviene su uso con precaución. b Considerar cambio de fármaco antiepiléptico o alternativas a los carbapenems, según la gravedad y foco de la infección, y las características de la epilepsia. c En España, se comercializa con las dosis calculadas en UI de colistimetato de sodio (CMS). En otros países se calcula como mg de CMS o como mg de actividad de colistina base (ACB). La conversión es la siguiente: 1.000.000 UI de CMS = 80 mg de CMS = 30 mg de ACB. spp., debido a sus particularidades en cuanto a resistencias Sin embargo, en los últimos años, la introducción de clo- intrínsecas y adquiridas, se abordarán los distintos fenotipos nes comunitarios en los hospitales y la diseminación de más frecuentes. clones hospitalarios en la comunidad han difuminado estas diferencias11 . Infecciones por cocos grampositivos Epidemiología Staphylococcus aureus resistente a meticilina La resistencia a meticilina en S. aureus adquirido en la comu- nidad en niños empezó a describirse en España en el año El principal mecanismo de resistencia es la adquisición de 2006. Actualmente, estas cepas suponen entre un 5 y un 10% una nueva proteína de unión a la penicilina, denominada de las infecciones por S. aureus en niños, que llega a ser del PBP2a, que está codificada por el gen mecA11 . En el labora- 25% en el caso de neumonías adquiridas en la comunidad torio de microbiología se detecta mediante la evaluación de (NAC)12 . La mayoría de los casos comunicados son infeccio- la sensibilidad a cefoxitina, mediante la detección molecu- nes de piel y partes blandas (IPPB), seguidas de neumonías lar del gen mecA o mediante la detección de la PBP2a por y bacteriemias. inmunocromatografía. La presencia de este fenotipo implica Aunque en otros países europeos su prevalencia ha dis- resistencia a todos los ␤-lactámicos, con la excepción de las minuido progresivamente en los últimos años, en España se cefalosporinas ceftarolina y ceftobiprol. Tradicionalmente mantiene estable: se sitúa en torno al 12% de los aislamien- se han establecido diferencias entre los clones comunitarios tos en hemocultivo en niños, según los datos del Centro y los relacionados con la asistencia sanitaria, con diferente Europeo de Control de Enfermedades (ECDC). perfil de sensibilidad y virulencia: los comunitarios pre- El estudio COSACO ha evidenciado una prevalencia de sentan con mayor frecuencia sensibilidad a clindamicina y colonización por SARM en niños en España del 1,4%, con producción de la toxina leucocidina de Panton-Valentine. resistencia a meticilina en el 4,4% de los aislamientos de S. 351.e6 D. Aguilera-Alonso et al. aureus13 . De forma destacable, el 17% de los S. aureus aisla- Rifampicina presenta una excelente actividad frente al dos presentó resistencia a clindamicina, cifra que aumentó biofilm; es recomendable asociarla al tratamiento antibió- al 26% en el caso de SARM. tico de elección en el caso de infecciones por S. aureus relacionadas con material protésico15 . Cotrimoxazol man- tiene en la actualidad actividad frente a la mayoría de los aislamientos de SARM. Además, está comercializado en Tratamiento España en solución oral, siendo una buena opción en infec- El adecuado control del foco debe considerarse el primer ciones leves o moderadas. escalón y una prioridad absoluta para un tratamiento eficaz En bacteriemia o endocarditis por SARM con CMI de van- (tabla 3). En caso de bacteriemia persistente a pesar de un comicina ≥1,5 mg/L, una buena opción es daptomicina. Este tratamiento correcto, debe realizarse una búsqueda activa antibiótico es bactericida, está aprobado en niños mayores de focos a distancia. de un año y se administra en una sola dosis diaria. Como Los glucopéptidos (vancomicina o teicoplanina) se han aspecto negativo destaca su inactivación por el surfactante posicionado como los antibióticos de referencia para el tra- pulmonar. tamiento de infecciones por SARM. Sin embargo, su alta Ceftarolina es una cefalosporina de quinta generación unión a proteínas plasmáticas limita su difusión a los tejidos. aprobada desde el nacimiento para el tratamiento de IPPB Por ello, es fundamental la monitorización de las concentra- y NAC, con excelente perfil de seguridad y buena activi- ciones plasmáticas para garantizar valores adecuados para dad frente a SARM16 , aunque la experiencia en niños es aún el tratamiento de infecciones graves. Desafortunadamente, limitada. en