An Pediatr (Barc). 2019;90(3):157---164 www.analesdepediatria.org ORIGINAL Neoplasias malignas secundarias después de un trasplante de progenitores hematopoyéticos en edad pediátrica Luisa Sisinni a,∗ , Ignasi Gich b , Monserrat Torrent a e Isabel Badell a a Pediatric Hematology, Oncology and HSCT Unit, Santa Creu i Sant Pau University Hospital, Barcelona, España b Clinical Epidemiology Department, Santa Creu i Sant Pau University Hospital, Barcelona, España Recibido el 7 de marzo de 2018; aceptado el 17 de mayo de 2018 Disponible en Internet el 5 de septiembre de 2018 PALABRAS CLAVE Resumen Trasplante Introducción: La supervivencia después del trasplante de progenitores hematopoyéticos ha hematopoyético; mejorado de forma importante en los últimos años. Desafortunadamente, se ha descrito un Neoplasias malignas mayor riesgo de neoplasias malignas secundarias (NMS) en esta población representando una secundarias; causa importante de mortalidad tardía. Radioterapia; Pacientes y métodos: En este estudio, analizamos la incidencia de NMS y los factores de riesgo Enfermedad de asociados en los pacientes sometidos en edad pediátrica a un trasplante de progenitores hema- injerto contra el topoyéticos (alogénico o autólogo) en nuestro centro. huésped crónica Resultados: Observamos 19 casos de NMS en una cohorte de 371 pacientes, siendo la incidencia acumulada del 6, 12 y 36% a los 15, 20 y 30 años de seguimiento, respectivamente. Los tumores sólidos fueron los más prevalentes. El riesgo fue significativamente mayor de lo esperado en la población general para cada tipo de tumor y en los diferentes rangos de edad (p < 0,0001). La radioterapia y la EICH crónica fueron los principales factores de riesgo para el desarrollo de NMS en nuestra serie. Conclusiones: Hemos observado una alta incidencia de neoplasias malignas secundarias en los supervivientes de un trasplante de progenitores hematopoyéticos evidenciando la necesidad de un seguimiento a largo plazo de esta población de pacientes. © 2018 Asociación Española de Pediatrı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by- nc-nd/4.0/). ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: lsisinni@santpau.cat (L. Sisinni). https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2018.05.023 1695-4033/© 2018 Asociación Española de Pediatrı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). 158 L. Sisinni et al. KEYWORDS Subsequent malignancies after long-term follow-up of pediatric hematopoietic stem Hematopoietic stem cell transplantation cell transplantation; Abstract Subsequent Introduction: Survival after hematopoietic stem cell transplantation has improved dramatically malignant neoplasms; in recent years. Unfortunately, there is an increased risk of subsequent malignant neoplasms Radiotherapy; (SMN) in this population and this represents a significant cause of late mortality. Chronic graft versus Patients and methods: In this study, we analyzed the incidence of SMN and the associated risk host disease factors in patients referred at a pediatric age for hematopoietic stem cell transplantation (allogeneic or autologous) in our center. Results: We observed 19 cases of SMN in a cohort of 371 patients, with a cumulative incidence of 6, 12, and 36% at 15, 20, and 30 years of follow-up, respectively. The solid tumors were the most prevalent malignancies. The risk was significantly higher than expected in the general population for each tumor type and in the different age ranges (p< .0001). Radiotherapy and chronic GvHD were the main risk factors for the development of SMN in our series. Conclusions: We observed a high incidence of SMN among hematopoietic stem cell transplan- tation survivors highlighting the need for life-long surveillance. © 2018 Asociación Española de Pediatrı́a. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/ 4.0/). Introducción Se recogieron prospectivamente las características de los pacientes, el tipo de TPH y la evolución clínica en una base El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) per- de datos. La recogida de datos evolutivos se completó el mite la curación de varias enfermedades malignas y no 30 de septiembre de 2016. La duración del seguimiento fue malignas, tanto congénitas como adquiridas, en la infancia y de 30 años. Nos pusimos en contacto con todos los pacien- en la edad adulta. En años recientes, avances en el TPH y en tes adultos dados de alta del seguimiento en nuestro centro los tratamientos de soporte han mejorado la supervivencia a para obtener información sobre su estado clínico y complica- largo plazo de los pacientes sometidos a este procedimiento. ciones tales como neoplasias malignas. Todas las neoplasias Desafortunadamente, se ha descrito un mayor riesgo de neo- malignas secundarias se diagnosticaron en nuestro centro, plasias malignas secundarias (NMS) en esta población. Hay por lo que nos fue posible proceder a la revisión de las prue- pocos estudios restringidos a la población pediátrica. Los bas diagnósticas y las historias clínicas. La edad mediana estudios de Curtis et al.1 en 1997 y de Socie et al.2 en de los pacientes en el momento del trasplante fue de 8,4 2000 reportaron un riesgo de NMS 36 y 45 veces mayor, años (0,1-20 años) y 9 pacientes recibieron el trasplante con respectivamente, en niños sometidos a TPH. Ambos estu- más de 18 años; 226 pacientes eran varones (60,9%) y 145 dios encontraron una correlación inversa entre el riesgo de mujeres (39,1%). desarrollo tardío de neoplasias y la edad al trasplante. La indicación para TPH fue enfermedad maligna en 317 En el presente estudio, analizamos la incidencia de NMS pacientes (85,4%) y enfermedad no maligna en 54 pacien- y los riesgos asociados a su desarrollo en pacientes someti- tes (14,6%). Las enfermedades malignas incluyeron tumores dos a TPH en nuestra unidad pediátrica. El estudio de los hematológicos (n = 209) y tumores sólidos (n = 108). Las factores de riesgo para el desarrollo de estas neoplasias enfermedades no malignas fueron inmunodeficiencias pri- malignas es crucial para poder mejorar los regímenes de marias (n = 20), anemias aplásicas (n = 11), fallas medulares acondicionamiento y los tratamientos de soporte asociados congénitas (n = 8), hemoglobinopatías (n = 8) y enfermeda- al TPH. des metabólicas (n = 7). En pacientes con enfermedades malignas, el estado clínico en el momento del trasplante fue primera remisión completa en 146 pacientes, segunda remi- Pacientes y métodos sión completa en 101 pacientes y enfermedad avanzada o refractaria en 7 pacientes. El TPH fue autólogo en 234 casos La cohorte de estudio incluyó 371 pacientes sometidos a (53,9%) y alogénico en 200 casos (46,1%). Los TPH fueron TPH (autólogo o alogénico) entre 1984 y 2013 en la Uni- de donante emparentado en 141 casos (32,5%) y de donante dad Pediátrica de TPH de nuestro hospital. Se analizaron no emparentado en 59 casos (13,6%). En cuanto a la identi- un total de 434 trasplantes, correspondientes a todos los dad HLA, los TPH alogénicos fueron de hermano compatible realizados en nuestra unidad entre 1984 y 2013. No hubo (n = 106), donante haploidéntico (n = 35), donante no empa- pérdidas de seguimiento. De los 371 pacientes, 63 fueron rentado compatible (n = 23) o donante no emparentado no sometidos a más de un trasplante: 2 TPH (n = 58) o 3 TPH idéntico (n = 36). (n = 5). Se obtuvo el consentimiento informado de los tuto- La fuente de progenitores hematopoyéticos fue la médula res legales para la realización del TPH y estudios posteriores. ósea en la mayoría de los casos (68,7%; n = 298) seguida Neoplasias malignas secundarias después de un trasplante de progenitores hematopoyéticos 159 de sangre periférica movilizada (23,7%; n = 103) y sangre 1,0 de cordón umbilical (5,8%; n = 25). En 8 trasplantes se utilizó una combinación de distintas fuentes (sangre de 0,8 N= 19 (5.1%) 6% at 15 years cordón umbilical combinada con médula ósea o sangre peri- 12% at 20 years férica). El tratamiento de acondicionamiento se basó en 36% at 30 years 0,6 la irradiación corporal total (ICT) en el 48,2% de los TPH (n = 209). La dosis fraccionada osciló generalmente entre 0,4 10 y 13,5 Gy (n = 190). Pocos pacientes recibieron dosis menores de 10 Gy (n = 12) o mayores de 13,5 Gy (n = 7). 