Aten Primaria. 2019;51(7):442---451 Atención Primaria www.elsevier.es/ap ARTÍCULO ESPECIAL Manejo de la hiperglucemia con fármacos no insulínicos en pacientes adultos con diabetes tipo 2 Fernando Álvarez-Guisasola a , Domingo Orozco-Beltrán b , Ana M. Cebrián-Cuenca c,∗ , Manuel Antonio Ruiz Quintero d , Escarlata Angullo Martínez e , Luis Ávila Lachica f , Carlos Ortega Millán g , Elena Caride Miana h , Jorge Navarro-Pérez i , Julio Sagredo Perez j , Joan Barrot de la Puente k y Francesc Xavier Cos Claramunt l a Medicina Familiar y Comunitaria, Centro de Salud Ribera del Órbigo, Benavides de Órbigo, León, España b Medicina Familiar y Comunitaria, Unidad Investigación, Centro de Salud Cabo Huertas, Dpto. San Juan de Alicante, Alicante, España c Medicina Familiar y Comunitaria, Centro de Salud Cartagena Casco, Cartagena, Murcia, España d Medicina Familiar y Comunitaria, Centro de Salud Agost, Agost, Alicante, España e Medicina Familiar y Comunitaria, Centro de Salud Escola Graduada, Palma de Mallorca, España f Medicina Familiar y Comunitaria, UGC Vélez Norte, consultorio de Almáchar, Almáchar, Málaga, España g Medicina Familiar y Comunitaria, Centro de Salud de Pozoblanco, Pozoblanco, Córdoba, España h Medicina Familiar y Comunitaria, Centro de Salud Foietes, Benidorm, Alicante, España i Medicina Familiar y Comunitaria, Hospital Clínico Universitario de Valencia, INCLIVA, Universitat de València, CIBERESP, Valencia, España j Medicina Familiar y Comunitaria, Centro de Salud Parque Europa, Pinto, Madrid, España k Medicina Familiar y Comunitaria, Centro de Salud Jordi Nadal, Salt, Girona, España l Medicina Familiar y Comunitaria, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España Recibido el 24 de marzo de 2019; aceptado el 21 de mayo de 2019 PALABRAS CLAVE Resumen El adecuado tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) incluye la alimentación Diabetes tipo 2; saludable y el ejercicio (150 min/semana) como pilares básicos. Para el tratamiento farmacoló- Hiperglucemia; gico, la metformina es el fármaco de elección inicial, salvo contraindicación o intolerancia; en Fármacos caso de mal control, se dispone de 8 familias terapéuticas (6 orales y 2 inyectables) como posi- antidiabéticos bles combinaciones. Se presenta un algoritmo y unas recomendaciones para el tratamiento de la DM2. En prevención secundaria cardiovascular se recomienda asociar un inhibidor del cotrans- portador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) o un agonista del receptor de glucagon-like peptide-1 (arGLP1) en pacientes con obesidad. En prevención primaria, si el paciente presenta obesidad ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: anicebrian@gmail.com (A.M. Cebrián-Cuenca). https://doi.org/10.1016/j.aprim.2019.05.014 0212-6567/© 2019 Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). Manejo de la hiperglucemia con fármacos no insulínicos en adultos con DM2 443 o sobrepeso la metformina deberá combinarse con iSGLT2, arGLP1 o inhibidores de la dipepti- dilpeptidasa tipo 4 (iDPP4). Si el paciente no presenta obesidad, podrán emplearse los iDPP4, los iSGLT2 o la gliclazida, sulfonilurea recomendada por su menor tendencia a la hipoglucemia. © 2019 Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). KEYWORDS Management of hyperglycaemia with non-insulin drugs in adult patients with type 2 Type 2 diabetes; diabetes Hyperglycemia; Abstract Treatment of diabetes mellitus type 2 (DM2) includes