los últimos años se ha evidenciado un progresivo aumento de la concentración mínima inhibitoria (CMI) de estos anti- bióticos frente a los aislamientos de S. aureus. Además, Enterococcus spp. existen dudas sobre el mayor riesgo de fracaso terapéutico en el caso de cepas con CMI de vancomicina ≥1,5 mg/L14 , Los microorganismos del género Enterococcus se carac- por lo que recomendamos no utilizar vancomicina si la terizan por presentar resistencia intrínseca a múltiples CMI ≥ 2 mg/L. Para CMI de 1,5 mg/L (E-test), recomendamos antimicrobianos, incluyendo casi todas las cefalosporinas, lo valorar alternativas, consultando con un experto. que conlleva dificultades en su tratamiento. Además, tam- Entre las opciones disponibles, clindamicina y linezolid bién pueden adquirir resistencias (por ejemplo, a ampicilina inhiben la síntesis de toxinas, por lo que su uso en mono- y a vancomicina)17 , lo que disminuye todavía más las opcio- terapia o combinadas con otros antibióticos puede ser útil nes terapéuticas. en el caso de infecciones por cepas productoras de toxinas. E. faecalis es el microorganismo más frecuente y es casi Linezolid presenta muy buena difusión a tejidos y permite uniformemente sensible a aminopenicilinas siendo ampici- realizar terapia secuencial de vía intravenosa a oral, aun- lina el tratamiento de elección. E. faecium es el segundo que puede presentar toxicidad hematológica y neurológica en frecuencia y suele ser resistente a ampicilina y sensible en tratamientos prolongados. a vancomicina. E. gallinarum y E. casseliflavus, mucho más Tabla 3 Tratamiento de las infecciones producidas por S. aureus resistente a meticilina Infección Tratamiento de elección Alternativa IPPBa Clindamicinab o cotrimoxazol Linezolid, vancomicina, teicoplanina, ceftarolina o daptomicina Neumoníac Clindamicinab , vancomicina o linezolid Ceftarolina, teicoplanina o cotrimoxazol Bacteriemia y Vancomicina o daptomicina Teicoplanina, linezolid o ceftarolina endocarditisd,e IOAf Clindamicina o cotrimoxazolb Vancomicina, linezolid o levofloxacino SNC Vancomicinag Linezolid IOA: infección osteoarticular; IPPB: infecciones de piel y partes blandas; SNC: sistema nervioso central. Considerar el orden de aparición en la tabla como el orden de elección. a En el caso de IPPB graves priorizar linezolid o clindamicina. b Cuando se indique tratamiento oral, no existe solución de clindamicina comercializada en España, por lo que cotrimoxazol constituye una mejor alternativa. c En el caso de neumonía grave priorizar vancomicina + clindamicina o linezolid. d En el caso de bacteriemia persistente: si tratamiento previo con vancomicina, cambiar a daptomicina. Si tratamiento con daptomicina, asociar ceftarolina o fosfomicina. En el caso de presencia de material protésico, valorar asociar rifampicina. Se define bacteriemia persistente como la persistencia de hemocultivos positivos tras 72 h o más del inicio de un tratamiento adecuado (incluyendo la retirada de catéter) o la aparición de tromboembolias sépticas o metástasis a distancia tras 72 h de antibioterapia. e En el caso de endocarditis sobre válvula protésica se recomienda: (vancomicina o daptomicina) + rifampicina + gentamicina. f En el caso de infecciones de prótesis osteoarticular con retención del material de ostesíntesis, asociar rifampicina. Algunos autores recomiendan iniciarla en una segunda fase dirigida al tratamiento del biofilm, tras 7 días de tratamiento15 . g Asociar rifampicina a vancomicina en las infecciones con mantenimiento de material extraño (por ejemplo, válvula de derivación ventricular) y considerarlo en el resto de los casos. Rifampicina disminuye la concentración plasmática de linezolid un 30%, por lo que esta combinación no es recomendable. Documento de posicionamiento de la Asociación Española de Pediatría-Sociedad Española 351.e7 infrecuentes, son intrínsecamente resistentes a vancomicina muestras invasivas procedentes de todos los grupos etarios (aunque no a teicoplanina), si bien suelen ser sensibles a ha sido del 0,1-0,3% para E. faecalis y del 1,8-2,5% para E. aminopenicilinas. faecium, presentando una tendencia estable. Otro aspecto relevante de Enterococcus spp. es su resis- tencia intrínseca de bajo nivel a los aminoglucósidos por un Tratamiento transporte deficiente al interior de la bacteria. Sin embargo, Siempre que el aislamiento sea sensible a ampicilina, será cuando