0,2 Los regímenes de acondicionamiento basados en quimio- terapia incluyeron busulfán + ciclofosfamida ± otros (n = 84), 0,0 ciclofosfamida + otros fármacos (n = 62), fludarabina + otros 0 5 10 15 20 25 30 (n = 46), etopósido + otros (n = 26). Survival until secondary malignancy (years) Siete pacientes no recibieron tratamiento de acondi- cionamiento. Cincuenta y ocho pacientes habían recibido Figura 1 Incidencia acumulada de NMS. radioterapia (RT) antes del trasplante para tratar su enfer- medad maligna. La dosis de RT generalmente osciló entre los 12,5 Gy y los 20 Gy (n = 47), superando los 20 Gy en 11 Análisis estadístico pacientes. La profilaxis de injerto contra el huésped se realizó Se utilizó el test log-rank para evaluar posibles facto- mayoritariamente con ciclosporina, como único inmunosu- res de riesgo. La descripción univariante se ha llevado a presor (n = 88) o asociada a otros inmunosupresores como cabo mediante tablas de contingencia y el test inferencial metotrexato ± micofenolato (n = 70), prednisona (n = 18) o empleado ha sido el chi cuadrado. La aproximación multiva- micofenolato (n = 18). Se realizó depleción in vivo de lin- riante se realizó mediante un modelo de regresión logística, focitos T en 56 trasplantes mediante la administración de obteniéndose el odds ratio para cada factor. El nivel de sig- timoglobulina antitimocítica (ATG) o alemtuzumab (Cam- nificación estadística se fijó en el 5% habitual (␣ = 0,05). El path). análisis estadístico se llevó a cabo con el paquete estadístico IBM-SPSS (Statistical Package for Social Sciences) versión 22.0 para Windows. Definiciones Resultados Se ha considerado evento a los acontecimientos desfavo- rables ocurridos en el período postrasplante: recaída de Se observaron 19 casos de NMS (5,1%). La incidencia acumu- enfermedad de base, aparición de neoplasia secundaria o lada fue 6% a 15 años, 12% a 20 años, y 36% a 30 años de éxitus. seguimiento (fig. 1). Se ha definido supervivencia global como el tiempo trans- La edad mediana de los pacientes al diagnóstico de NMS currido desde la realización del TPH. Se ha definido como fue 25 años (11-42 años). La mediana del tiempo de latencia supervivencia libre de evento el tiempo transcurrido entre la entre el TPH y el diagnóstico de NMS fue 16 años (1-31 años) realización del TPH y la presentación de cualquier evento. Se (fig. 2). ha definido mortalidad relacionada con el trasplante como En nuestra serie, las neoplasias más prevalentes fueron muerte por cualquier causa relacionada con el trasplante los tumores sólidos, correspondiendo al 84% de los casos exceptuando la enfermedad de base. (n = 16). La mediana del tiempo de latencia entre el TPH y el Colon (1) Cerebral (1) Median time: 16 years(1-31) Hematological (3) Sarcoma (3) Gynecological (3) Tyroidal (3) Cutaneous (5) 0 5 10 15 20 25 30 35 Time of latency (years) Figura 2 Tiempo de latencia hasta la aparición de la NMS. 160 L. Sisinni et al. secundaria maligna a nivel craneal: un osteosarcoma de la Tabla 1 Tipos de neoplasia postrasplante calota craneal y un glioma cerebral de alto grado, respec- Tipo de neoplasia maligna N (=19) Estado actual tivamente. La neoplasia secundaria fue la causa de muerte Cutánea 5 Vivo (4) en ambos pacientes. Carcinoma basocelular (3) Muerto La mortalidad en pacientes que desarrollaron una NMS Carcinoma escamoso (1) (1) fue del 47,4% (n = 9). La neoplasia secundaria fue la causa Melanoma (1) de éxitus en todos los casos. Carcinoma tiroides 3 Vivo En el análisis univariante, el acondicionamiento basado Papilar (2) (3) en la ICT se asoció a un aumento del