healthy eating and exercise Antidiabetic drugs (150 minutes/week) as basic pillars. For pharmacological treatment, metformin is the initial drug except contraindication or intolerance; in case of poor control, 8 therapeutic families are available (6 oral and 2 injectable) as possible combinations. An algorithm and some recommen- dations for the treatment of DM2 are presented. In secondary cardiovascular prevention, it is recommended to associate an inhibitor of the sodium-glucose cotransporter type 2 (iSGLT2) or a glucagon-like peptide-1 receptor agonist (arGLP1) in patients with obesity. In primary preven- tion if the patient is obese or overweight metformin should be combined with iSGLT2, arGLP1, or inhibitors of type 4 dipeptidylpeptidase (iDPP4). If the patient does not present obesity, iDPP4, iSGLT2 or gliclazide, sulfonylurea, recommended due to its lower tendency to hypoglycaemia, may be used. © 2019 Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). Principios generales y aplicar medidas para superar la falta de adherencia y la inercia. En la mayoría de las personas con diabetes tipo 2 (DM2) el objetivo del tratamiento no es solo evitar síntomas, sino pre- Estilos de vida saludables venir la aparición de complicaciones a medio/largo plazo, por lo que el paciente puede no percibir los beneficios del La dieta y el ejercicio son pilares fundamentales del trata- tratamiento, salvo la reducción de peso (en los fármacos miento en cualquier fase de la enfermedad. Estas medidas que la producen) o la consecución de los objetivos de con- deberían iniciarse en pacientes con prediabetes, ya que trol. En la figura 1 se describen unos principios generales pueden reducir la incidencia de diabetes en un 50%. La remi- que deben tenerse en cuenta en el tratamiento de la diabe- sión de la diabetes, definida como una HbA1c < 6,5% tras tes. Aunque el presente documento se centra en el manejo 2 meses sin medicación antidiabética, es posible tras pro- de la hiperglucemia, se recomienda un abordaje integral de gramas intensivos con dieta y ejercicio en pacientes con todos los factores de riesgo, centrado en las necesidades DM2 de pocos años de evolución, así como tras la cirugía y preferencias del paciente mediante una toma de decisio- metabólica10 . nes compartida, siguiendo las recomendaciones del Chronic La tabla 2 recoge las principales recomendaciones sobre Care Model1,2 . alimentación, ejercicio y hábitos tóxicos para priorizar en Los costes de la diabetes vienen condicionados en un las personas con DM211,12 . 40-60% por los ingresos hospitalarios y en un 18% por los medicamentos3 ; en igualdad de beneficio y seguridad, debe emplearse el fármaco de menor coste. Fármacos En la figura 2 se describe el algoritmo terapéutico de inicio y de combinación en doble y/o triple terapia de los diferentes Objetivos de control fármacos no insulínicos. En la tabla 1 se describen los objetivos de control glucémico Monoterapia en personas con diabetes4,5 . Se deben tratar por obje- tivos, consensuados con el paciente, individualizándolos6 La DM2 no tiene un inicio agudo, y los pacientes pueden mediante el uso de herramientas prácticas como la aplica- estar sometidos a una situación hiperglucémica asintomá- ción A1c calculator (app A1CCalc), que puede ser utilizada tica durante años antes de ser diagnosticados. Por ello, y desde dispositivos móviles. La falta de adherencia y la por la dificultad del mantenimiento de cambios del estilo