se asocian con otro antibiótico que actúa en la el tratamiento de elección (tabla 4). La alternativa son los pared celular (por ejemplo, un ␤-lactámico o un gluco- glucopéptidos (vancomicina o teicoplanina). En el caso de péptido), se produce un incremento de la penetración del infecciones graves, como endocarditis, meningitis o bac- aminoglucósido en el microorganismo, lo que resulta en un teriemia, se recomienda la combinación de 2 antibióticos efecto sinérgico bactericida, necesario para el tratamiento con el objetivo de alcanzar una sinergia bactericida20 . Las de infecciones graves (por ejemplo, endocarditis, meningitis combinaciones más empleadas son ampicilina junto a gen- y bacteriemia). Enterococcus spp. puede adquirir resistencia tamicina o ceftriaxona en E. faecalis y vancomicina con de alto nivel a aminoglucósidos y, en ese caso, no se pro- gentamicina en E. faecium. duce sinergia con glucopéptidos o ␤-lactámicos. Asimismo, Cuando se administran combinaciones con aminoglu- también se obtiene sinergia bactericida con la asociación de cósidos, hay que evaluar previamente in vitro si existe ampicilina y ceftriaxona, pero solamente frente a E. faeca- resistencia de alto nivel mediante la determinación de la lis. CMI. En el caso de resistencia de alto nivel (CMI de gentami- La resistencia a linezolid y daptomicina en Enterococcus cina ≥500 mg/L o de estreptomicina ≥2.000 mg/L), habría spp. en la actualidad es muy infrecuente, principalmente que utilizar alternativas como ampicilina con ceftriaxona en relacionada con brotes en instituciones sanitarias o con la el caso de E. faecalis. Cuando la cepa es resistente a ampi- exposición previa a los mismos18 . cilina y glucopéptidos, daptomicina o linezolid pueden ser una alternativa. Epidemiología E. faecalis y E. faecium pueden adquirir resistencia a En aislamientos de E. faecium procedentes de hemocultivos vancomicina y a teicoplanina mediada por el gen vanA, en pacientes <18 años en el 2011-2012 en 12 países europeos, o bien mediada por el gen vanB, que solamente confiere la prevalencia de resistencia a vancomicina fue del 8,3%19 . resistencia in vitro a la vancomicina, pero no a la tei- No obstante, según los datos reportados por el ECDC, en coplanina. Sin embargo, se ha descrito la emergencia de los últimos años la resistencia a vancomicina en España en resistencia a teicoplanina durante el tratamiento con este Tabla 4 Tratamiento antimicrobiano de infecciones por Enterococcus spp Antibiótico De eleccióna Ampicilinab principal Si R a ampicilina Vancomicina o teicoplaninac Si R a ampicilina y Daptomicinad o glucopéptidos linezolide Combinación Infecciones leves No precisa Infecciones graves Ausencia de RAN a Gentamicina (junto a ampicilina o vancomicina) (endocarditis, meningitis aminoglucósidos y bacteriemia) RAN a aminoglucósidos Si S a ampicilina Ampicilina + ceftriaxona (solo para a E. faecalis) Si R a ampicilinaf Daptomicinad + (ceftarolina, ampicilinac o fosfomicina), vanco- micina + rifampicina o linezolid ± (fosfomicina o fluoroquinolonas) R: resistente; RAN: resistencia de alto nivel (CMI ≥500 mg/L de gentamicina); S: sensible. a Si infección urinaria: puede tratarse con amoxicilina, fosfomicina, nitrofurantoína o fluoroquinolonas. b E. faecium suele ser resistente a ampicilina, por lo que no se recomienda su uso de forma empírica contra esta especie. c En el caso de CMI de ampicilina ≤64 mg/L podría valorarse el tratamiento con dosis altas de ampicilina. Considerar tratamiento combinado en estos casos. d Daptomicina, debido a su inactivación por el surfactante pulmonar, no se recomienda en el tratamiento de infecciones respiratorias. Además, presenta baja penetración en el sistema nervioso central. Utilizar dosis altas (ver tabla 1) en infecciones graves. e En el tratamiento de endocarditis actualmente existe mayor experiencia con daptomicina que con linezolid. f La experiencia con las combinaciones propuestas es escasa, por lo que se recomienda siempre consultar con expertos. 