riesgo, aunque sin alcan- Folicular (1) zar el nivel de significación estadística (OR = 2,73; p = 0,05). Ginecológica 3 Muerto La RT previa se relacionó con un riesgo 3 veces mayor, aso- Carcinoma mama (2) (3) ciación que sí fue estadísticamente significativa (OR = 3,1; TNEP útero (1) p = 0,04). La enfermedad injerto contra huésped (EICH) cró- Sarcoma 3 Vivo nica se asoció significativamente a un riesgo mayor de Osteosarcoma (2) (3) neoplasia maligna (OR = 16; p = 0,006) (tabla 3). Angiosarcoma (1) En el análisis multivariante, la ICT y la EICH crónica Hematológica 3 Muerto fueron los factores relacionados de forma estadísticamente LMA (2) (3) significativa con un aumento en el riesgo de neoplasia SLPT (1) maligna. La ICT se asoció a un riesgo 4 veces mayor (OR = 4,3; Glioma cerebral 1 Muerto p = 0,03) y la EICH crónica a un riesgo más de 15 veces mayor (Glioblastoma multiforme) (OR = 15,4; p < 0,0001). La RT previa no se relacionó con un Carcinoma colon 1 Muerto aumento del riesgo en este análisis (tabla 4). En nuestra serie, la EICH aguda no estaba relacionada LMA: leucemia mieloblástica aguda; SLPT: síndrome linfoprolife- con un aumento en el riesgo. También se estudiaron otros rativo postrasplante; TNEP: tumor neuroectodérmico primitivo. factores, como el tipo de TPH, el tipo de enfermedad de base, la edad al trasplante y la depleción linfocitaria in vivo, diagnóstico de tumores sólidos fue 18,5 años (7-28 años). El pero ninguna de ellas se asoció a un riesgo mayor. tumor sólido secundario fue la causa de muerte en 5 pacien- Para corroborar que nuestra cohorte exhibía un riesgo tes. Las neoplasias cutáneas fueron el tipo más frecuente mayor de neoplasias malignas en comparación con la pobla- (n = 5), seguidas de los carcinomas de tiroides (n = 3), neopla- ción general, comparamos el número de casos observados sias ginecológicas (n = 3), y sarcomas (n = 3). Se registraron en la cohorte con los casos esperados en la población gene- un tumor cerebral y un carcinoma de colon. Las neoplasias ral por grupos de edad. El número limitado de pacientes en hematológicas constituyeron el 16% de los casos en nuestra nuestro estudio impidió la realización de un análisis estadís- serie (n = 3): 2 de leucemia mieloblástica aguda (LMA) y uno tico que cumpliese estrictamente las condiciones necesarias de síndrome linfoproliferativo postrasplante (SLPT). Estos para su aplicación. No obstante, verificamos que la inciden- tres pacientes murieron a causa de la neoplasia secundaria. cia en nuestra cohorte excedía con mucho la esperada para La latencia fue más corta en el desarrollo de tumores hema- cada tipo de neoplasia tanto en varones como en muje- tológicos en comparación con los sólidos: menos de un año res, y que la diferencia era estadísticamente significativa en dos pacientes (tabla 1). (p < 0,0001). El motivo del trasplante en casi todos los pacientes que Para este análisis se emplearon datos proporcionados por desarrollaron una NMS (17 de 19 pacientes) fue una enfer- la Red Española de Registros de Cáncer (Registre de Càncer medad maligna: leucemia aguda en 12 pacientes y tumor de Tarragona, Fundació Lliga per a la Investigació i Prevenció sólido en 5 pacientes. Las enfermedades benignas que lleva- del Càncer). ron al trasplante fueron anemia de Fanconi y aplasia medular adquirida. Once pacientes recibieron un trasplante autólogo y 8 un Discusión trasplante alogénico. Las características de los pacientes, los TPH y las NMS se Varios estudios han descrito un riesgo mayor de neoplasias detallan en la tabla 2.. malignas secundarias en supervivientes al TPH que repre- En nuestra cohorte, 17 de los 19 pacientes habían sentan una causa importante de mortalidad tardía. recibido radioterapia. Durante el acondicionamiento, 12 Las incidencias acumuladas encontradas en nuestro estu- pacientes recibieron ICT (12,5 Gy) y 2 radioterapia toracoab- dio (6, 12, y 36% a 15, 20, y 30 años, respectivamente) dominal (5 Gy). Dos