inercia terapéutica son las principales causas de falta de de vida, se recomienda en la mayoría de los pacientes pres- control7 . Se recomienda valorar la adherencia8,9 de forma cribir conjuntamente, desde el momento del diagnóstico, periódica y siempre antes de intensificar el tratamiento, un tratamiento farmacológico junto con los cambios en los 444 F. Álvarez-Guisasola et al. Ausencia de hipoglucemias Adherencia terapéutica y Valorar Co De Prevención evitar inercia morbilidad prescripción cardiovascular terapéutica (depresión) en ancianos Remisión de Costes la diabetes Objetivos Resultados glucémicos percibidos por individuales el paciente Figura 1 Principios generales para el tratamiento de la diabetes tipo 2. El fármaco de inicio es la metformina, salvo contraindi- Tabla 1 Objetivos de control glucémico y de los factores cación o intolerancia (fig. 2), por su seguridad, economía, de riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes efecto sobre el peso y eficacia hipoglucemiante13,14 . La con- ’’HbA1c (individualizar) < 7,0% traindicación más importante para su uso es un filtrado ’Glucemia preprandial (capilar) 80-130 mg/dl glomerular estimado (FGe) < 30 ml/min/1,73 m215 , debién- ’Glucemia posprandial (capilar) < 180 mg/dl dose reducir la dosis a la mitad (850-1.000 mg/día) cuando ’Presión arterial < 140/90 mmHg el FGe sea de 30-45 ml/min/1,73 m2 . El efecto adverso más ’Prevención primaria (sin ECV) cLDL < 100 mg/dl frecuente es gastrointestinal (dolor abdominal, diarrea y ’Prevención secundaria (con cLDL < 70 mg/dl flatulencia), y puede minimizarse titulando la dosis. En ECV) pacientes en tratamiento crónico con metformina debe ’Tabaquismo No fumar valorarse también si existe déficit de vitamina B12 y suple- ’Peso Evitar sobrepeso y mentarse si estuviera disminuida16 . Aunque la acidosis obesidad láctica es un efecto adverso muy poco frecuente, por su ’Ejercicio físico Realizar ejercicio regular gravedad se aconseja suspender la toma de metformina ’Antiagregación AAS si prevención 48 h antes de una intervención quirúrgica17 ; en la admi- secundaria de ECV nistración de contraste yodado intravenoso, suspender la ’’ AAS: ácido acetilsalicílico; ECV: enfermedad cardiovascular. administración de metformina la mañana del procedimiento Adaptado de Guía de la Sociedad Americana de Diabetes 2019 y y no reiniciar hasta que se demuestre un FGe estable, gene- Recomendaciones del programa PAPPS de la Semfyc4,5 . ralmente 48 h después del procedimiento18 . En caso de contraindicación o intolerancia a la metfor- mina se empleará alguno de los fármacos de segunda línea estilos de vida. No obstante, si se considera que el paciente en función de las características del paciente (fig. 2). pueda ser muy adherente a las recomendaciones sobre dieta Si en el momento del diagnóstico la HbA1c es mayor del y ejercicio y los niveles de HbA1c no son muy elevados (< 8%), 9% o 1,5 puntos sobre el objetivo individualizado, se reco- se puede valorar la eficacia de una terapia de inicio exclu- mienda iniciar terapia combinada con metformina más otro sivamente no farmacológica durante 3-6 meses (fig. 2). fármaco1,19 . La terapia combinada de inicio puede aportar Manejo de la hiperglucemia con fármacos no insulínicos en adultos con DM2 445 Tabla 2 Resumen de las principales recomendaciones sobre estilos de vida saludables a priorizar en las personas con diabetes tipo 2 (sistema GRADE) Recomendaciones Calidad de la Fuerza