351.e8 D. Aguilera-Alonso et al. antimicrobiano, por lo que no se aconseja utilizarlo en estos mundial ha demostrado un incremento de su prevalencia del casos. La resistencia a vancomicina de E. gallinarum, E. cas- 3,5 al 8% desde 1996 hasta 201321 . seliflavus y E. flavescens es intrínseca y está mediada por el La prevalencia en niños en España muestra una tendencia gen vanC, que solo confiere resistencia a la vancomicina, similar a la observada a nivel mundial. Un estudio que evaluó pero no a la teicoplanina, por lo que podría utilizarse para la epidemiología de las infecciones del tracto urinario (ITU) el tratamiento17 . comunitarias en niños <14 años en España en el año 2016 objetivó una prevalencia de Enterobacterales productores de BLEE del 3,2%22 . Los datos pediátricos en nuestro medio Infecciones por bacilos gramnegativos sobre infecciones no urinarias son escasos. Entre los factores de riesgo asociados a infecciones Enterobacterales productores de ␤-lactamasas de por bacterias productoras de BLEE, destacan el ingreso espectro extendido hospitalario previo, cirugía o antibioterapia recientes, principalmente cefalosporinas de tercera generación, fluo- Las ␤-lactamasas de espectro extendido (BLEE) son roquinolonas y carbapenems, y la presencia de enfermedad enzimas que tienen capacidad de hidrolizar y causar crónica23 . Además, la colonización por estas cepas podría resistencia o sensibilidad disminuida a penicilinas, oximino- incrementar el riesgo de infecciones24 . Un aspecto relevante cefalosporinas (cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima y cada vez más conocido es la transmisión vertical en madres cefepima) y monobactámicos (aztreonam), pero no a cefa- colonizadas por Enterobacterales productores de BLEE25 . micinas (cefoxitina) ni a carbapenems. Generalmente son inhibidas in vitro por varios inhibidores de las ␤-lactamasas Tratamiento (por ejemplo, ácido clavulánico, tazobactam o avibactam), La elección del tratamiento antibiótico está basada en el lo cual ayuda a diferenciarlas fenotípicamente de las ␤- foco y gravedad de la infección, y el estado inmunológico lactamasas de tipo AmpC, que solo se inhiben por avibactam. del paciente8 (tabla 5). Tradicionalmente, los carbapenems En la actualidad, las más frecuentes son las de tipo CTX- han sido los antibióticos de elección en infecciones con este M. Las cepas productoras de BLEE habitualmente contienen perfil de resistencia. Sin embargo, el incremento de la pre- otros genes que confieren resistencia a aminoglucósidos valencia de microorganismos resistentes a carbapenems ha (sobre todo a gentamicina siendo más infrecuente a ami- resaltado la necesidad de definir antibióticos «ahorradores» kacina), cotrimoxazol o fluoroquinolonas, lo que limita aún de carbapenems que aseguren una efectividad similar sin más las posibilidades terapéuticas. favorecer la selección de cepas resistentes. Aunque frecuentemente las bacterias productoras de Epidemiología BLEE presentan sensibilidad in vitro a piperacilina- En los últimos años se ha evidenciado un incremento notable tazobactam, se han descrito fracasos terapéuticos, sobre en la prevalencia de Enterobacterales productores de BLEE, todo en presencia de infecciones con un alto inóculo tanto en el ámbito hospitalario como en el comunitario. (por ejemplo, neumonía, abscesos no drenados, etc.). Una revisión reciente sobre aislamientos de Enterobactera- Estudios observacionales han demostrado la eficacia de les productores de BLEE en hemocultivos pediátricos a nivel piperacilina-tazobactam, principalmente en infecciones con Tabla 5 Tratamiento de las infecciones por Enterobacterales productores de ␤-lactamasas de espectro extendido Características de la infección Antibióticos a ITU no grave Aminoglucósidos, cotrimoxazol, amoxicilina-clavulánico, fosfomicina, cefoxitina o fluoroquinolonas Infecciones no gravesb Foco de inóculo bajo-intermedioc Piperacilina-tazobactam (dosis alta en perfusión extendida)e o ertapenem Foco de inóculo altod Meropenem, imipenem o ertapenemf Infecciones graves (sepsis grave o Meropenem o imipenemg shock séptico) o inmunosupresión grave ITU: infecciones del tracto urinario. Fuente: Adaptada con permiso de Gutiérrez-Gutiérrez8 . a ITU no grave: no asocia sepsis, shock séptico ni otras complicaciones (p.ej., absceso renal). b Considerar paso secuencial a vía oral, según el foco de la infección, tras objetivar mejoría clínica y analítica, con cualquiera de las opciones incluidas en el tratamiento de ITU no grave. c Foco de inóculo bajo-intermedio: infección de catéter vascular y consecuente retirada; infecciones cutáneas (drenadas en el caso de presentar absceso), infecciones profundas (por ejemplo, intraabdominal) correctamente drenadas o ITU. d Foco de inóculo alto: neumonía, endocarditis, infecciones del sistema nervioso central e infecciones profundas inadecuadamente drenadas. e Considerar su uso en el caso de CMI de piperacilina-tazobactam ≤8 mg/L. f En el caso de neumonías, si CMI de piperacilina-tazobactam <4 mg/L, podría utilizarse piperacilina-tazobactam siguiendo la indicación de un experto, con una estrecha vigilancia. g Podría valorarse desescalar a piperacilina-tazobactam o ertapenem una vez controlada la infección. Documento de posicionamiento de la Asociación Española de Pediatría-Sociedad Española 351.e9 bajo inóculo, infecciones no graves y mediante la adminis- primera y segunda generación, si bien permanecen sensibles tración en perfusión extendida8 . in vitro a cefalosporinas de tercera y cuarta generación, así El ensayo clínico MERINO, que evaluó en adultos la como a piperacilina. Enterobacter spp. presenta el mayor mortalidad a los 30 días del inicio de tratamiento de riesgo de inducción de las AmpC27 . bacteriemias por Enterobacterales (E. coli y K. pneumo- En el caso de la exposición a ␤-lactámicos, princi- niae) resistentes a cefalosporinas de tercera generación, palmente cefalosporinas y penicilinas, se puede producir no demostró la no inferioridad de piperacilina-tazobactam desrepresión del gen e hiperproducción de la enzima, frente a meropenem26 . Sin embargo, varias limitaciones lo que confiriere el fenotipo característico AmpC, con del estudio (por ejemplo, mortalidad principalmente debida resistencia a todos los ␤-lactámicos (salvo cefepima, carba- a causas no infecciosas, administración de piperacilina- penémicos y las combinaciones con los nuevos inhibidores tazobactam mediante perfusión estándar, etc.) cuestionan de las ␤-lactamasas, como ceftazidima-avibactam). Las la generalización de los resultados. Un subanálisis posterior ␤-lactamasas de tipo AmpC plasmídicas también pueden demostró una mortalidad similar en el caso de bacteriemias transferirse entre diferentes especies de Enterobactera- de foco urinario e infecciones no graves, lo que coincide con les, incluyendo las que no producen constitutivamente lo demostrado en estudios observacionales previos8 . AmpC. El uso de otros antibióticos (por ejemplo, aminoglucó- sidos, cotrimoxazol, amoxicilina-clavulánico, fosfomicina, Tratamiento cefoxitina o fluoroquinolonas) pueden ser una opción en el En el caso de infecciones graves por microorganismos que caso de ITU no grave, y como paso secuencial de vía intrave- producen AmpC, debido a la falta de evidencia suficiente, nosa a vía oral tras el control inicial del foco infeccioso. En el uso de carbapenems resulta la opción más recomenda- Enterobacterales productores de BLEE, ertapenem también ble (tabla 6)27 . Cuando pueda utilizarse, el tratamiento es una buena alternativa a meropenem en algunos casos, al dirigido con ertapenem podría ayudar a reducir la presión permitir disminuir la presión antibiótica sobre P. aeruginosa, antibiótica frente a P. aeruginosa. Algunos ␤-lactámicos no además de las ventajas que conlleva su administración más carbapenems, como cefepima o piperacilina-tazobactam, se espaciada. consideran inductores débiles, por lo que pueden ser una alternativa en algunas circunstancias, mediante el uso de Enterobacterales productores de AmpC dosis alta y de perfusión extendida28 . Se recomienda evitar el uso de piperacilina-tazobactam en infecciones con inóculo Las ␤-lactamasas de tipo AmpC pueden ser cromosómi- alto o con aislamientos con CMI de piperacilina-tazobactam cas (intrínsecas) o plasmídicas (adquiridas). Enterobacter >8 mg/L, y de cefepima en aislamientos con CMI de cefepima spp., Citrobacter freundii complex, Serratia spp., Providen- >1 mg/L29 . Cefepima generalmente no es hidrolizada por las cia spp., Morganella morganii y la especie recientemente AmpC, por lo que es una excelente opción. En el tratamiento denominada Klebsiella aerogenes (antes Enterobacter de ITU no graves podrían plantearse varias alternativas aerogenes) presentan constitutivamente el gen para la pro- según la sensibilidad del aislamiento en el antibiograma (por ducción de AmpC, lo que les confiere resistencia intrínseca ejemplo, aminoglucósidos, cotrimoxazol, fluoroquinolonas, a ampicilina, amoxicilina-clavulánico y cefalosporinas de etc.). Tabla 6 Tratamiento de infecciones por microorganismos con producción constitutiva o adquirida de AmpC Características de la infección