pacientes que recibieron ICT durante corroboran que el riesgo de NMS aumenta con el tiempo. el acondicionamiento habían sido tratados previamente Cabe mencionar que aunque nuestro informe se basa en con radioterapia: un paciente con radioterapia holocraneal una cohorte de un único centro, los porcentajes que obser- (19 Gy) y uno con radioterapia toracoabdominal (>20 Gy). vamos se encuentran entre los más altos de la literatura. Tres pacientes recibieron radioterapia únicamente durante La incidencia de tumores sólidos reportada en las series el tratamiento de la enfermedad de base, pero no durante más grandes (más de 19.000 pacientes) es de 1-6% a 10 el acondicionamiento: un paciente radioterapia holocraneal años y 2-15% a 15 años1 . El estudio publicado por los inves- (19 Gy), un paciente radioterapia abdominal (20 Gy), y un tigadores del Center of International Blood and Marrow paciente radioterapia de tórax (20 Gy). Los pacientes trata- Transplant Research y el Fred Hutchinson Cancer Research dos con radioterapia holocraneal desarrollaron la neoplasia Center reportó 189 casos de tumores sólidos secundarios Neoplasias malignas secundarias después de un trasplante de progenitores hematopoyéticos Tabla 2 Características de los pacientes y los trasplante de progenitores hematopoyéticos a Pac. Sexo/edad Enfermedad Tipo TPH / Acondicionamiento/ Radioterapia EICH Neoplasia secundaria Edad 2. Estado Causa TPH (años) previa neoplasia actual éxitus Fuente Profilaxis EICH (dosis) (tipo) (años) 1 M/4 Tumor sólido Auto/MO CARBO-VP16-MEL Sí (holocraneal) Osteosarcoma calota 12 Muerto NMS (Wilms) cráneo (12,5-20 Gy) 2 F/6 LLA-B Alo-SD/MO CFM-ICT (12,5 Sí (holocraneal) No Glioma cerebral 13 Muerto NMS Gy)/CsA + MTX (12,5-20 Gy) 3 M/13 LLA-T Auto/MO CFM-ICT (12,5 Gy) No LMA 13 Muerto NMS 4 M/11 LLA-T Auto/MO CFM-ICT (12,5 Gy) No LMA 20 Muerto NMS 5 F/4 LLA-B Alo-SD/MO CFM-ICT (12,5 No Sí (aguda II; Útero (PNET) 21 Vivo Gy)/CsA crónica: piel/ extensa) 6 F/10 LMA Alo-SD/MO CFM-ICT (12,5 No Sí (aguda I; Carcinoma mama 26 Vivo Gy)/CsA + MTX crónica: piel/ extensa) 7 M/15 LLA-B Alo-SD/MO CFM-ICT (12,5 No No Carcinoma 34 Vivo Gy)/CsA + MTX basocelular 8 M/7 LMA Auto/MO CFM-ICT (12,5 Gy) No Carcinoma 23 Vivo basocelular 9 F/4 Tumor sólido Auto/MO CFM + otros QT Sí (abdomen) Osteosarcoma 25 Muerto NMS (neuroblas- toma) (12,5-20Gy) 10 M/17 LMA Alo-DNE/SP BU-CFM/CsA + MMF No No PTLD x VEB 17 Muerto NMS Alo- FLU + otros QT /CsA DNE/SCU 161 162 Tabla 2 (continuación) a Pac. Sexo/edad Enfermedad Tipo TPH / Acondicionamiento/ Radioterapia EICH Neoplasia secundaria Edad 2. Estado Causa TPH (años) previa neoplasia actual éxitus Fuente Profilaxis EICH (dosis) (tipo) (años) 11 M/11 LMA Auto/MO CFM-ICT (12,5 Gy) No Adenocarcinoma 31 Muerto NMS colon 12 F/12 LMA Auto/MO CFM-ICT (12,5 Gy) No Carcinoma 27 Vivo basocelular 13 F/5 LLA-B Alo-SD/MO CFM-ICT (12,5 No No Carcinoma mama 27 Vivo Gy)/CsA + MTX 14 M/12 A. Fanconi Alo-SD/MO CFM-ITA No No Carcinoma escamoso 32 Muerto NMS (<10Gy)/CsA piel 15 M/12 Auto/MO VP16 + MEL + TT Sí (tórax) Carcinoma papilar 34 Vivo tiroides Linfoma (12,5-20Gy) Hodgkin 16 M/14 LLA-B Auto/MO CFM-VP16-ICT (12,5 No Melanoma 21 Vivo Gy) 17 M/8 Anemia Alo- CFM-TAI (< 10Gy)- No Sí (aguda I) Angiosarcoma 22 Muerto NMS aplásica DNE/MO ATG/CsA + MTX hepático 18 M/13 Linfoma no Auto/MO CFM-ICT (12,5 Gy) Sí (tórax) Carcinoma folicular 42 Vivo Hodgkin tiroides (> 20Gy) 19 F/3 Tumor sólido Auto/MO CFM + otro QT No Carcinoma papilar 31 Vivo (Wilms) tiroides CFM: ciclofosfamida; CsA: ciclosporina; F: female (mujer); ICT: irradiación corporal total; ITA: irradiación toracoabdominal; LLA: leucemia linfoblástica aguda; LMA: leucemia mieloblástica aguda; M: male (varón); MEL: melfalán; MMF: mofetil micofelonato; MTX: metotrexato; QT: quimioterapia; TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos; VP16: etoposido. L. Sisinni et al. Neoplasias malignas secundarias después de un trasplante de progenitores hematopoyéticos 