de la evidencia recomendación La dieta es un componente esencial para el tratamiento de la DM2 y para su Alta Fuerte a favor prevención La dieta mediterránea es la que más evidencias tiene en estos momentos en la Alta Fuerte a favor prevención de eventos cardiovasculares en DM2 Las dietas bajas en hidratos de carbono, dietas con bajo índice glucémico, la Alta Fuerte a favor dieta mediterránea y dietas con alto contenido en proteínas han demostrado mejoría en el control glucémico Se aconseja tener en cuenta las preferencias de las personas con DM2. Se Moderada A favor pueden ofrecer como opción las dietas con bajo índice glucémico, bajo índice en hidratos de carbono y dietas altas en proteínas La reducción de la ingesta calórica y la pérdida de peso moderado (5-7%) Alta Fuerte a favor mejoran la resistencia a la insulina y la glucemia a corto plazo Los adultos con DM2 deben realizar como mínimo 150 min de actividad física Alta Fuerte a favor aeróbica de moderada intensidad a la semana, en días alternos y en, por lo menos, 3 sesiones semanales En combinación con el ejercicio aeróbico, los pacientes con DM2 deberán Alta Fuerte a favor realizar 2 o 3 entrenamientos semanales de fuerza muscular, a intensidad moderada o alta Debe recomendarse a todos los pacientes con DM2 el abandono del hábito Alta Fuerte a favor tabáquico en cualquiera de sus formas Modificado de las recomendaciones de la Fundación redGDPS12,13 . una mayor durabilidad del control glucémico frente a la eficacia demostrada en prevención de eventos CV, bien los terapia escalonada20,21 . inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) Si en el momento del diagnóstico el paciente presenta o los agonistas del receptor de glucagon-like peptide-1 síntomas cardinales (polidipsia, polifagia, pérdida de peso, (arGLP1) en pacientes con obesidad22 . Estos fármacos redu- cetonuria), se recomienda iniciar el tratamiento con insu- cen, además de la glucemia, la presión arterial y el peso, por lina, que puede ser transitorio o definitivo en función de la lo que presentan un perfil de acción integral muy adecuado. evolución. En la figura 4 se describen los principales resultados de los Tras el inicio o cambios en el tratamiento, se debe soli- estudios de prevención CV con fármacos antidiabéticos no citar una HbA1c a los 3 meses para valorar la consecución insulínicos. de los objetivos individualizados; una vez alcanzados, se En prevención primaria CV, si el paciente presenta obe- recomienda seguimiento mediante HbA1c cada 6 meses. sidad deberán priorizarse combinaciones con fármacos que reduzcan el peso, como los iSGLT2 o arGLP1, o al menos que no lo incrementen, como los inhibidores de la dipep- Terapia combinada con dos fármacos tidilpeptidasa tipo 4 (iDPP4). Si el paciente no presenta obesidad, podrán emplearse los iDPP4, los iSGLT2 o la gli- Si con monoterapia no se alcanza el objetivo de control y la clazida, sulfonilurea recomendada por su menor tendencia adherencia es buena, se debe añadir un segundo fármaco. a la hipoglucemia23 , respecto a otras sulfonilureas y glinidas. Es preferible la asociación de dos fármacos que aumentar Los iSGLT2 actúan inhibiendo la reabsorción de glucosa metformina por encima de 2.000 mg, pues se incrementan y sodio en el túbulo contorneado proximal del riñón ocasio- los efectos adversos sin mejorar la eficacia. nando glucosuria y natriuresis. Reducen la HbA1c en torno Existen 8 familias terapéuticas (6 orales y 2 