Antibióticos a,b ITU no grave Aminoglucósidos, cotrimoxazol, fosfomicina o fluoroquinolonas Infecciones no gravesc Foco de inóculo intermedio-bajoe,f Cefepimad o piperacilina-tazobactam Foco de inóculo altoe,g Meropenem, imipenem, ertapenem o cefepimad,h Infecciones graves (sepsis grave o shock Meropenem o imipenemg séptico) o inmunosupresión grave ITU, infección del tracto urinario. a ITU no grave: no asocia sepsis, shock séptico ni otras complicaciones (por ejemplo, absceso renal). b En el caso de ITU no grave por Serratia spp, Providencia spp. o Morganella morganii, podría tratarse con cefotaxima o ceftriaxona si se confirma la sensibilidad a éstos, con una estrecha vigilancia. c Ver clasificación de foco de la infección según el inóculo en el pie de la tabla 5. d Utilizar únicamente en aislamientos con CMI de cefepime ≤1 mg/L. En infecciones con foco de inóculo intermedio o alto administrar cada 8 h en perfusión extendida (en 4 h). e Considerar paso secuencial a vía oral, según el foco de la infección, tras objetivar mejoría clínica y analítica, con cualquiera de las opciones incluidas en el tratamiento de ITU no grave. f Podría utilizarse como alternativa fluoroquinolonas. g Considerar desescalar a cefepima, piperacilina-tazobactam o fluoroquinolonas una vez controlada la infección. Consultar con experto previamente. h Evitar cefepima en abscesos o infecciones profundas inadecuadamente drenados, endocarditis e infecciones del sistema nervioso central. 351.e10 D. Aguilera-Alonso et al. CMI de meropenem ≤ 8 mg/L > 8 mg/Lb Sensible a algún β -lactámico Resistencia a todos los β -lactámicos Aztreonamc, ceftazidimad, Sensibilidad a ≥ 2 Panresistencia Meropenem dosis ceftazidima-avibactam e,f o antibióticos alta perfusión en 3h ceftolozano-tazobactam f,g + + Antibiótico con Antibiótico con Combinación de 2 Evaluación de sinergias actividad in vitroa actividad in vitroa antibióticos con in vitroh. Considerar uso de actividad in vitroa fármacos experimentales. Figura 1 Tratamiento de las infecciones por bacilos gramnegativos resistentes a carbapenems en niños. Fuente: Adaptado de Hsu y Tamma.40 . a Posibles antibióticos: aminoglucósido, colistina, fosfomicina, fluoroquinolona o tigeciclina. Considerar el foco de la infección y la sensibilidad del aislamiento en la elección (tabla 7). b Considerar si CMI de meropenem >4 mg/L, especialmente en infecciones graves. c Aztreonam puede utilizarse en infecciones por BGN productores de MBL (VIM, NDM o IMP) u OXA-48, si no se detecta coproducción de BLEE o AmpC; en el caso de detectarse, considerar su utilización en combinación con ceftazidima-avibactam si se demuestra sinergia in vitro. d Ceftazidima puede utilizarse en infecciones por BGN productores de OXA-48 si no se detecta coproducción de BLEE o AmpC. e Ceftazidima-avibactam puede utilizarse en infecciones por BGN RC no mediadas por MBL. f Actualmente, ceftazidima-avibactam o ceftolozano-tazobactam, debido a su uso off-label en niños, debería ser limitado a infec- ciones graves en las que el microorganismo aislado no presente sensibilidad in vitro a otros ␤-lactámicos, o a infecciones por microorganismos panresistentes. Datos procedentes de adultos sugieren que el tratamiento combinado no es necesario cuando se usan los nuevos ␤-lactámicos-inhibidores de las ␤-lactamasas. g Ceftolozano-tazobactam puede utilizarse en infecciones por P. aeruginosa RC no mediada por carbapenemasas. h Posibles sinergias in vitro documentadas, pero con poca experiencia clínica: ceftazidima-avibactam + aztreonam, merope- nem + ertapenem, meropenem + fosfomicina, ceftazidima-avibactam + fosfomicina. Bacilos gramnegativos resistentes a carbapenemasa más frecuente en España en la actualidad carbapenems es la OXA-48, seguida de las metalo-␤-lactamasas (MBL) y KPC32 . Debido a la baja circulación de estas cepas en niños, su epidemiología no se conoce con exactitud, aunque se ha Epidemiología documentado un predominio de MBL tipo VIM33,34 . El desarrollo de resistencias a los carbapenems constituye Las infecciones por estos microorganismos presentan uno de los escenarios más preocupantes dentro de las resis- mayor mortalidad3 . Comparten factores de riesgo similares tencias a antimicrobianos, al perderse la actividad de uno a los observados en los BGN productores de BLEE35 . de los grupos con mayor espectro. Además, frecuentemente asocian resistencia a otros