163 Tabla 3 Factores de riesgo de neoplasias malignas secun- Tabla 4 Factores de riesgo de neoplasias malignas secun- darias (análisis univariante) darias (análisis multivariante) Factor OR p-valor IC 95% Factor OR p-valor ICT 2,73 0,05 1,0-8,3 ICT 4,3 0,03 RT 3,1 0,04 1,0-9,2 RT 0,25 0,6 ICT + RT 2,3 0,2 0,5-9,2 Edad al TPH ≥ 10 a 0,3 0,5 Edad al TPH ≥ 10 a 1,87 0,2 0,7-4,5 EICH aguda 0,65 0,4 Edad al TPH < 10 a 0,51 0,2 0,2-1,3 EICH crónica 15,4 < 0,0001 EICH aguda 0,5 0,4 0,1-1,8 EICH: enfermedad de injerto contra huésped; ICT: irradiación EICH crónica 16,7 0,006 2,8-98,3 corporal total; OR: odds ratio; RT: radioterapia; TPH: trasplante Enfermedad maligna 1,47 1 0,3-6,5 de progenitores hematopoyéticos. Enfermedad benigna 0,69 1 0,1-2,9 Auto-TPH 0,98 1 0,3-2,5 Alo-TPH 1 1 0,4-2,4 cipales descritos en relación con estos tumores son edad Depleción in vivo 0,86 1 0,1-4,4 temprana al trasplante y el acondicionamiento basado en la ICT. En 2008 se publicó un estudio colaborativo del Fred EICH: enfermedad injerto contra huésped; ICT: irradiación cor- Hutchinson Cancer Research Center y el European Group for poral total; IC 95%: intervalo de confianza del odds ratio del 95%; Blood and Marrow Transplantation que evaluaba la inciden- OR: odds ratio; RT: radioterapia; TPH: trasplante de progenitores cia de las neoplasias secundarias de mama en supervivientes hematopoyéticos. de TPH alogénicos11 . La cohorte incluía a 3.337 mujeres (de las que 1.026 habían recibido el trasplante en edad pediá- en una cohorte de 28.874 receptores de alo-TPH (adultos y trica), entre las que se detectaron 52 casos de cáncer de niños)3 . La incidencia acumulada fue de 1% a 10 años, 2,2% mama. La mediana del tiempo de aparición fue de 12,5 años a 15 años y 3,3% a 20 años del TPH. En un estudio europeo (5,7-24,8 años). La incidencia acumulada también aumentó con una cohorte de 1.036 pacientes, la incidencia acumu- con el paso del tiempo: 0,8% a 10 años, 4,6% a 20 años y 11% lada de tumores sólidos fue del 3,5% a 10 años y del 12,8% a a 25 años tras el TPH. 15 años4 . En la literatura, la LMA se ha asociado a altas dosis de Entre los tumores sólidos registrados en nuestra serie, los quimioterapia y el TPH autólogo; el desarrollo de leuce- más prevalentes fueron los de tiroides, cutáneos y de mama. mia de células del donante en un, TPH alogénico es muy El carcinoma de tiroides es un tumor típicamente infrecuente12 . En un estudio con una duración de segui- radioinducido que se observa con frecuencia en pacientes miento mínima de 5 años, el riesgo de desarrollar LMA irradiados previamente5,6 . No obstante, también se han des- después de un TPH autólogo en pacientes con linfoma osci- crito casos de tumores de tiroides desarrollados tras el TPH laba entre el 3% y el 19,8%13 . Consistentemente con estas en pacientes que nunca han recibido radioterapia, lo que observaciones, los 2 pacientes de nuestra cohorte que des- sugiere que puede haber otros mecanismos involucrados en arrollaron LMA habían sido sometidos a un TPH autólogo y el desarrollo de estos tumores7 . De acuerdo con dichas des- habían recibido ICT durante el acondicionamiento. cripciones, en nuestra serie también se registró un caso de En cuanto al SLPT, la incidencia reportada en series carcinoma papilar tiroideo en una paciente que no recibió amplias es muy baja (1-1,6%) y se asocia a un pronóstico radioterapia en ningún momento. infausto en la mayoría de los casos14 . Hay dos factores La asociación entre la radioterapia y el aumento en el de riesgo importantes: la inmunosupresión intensa, y, en riesgo de carcinoma basocelular es bien conocida. De hecho, muchos casos, la reactivación de virus de Epstein-Barr15 . En la membrana basal de la epidermis, donde se localizan el nuestro paciente, el SLPT se asoció a la reactivación de virus 70% de las células proliferantes, es la zona más radiosen- de Epstein-Barr. sible de la piel8 . Un estudio japonés de sobrevivientes de