inyectables) al 1%. Además, inducen pérdida de peso y descenso de como posibles combinaciones, por lo que es aconsejable la presión arterial sistólica y diastólica. Empagiflozina13 y usar algoritmos que faciliten la toma de decisiones (fig. 2). canagliflozina14 reducen el objetivo compuesto de muerte En la figura 3 se describen las características de los princi- CV o ingreso hospitalario por cardiopatía isquémica o ictus. pales fármacos no insulínicos. Los principales factores que Empagiflozina13 , canagliflozina14 y dapagliflozina24 reducen condicionan la elección de la terapia que se añadirá a la el riesgo de insuficiencia cardiaca y el de hospitalización metformina son la presencia de complicaciones cardiovas- por IC, así como el de progresión de enfermedad renal culares (prevención secundaria), la presencia de obesidad o o incidencia de eventos renales. Debe tenerse en cuenta sobrepeso, evitar la aparición de hipoglucemias y el estado que en España los iSGLT2 no pueden iniciarse en pacientes de la función renal (figs. 1 y 2). con un filtrado glomerular (FG) < 60 ml/min/1,73 m2 según En pacientes en prevención secundaria cardiovascu- ficha técnica25 , no por seguridad sino por menor eficacia. lar (CV) debe asociarse preferentemente a fármacos con No obstante, pueden ser útiles en pacientes con riesgo de 446 F. Álvarez-Guisasola et al. Figura 2 Algoritmo para el uso de fármacos no insulínicos. EFECTOS RESTRICCIONES BENEFICIOS ADVERSOS DE USO Gastrointestinales (diarrea, dolor No hipoglucemias. Reducción de peso ligera No iniciar si FG < 45 ml/min/1,73 m2 y abdominal). Se debe titular dosis para MTF Reducción eventos CV. Bajo coste.. retirar si FG < 30 ml/min/1,73 m2. evitarlo. Déficit de vitamina B12. Candidiasis genitales (balanitis/vaginitis). No iniciar si FG < 60 ml/min/1,73 m,2 No hipoglucemias. Reducción de peso, Hipotensión. Cetoacidosis auglucémica antecedentes de amputación o tendencia a presión arterial y ácido úrico. Prevención de (en pacientes insulinopénicos, hipotensión. Retirar si FG < 45. eventos CV, IC y del deterioro renal. iSGLT2 enfermedades intercurrentes...) Evitar saxagliptina si IC. En enf. renal Pocos efectos adversos. No hipoglucemias. Aumento de riesgo de IC (saxaglipina). reducir dosis de todos excepto Lina. No No aumento de riesgo CV. No aumento de asociar con arGLP1. Evitar si antecedentes peso. iDPP4 de pancreatitis. Eficacia elevada. No hipoglucemias. No financiado si IMC < 30 kg/m2. No iniciar Gastrointestinales (diarrea, náuseas, Reducción de peso, presión arterial. si antecedentes de pancreatitis. Retirar si FG vómitos). Se debe titular dosis para evitarlo. Prevención de eventos CV. Disminuyen < 30 ml/min/1,73m2 o < 15 ml/min/1,73 m 2 arGLP1 Inyectable. proteinuria (lira, dula, o semaglutida). Evitar si riesgo de hipoglucemia; aicano, fragilidad, problema social, vive solo. No Glicla- Eficacia hipoglucemiante. Bajo coste. Hipoglucemias. Aumento de peso. iniciar si FG < 4545 o retirar si FG < 30.30. zida Deterioro de la célula beta. De elección en el HGNA. Disminución de Aumento de peso. Edemas. Aumento de No iniciar si IC, antecedentes de edemas o resistencia a la insulina. Eficacia riesgo de fracturas hematuria no diagnosticada. PIO hipoglucemiante. Uso en FG bajo. MTF = metformina; iSGLT2 = i Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2; iDPP4 = inhibidores de la dipeptidilpeptidasa tipo 4; arGLP1 = agonistas del receptor de glucagon-like peptide-1; PIO = Pioglitazona. HGNA: hígado graso no alcohólico. FG = filtrado glomerular (ml/min/1,73 m2); IC = insuficiencia cardiaca. Figura 3 Beneficios, efectos adversos, tolerabilidad y restricciones de uso de los fármacos no insulínicos. Manejo de la hiperglucemia con fármacos no insulínicos en adultos con DM2 447 Diferentes tasas de eventos cardiovasculares en los estudios de seguridad cardiovascular iSGLT2 arGLP-1 iDPP4 SAVOR- Estudio EMPA-REG1 CANVAS2 DECLARE3 LIXA4 LEADER5 SUSTAIN6 EXSCEL7 HARMONY8 EXAMINE10 TECOS11 CARMELINA12 TIMI9 Empaglifozina Canagliflozina Dapaglifozina Lixisenatida Liraglutida Semaglutida Exenatida-Lar Albiglutida Saxagliptina Alogliptina Sitagliptina Linagliptina 0,86 0,86 0,93 1,02 0,87 0,74 0,91 0,78 1,0 0,96 0,98 1,02 MACE 0,74-0,99 0,75-0,97 0,84-1,03 0,89-1,17 0,78-0,97 0,58-0,95 0,83-1,00 0,68-0,90 0,89-1,08 upper 1,16 0,89-1,08 0,89-1,17 0,62 0,87 0,98 0,98 0,78 0,98 0,88 0-93 1,03 0,79 1,03 0,96 Muerte CV 0,49-0,77 0,72-1,06 0,82-1,17 0,78-1,22 0,66-0,93 0,65-1,48 0,76-1,02 0,73-1,19 0,871,22 0,60-1,04 0,89-1,9 0,81-1,14 0,87 0,85 0,89 1,03 0,88 0,74 0,97 0,75 1,95 1,08 0,95 1,12 IM no fatal 0,70-1,09 0,69-1,05 0,77-101 0,87-1,22 0,75-1,03 0,51-1,08 0,85-1,10 0,61-0,90 0,80-1,22 0,88-1,33 0,81-1,11 0,90-1,40 1,24 0,90 1,01 1,12 0.89 0,61 0,85 0,86 1,11 0,91 0,97 0,91 Ictus no fatal 0,92-1,67 0,71-1,15 0,84-1,21 0,79-1,58 0,72-1,11 0,38-0,99 0,70-1,03 0,66-1,14 0,88-1,39 0,55-1,50 0,89-1,08 0,67-1,23 Hospitalización por 0,65 0,67 0,73 0,96 0,87 1,11 0,94 0,85 1,27 1,07 1,00 0,90 insuficiencia 0,50-0,85 0,52-0,87 0,61-0,88 0,75-1,23 0,73-1,05 0,77-1,61 0,78-1,13 0,70-1,04 1,07-1,51 0,78-1,15 0,83-1,20 0,74-1,08 cardiaca (IC) Muerte por 0,68 0,87 0,93 0,94 0,85 1,05 0,86 0,95 1,11 0,88 1,01 0,98 cualquier causa 0,57-0,82 0,74-1,01 0,82-1,04 0,78-1,13 0,74-0,97 0,74-1,50 0,77-0,97 0,79-1,16 0,96-1,27 0,71-1,09 0,90-1,14 0,84-1,13 Muerte CV u 0,83 hospitalización por 0,73-0,95 IC *primary endpoint EMPA-REG, CANVAS, LEADER, SUSTAIN, EXSCEL, HARMONY, SAVOR-TIMI, EXAMINE,CARMELINA ( 3-point MACE: Time to first occurrence of CV death, non-fatal MI or non-fatal stroke) TECOS, LIXA ( 4-point MACE: Time to first occurrence of: CV death,non-fatal MI or non-fatal stroke, hospitalization for unstable angina). 1.-N Engl J Med 2015; 373:2117-2128 2.-N Engl J Med 2017; 377:644-657 3.-N Engl J Med 2019; 380:347-357 4.-N Engl J Med 2015; 373:2247-2257 5.-N Engl J Med 2016; 375:311-322 6.-N Engl J Med 2016; 375:1834-1844 7.-N Engl J Med 2017; 377:1228-1239 8.-Lancet 2018 Oct 27;392(10157):1519-1529 9.-N Engl J Med 2013; 369:1317-1326 10.-N Engl J Med 2013; 369:1327-1335. 11.-N Engl J Med 2015; 373:232-242. 12.- JAMA. 2019;321(1):69-79 Figura 4 Diferentes tasas de eventos cardiovasculares en los estudios de seguridad cardiovascular. progresión de enfermedad renal (p.ej., pacientes con albu- titulación inicial, y a diferencia de la insulina, no preci- minuria). san autoanálisis glucémico capilar ni ajuste de dosis. Los Su efecto adverso más frecuente son las infecciones efectos adversos más frecuentes al inicio son gastrointes- micóticas (vaginitis, balanitis); en caso de aparecer, deben tinales (náuseas, vómitos, diarreas), que suelen disminuir tratarse, y valorar de acuerdo con el paciente la sustitución con el tiempo y pueden disminuirse titulando la dosis ini- del fármaco si son recidivantes. Su uso en pacientes frágiles cial. Reducen la HbA1c en torno al 1-2%. Inducen pérdida y/o con riesgo de hipovolemia