grupos de antibióticos (por ejem- Tratamiento plo, aminoglucósidos, fluoroquinolonas, etc.). En el caso de los Enterobacterales, esta resistencia suele deberse a la pro- Actualmente, se recomienda tratamiento combinado con ducción de carbapenemasas, mientras que en el caso de P. 2 o más antibióticos activos frente al microorganismo aeruginosa, en nuestro medio suele deberse a mecanismos aislado en la mayoría de los casos (fig. 1). El estudio no enzimáticos (por ejemplo, inactivación o represión de las INCREMENT, realizado en adultos, propone el uso de mono- porinas e hiperproducción de bombas de expulsión activa). terapia en infecciones con menor riesgo de gravedad36 . Sin Estudios recientes realizados en Estados Unidos han embargo, debido a múltiples aspectos, como las escalas demostrado un incremento en la prevalencia de infecciones utilizadas o el mayor desconocimiento sobre la farmacoci- por bacilos gramnegativos RC en niños: de 0% en 1999-2000 nética/farmacodinamia de muchos antibióticos en niños, su a 0,47% en 2010-2011 en el caso de Enterobacterales30 , y de extrapolación al paciente pediátrico resulta complicada. En 9,4% en 1999 a 20% en 2012 en P. aeruginosa31 . la tabla 7 se presentan las posibles combinaciones según el Actualmente, España es un país de baja prevalencia de foco de la infección. En infecciones no graves (por ejem- Enterobacterales RC: suponen el 4% del total de aislamientos plo, ITU sin criterios de gravedad) podría valorarse el uso de invasivos de K. pneumoniae en el año 2017 (ECDC). La gran monoterapias. mayoría suceden en población adulta; en niños, ocurren El uso de pautas optimizadas de meropenem (a doble principalmente en relación con brotes hospitalarios. La dosis en perfusión extendida) posibilita alcanzar los Documento de posicionamiento de la Asociación Española de Pediatría-Sociedad Española 351.e11 Tabla 7 Antibióticos en infecciones por bacilos gramnegativos resistentes a carbapenems según el foco de la infección Foco de Antibiótico principal Combinación de elección Combinación alternativa Otras alternativasa infección Respiratorio ␤-lactámico Fluoroquinolona Colistinab o Fosfomicina o aminoglucósidob tigeciclinab Urinario Aminoglucósidoc ␤-lactámico Fosfomicina o Colistinab o fluoroquinolona tigeciclinab BRCV ␤-lactámico Colistina Fosfomicina o Fluoroquinolona o aminoglucósido tigeciclinab Intraabdominal ␤-lactámico Tigeciclina Colistina Aminoglucósido, fluoroquinolona o fosfomicina BRCV: bacteriemia relacionada con el catéter vascular. Se utilizarán los antibióticos en la siguiente tabla siguiendo el algoritmo de la figura 1, teniendo en cuenta la sensibilidad del aislamiento in vitro. Se recomienda siempre consultar con un experto. En el tratamiento de infecciones intraabdominales, con la excepción de tigeciclina o meropenem, el resto de los antibióticos deberán combinarse con un antibiótico con actividad anaerobicida (por ejemplo, metronidazol). a Valorar su uso en caso de no tener disponibles las alternativas de elección. b En el caso de utilizar en estos focos, se recomienda optimizar su posología (tabla 2). c En el caso de ITU no grave (no asocia sepsis, shock séptico ni otras complicaciones), considerar tratamiento en monoterapia. objetivos farmacodinámicos en el caso de aislamientos aztreonam. Por ello, podría ser una alternativa frente a este con una CMI de meropenem ≤8 mg/L37 , y ha demostrado tipo de carbapenemasas en el caso de no disponer de otras una eficacia adecuada en estudios observacionales38,39 . opciones terapéuticas7 . Por ello, consideramos que es actualmente el tratamiento Aunque la evidencia actual sobre el uso de antibióticos de elección en combinación con un segundo antibiótico inhalados (por ejemplo, colistina o tobramicina) es limitada, activo in vitro7,40 . En el caso de aislamientos con CMI de podría considerarse su uso como tratamiento complementa- meropenem > 8 mg/L, la alternativa de elección sería un ␤- rio al antibiótico sistémico en las infecciones pulmonares lactámico activo basado en los resultados del antibiograma por BGN RC. interpretado. En el caso de no disponer de ninguno que preserve actividad frente al aislamiento, otras alternativas Conclusión podrían ser colistina, aminoglucósidos, fosfomicina, fluoro- quinolonas o tigeciclina. En los últimos años se ha evidenciado un incremento pro- Las nuevas combinaciones de ␤-lactámicos-inhibidores