Uno de los objetivos de nuestro estudio fue identificar la bomba atómica evidenció un aumento del riesgo de car- los factores de riesgo asociados al desarrollo de neoplasias cinoma basocelular en los sobrevivientes en comparación secundarias. Nuestros datos confirmaron que la radioterapia con individuos no expuestos a radiación ionizante, con un es uno de los factores de riesgo principales en relación con riesgo relativo del 1,8% (intervalo de confianza del 90%, las NMS. Curiosamente, la EICH crónica también fue un fac- 0,8-3,3) y aumento del riesgo con el paso del tiempo9 . Las tor de riesgo importante de desarrollo de NMS (RR = 15,4). neoplasias cutáneas (tipo no melanoma) son típicas de la En la literatura, la EICH crónica se ha relacionado con un edad avanzada, con presentación a una edad mediana de 64 aumento del riesgo de tumores escamosos de piel y de la años10 . Por otro lado, los supervivientes de TPH desarrollan cavidad bucal. En algunas series, el factor de riesgo iden- neoplasias cutáneas a edades más tempranas en compara- tificado en relación con el desarrollo de NMS ha sido el ción con la población general, normalmente antes de los 30 tratamiento inmunosupresor asociado a la EICH crónica (por años de edad, como demostraron Perkins et al.10 . En nues- ejemplo, la ciclosporina o la azatioprina)16 . La inflamación tra cohorte, los 3 pacientes que desarrollaron carcinomas crónica y la inmunosupresión administrada durante largos basocelulares lo hicieron a los 23, 27 y 34 años, lo que con- períodos podrían interferir en la reparación tisular, incre- firma la aparición temprana de estos tumores respecto a lo mentando el riesgo de desarrollo tumoral. esperado. Nuestros resultados corroboran el papel contribuyente Se observaron 2 casos de cáncer de mama con aparición de la irradiación al desarrollo de neoplasias secundarias. antes de los 30 años de edad. Los factores de riesgo prin- La ITC (asociada a ciclofosfamida) ha sido el gold standard 164 L. Sisinni et al. entre los regímenes de acondicionamiento durante muchos transplantation for childhood acute leukemia. J Clin Oncol Off años. El cambio producido en la última década hacia regí- J Am Soc Clin Oncol. 2000;18:348---57. menes menos tóxicos sin irradiación podría contribuir a la 3. Rizzo JD, Curtis RE, Socié G, Kathleen A, Sobocinski KA, reducción de las complicaciones a largo plazo tales como Gilbert E, et al. Solid cancers after allogeneic hema- topoietic cell transplantation. Blood. 2009;113:1175---83, las NMS. Se requiere seguimiento adicional para estudiar la http://dx.doi.org/10.1182/blood-2008-05-158782. influencia de los nuevos regímenes de intensidad reducida 4. Kolb HJ, Socié G, Duell T, van Lint MT, Tichelli A, Apperley sobre el desarrollo de nuevos tumores. Otro hallazgo impor- JF, et al. Malignant neoplasms in long-term survivors of bone tante de nuestro estudio es la verificación de que la EICH marrow transplantation Late Effects Working Party of the Euro- crónica es una complicación aparentemente asociada a un pean Cooperative Group for Blood and Marrow Transplantation aumento del riesgo de NMS. La profilaxis de la EICH crónica and the European Late Effects Project Group. Ann Intern Med. parece ser el mejor método para prevenir las neoplasias 1999;131:738---44. malignas tardías. No obstante, esta estrategia ha de valo- 5. Acharya S, Sarafoglou K, LaQuaglia M, Lindsley S, Gerald W, rarse con cautela, sopesando el riesgo aumentado de recaída Wollner N, et al. Thyroid neoplasms after therapeutic radia- si el trasplante se realizó en un paciente con enfermedad tion for malignancies during childhood or adolescence. Cancer. 2003;97:2397---403, http://dx.doi.org/10.1002/cncr.11362. maligna. 6. Taylor AJ, Croft AP, Palace AM, Winter DL, Reulen RC, La alta incidencia de neoplasias subraya la necesidad del Stiller CA, et al. Risk of thyroid cancer in survivors seguimiento de por vida de los supervivientes de un TPH. of childhood cancer: results from the British Childhood Una de las principales fortalezas del estudio es su largo Cancer Survivor Study. Int J Cancer. 