gresivo en la incidencia de infecciones por BMR, cuyo de las ␤-lactamasas comercializadas en España (cefazidima- tratamiento supone un reto importante. Para hacer frente avibactam y ceftolozano-tazobactam) carecen de aproba- a este problema, es fundamental establecer programas de ción en edad pediátrica en la actualidad. Sin embargo, optimización en el uso de antimicrobianos, realizar una vigi- estudios en fase II han demostrado su seguridad y efica- lancia epidemiológica activa y desarrollar una adecuada cia en niños: ceftazidima-avibactam ha sido recientemente política de control de infecciones. La escasez de opciones aprobada por la Food and Drug Administration en mayo- terapéuticas, incrementadas en el paciente pediátrico por res de 3 meses de edad. Por tanto, su uso off-label podría la falta de ensayos clínicos, dificulta la elección de un tra- contemplarse en el caso de aislamientos con CMI de mero- tamiento efectivo. El desarrollo de nuevos antibióticos va a penem >8 mg/L y demostrada sensibilidad al antibiótico, permitir mejorar el pronóstico asociado a estas infecciones. priorizándose su uso en el caso de infecciones graves. Sin embargo, el uso prudente es un aspecto primordial para Ceftazidima-avibactam presenta actividad frente a cepas preservar su actividad. productoras de carbapenemasas tipo OXA-48 y KPC, pero no frente a MBL, mientras que ceftolozano-tazobactam es inactivo frente a todos los tipos de carbapenemasas y activo Financiación frente a P. aeruginosa con resistencia a carbapenems no mediada por carbapenemasas. Este documento ha sido parcialmente financiado por el En el caso de aislamientos extremadamente resistentes, Fondo de Investigaciones Sanitarias, Instituto de Salud con escasas opciones terapéuticas, se recomienda el estudio Carlos III (ISCIII), cofinanciado por el Fondo Europeo de Des- de posibles sinergias por el laboratorio de microbiología (por arrollo Regional (FEDER), a través del Contrato Río Hortega ejemplo, aztreonam-avibactam, meropenem-ertapenem, de DAA (CM18/00100). meropenem-fosfomicina)7 . La combinación de aztreonam con avibactam (actualmente con ceftazidima-avibactam, al Conflicto de intereses no estar comercializada todavía la combinación) ha demos- trado su eficacia en cepas productoras de MBL resistentes a Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. 351.e12 D. Aguilera-Alonso et al. Agradecimientos resistance among Staphylococcus aureus isolates from Spanish children with community-acquired pneumoniale. Comunicado en: 37th Anual Meeting of the European Society for Paediatric Los autores agradecen la revisión del manuscrito a Nata- Infectious Diseases. 2019. lia Mendoza Palomar (Unitat de Patologia Infecciosa 13. Escosa L, García-Vera C, Calvo C, Agud M, del Rosal T, Roman F, i Immunodeficiències de Pediatria, Hospital Universi- et al. Colonization with Staphylococcus aureus in community- tari Vall d’Hebron), M. Nieves Larrosa Escartín (Servei dwelling Spanish children (COSACO). Preliminary data on a de Microbiologia, Hospital Universitari Vall d’Hebron), multicenter nationwide study. Comunicado en: 37th Anual Mee- Silvia Manrique Rodríguez (Servicio de Farmacia, Hos- ting of the European Society for Paediatric Infectious Diseases. pital General Universitario Gregorio Marañón), Cecilia 2019. M. Fernández-Llamazares (Servicio de Farmacia, Hospital 14. Moore CL, Osaki-Kiyan P, Haque NZ, Perri MB, Donabedian S, General Universitario Gregorio Marañón), Montserrat Gimé- Zervos MJ. Daptomycin versus vancomycin for bloodstream nez Pérez (Servicio de Microbiologia, Hospital Universitario infections due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus with a high vancomycin minimum inhibitory concentration: A Germans Trias i Pujol) y a Emilio Cendejas (Servicio de Micro- case-control study. Clin Infect Dis. 2012;54:51---8. biología y Parasitología, Hospital Universitario La Paz). 15. Ariza J, Cobo J, Baraia-Etxaburu J, Benito N, Bori G, Cabo J, et al. Executive summary of management of prosthetic joint infections. Clinical practice guidelines by the Spanish Society Bibliografía of Infectious Diseases and Clinical Microbiology (SEIMC). Enferm Infecc Microbiol Clin. 2017;35:189---95. 1. Cassini A, Högberg LD, Plachouras D, Quattrocchi A, Hoxha A, 16. Cosimi RA, Beik N, Kubiak DW, Johnson JA. Ceftaroline for Simonsen GS, et al. 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