2009;125:2400---5, seguimiento, ya que la incidencia de neoplasias secundarias http://dx.doi.org/10.1002/ijc.24581. tiende a aumentar con el tiempo, de manera que pudimos 7. Cohen A, Rovelli A, Merlo DF, van Lint MT, Lanino E, Bresters D, detectar varios casos de NMS a pesar del pequeño tamaño et al. Risk for secondary thyroid carcinoma after hematopoietic de la cohorte. Además, no hubo pérdidas durante el segui- stemcell transplantation: an EBMT Late Effects Working Party miento, lo que nos permitió reportar la incidencia real de Study. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2007;25:2449---54, NMS. Nuestro estudio también tiene limitaciones. A pesar http://dx.doi.org/10.1200/JCO. 9276 200608. 8. Timares L, Katiyar S, Elmets CA. DNA Damage, apop- del alto número de casos de neoplasia secundaria, el escaso tosis and langerhans cells --- activators of UV-induced número de pacientes en la cohorte no nos permite llegar immune tolerance. Photochem Photobiol. 2008;84:422---36, a conclusiones generalizables. La considerable heterogenia http://dx.doi.org/10.1111/j.1751-1097.2007.00284.x. de los regímenes de quimioterapia utilizados en el trata- 9. Ron E, Preston DL, Kishikawa M, Kobuke T, Iseki M, Tokuoka S, miento de tumores sólidos y leucemia no nos ha permitido et al. Skin tumor risk among atomic-bomb survivors in Japan. analizar la influencia del tratamiento recibido previamente Cancer Causes Control CCC. 1998;9:393---401. al trasplante sobre el riesgo de neoplasias secundarias. 10. Perkins JL, Liu Y, Mitby PA, Neglia JP, Hammond S, Stovall M, Por último, no se estudió la influencia de otros factores et al. Nonmelanoma skin cancer in survivors of childhood and exógenos (alcohol, tabaco, obesidad, tratamiento hormo- adolescent cancer: a report from the childhood cancer survivor nal, etc.) o genéticos que podrían estar involucrados en la study. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2005;23:3733---41, http://dx.doi.org/10.1200/JCO. 237 200506. oncogénesis. 11. Friedman DL, Rovo A, Leisenring W, Locasciulli A, Flo- En conclusión, las neoplasias malignas secundarias repre- wers M, Tichelli A, et al. Increased risk of breast sentan una importante causa de morbimortalidad a largo cancer among survivors of allogeneic hematopoietic plazo en supervivientes de un trasplante de progenitores cell transplantation: a report from the FHCRC and the hematopoyéticos. Se encontró una incidencia muy alta de EBMT-Late Effect Working Party. Blood. 2008;111:939---44, NMS en pacientes sometidos a TPH durante la infancia. La http://dx.doi.org/10.1182/blood-2007-07-099283. radioterapia y la EICH crónica fueron los factores de riesgo 12. Flynn CM, Kaufman DS. Donor cell leukemia: insight into cancer más importantes relacionados con el desarrollo de NMS. stem cells and the stem cell niche. Blood. 2007;109:2688---92, http://dx.doi.org/10.1182/blood-2006-07-021980. 13. Pedersen-Bjergaard J, Andersen MK, Christiansen DH. Therapy- Conflicto de intereses related acute myeloid leukemia and myelodysplasia after high- dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation. Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Blood. 2000;95:3273---9. 14. Curtis RE, Travis LB, Rowlings PA, Socié G, Kingma DW, Banks PM, et al. Risk of lymphoproliferative disorders after bone Agradecimientos marrow transplantation: a multi-institutional study. Blood. 1999;94:2208---16. A Jaume Galceran, director del Registre de Cancer de Tarra- 15. Gross TG, Steinbuch M, DeFor T, Shapiro RS, McGlave P, Ram- gona, Fundació Lliga per a la Investigació i Prevenció del say NK, et al. B cell lymphoproliferative disorders following Cáncer, Reus (Tarragona, España). hematopoietic stem cell transplantation: risk factors, treat- ment and outcome. 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