debe realizarse con precau- de peso y descenso de la presión arterial sistólica y diastó- ción para evitar episodios de hipotensión (p.ej., ancianos). lica. Son fármacos muy potentes en la reducción de HbA1c, Cuando los iSGLT2 se usen en combinación con insulina o incluso superando a la insulina, reduciendo peso y sin riesgo sulfonilurea se recomienda valorar la reducción de la dosis de hipoglucemia. En los pacientes que se precise terapia para disminuir el riesgo de hipoglucemia. inyectable los arGLP1 serán de elección2 . Hasta la fecha, Los iSGLT2 están indicados en monoterapia en los pacien- solo liraglutida12 y semaglutida13 han demostrado en pacien- tes con DM2 intolerantes a metformina o en los que esta tes en prevención secundaria reducir el objetivo compuesto esté contraindicada y presenten mal control con dieta y (MACE) de muerte CV o ingreso hospitalario por cardiopa- ejercicio. En terapia combinada pueden utilizarse junto a tía isquémica o ictus. Dulaglutida tiene previsto publicar cualquier otro hipoglucemiante, incluyendo insulina. Como resultados en breve (REWIND trial). Liraglutida se administra población de mayor interés para el uso de estos fármacos diariamente, mientras dulaglutida, exenatida-Lar y sema- podrían destacarse los pacientes en prevención secundaria glutida son de administración semanal. CV o con albuminuria o con insuficiencia cardiaca o en riesgo Exenatida y lixisenatida deberán suspenderse cuando de padecerla, o en prevención primaria en pacientes con el FGe se encuentre por debajo de 30 ml/min/1,73 m2 ; sobrepeso/obesidad que precisen un descenso conjunto de exenatida-Lar puede usarse hasta 50 ml/min/1,73 m2 ; dula- HbA1c, peso y presión arterial26 . glutida, semaglutida y liraglutida, hasta 15 ml/min/1,73 m2 . Los arGLP1 son péptidos de acción similar al GLP1 endó- En España su prescripción requiere la necesidad de geno producido a nivel intestinal y en otros órganos, que visado, que autoriza su uso financiado solo en pacientes con estimulan la producción de insulina por el páncreas, pero obesidad (IMC > 30 kg/m2 ). dependiente del nivel de glucemia, por lo que no produ- Liraglutida, dulaglutida y albiglutida están indicados en cen hipoglucemias. También actúan inhibiendo la secreción monoterapia en pacientes con DM2 intolerantes o con con- de glucagón por la célula alfa e inhibiendo la gluconeogéne- traindicación a la metformina que presenten mal control con sis. Aumentan la sensación de saciedad, por enlentecimiento dieta y ejercicio. En terapia combinada, pueden utilizarse del vaciado gástrico y acción sobre el sistema nervioso cen- junto a cualquier otro hipoglucemiante oral, salvo los iDPP4, tral. Se administran por vía subcutánea a dosis fija, previa y pueden utilizarse con insulina basal. 448 F. Álvarez-Guisasola et al. Como población de mayor interés para el uso de estos podrían destacarse los pacientes en prevención primaria CV, fármacos podrían destacarse los pacientes con obesidad, con normopeso, varones34 , sin riesgo de hipoglucemias35 , o bien en prevención secundaria CV o bien en prevención diabetes con pocos años de evolución, donde son fármacos primaria que precisen un descenso conjunto de HbA1c, con una buena relación coste/eficacia. peso y presión arterial, así como en pacientes obesos con Las glinidas no son un tratamiento para priorizar, pues albuminuria. comparten los inconvenientes de las sulfonilureas y la nece- Los iDPP4 inhiben la degradación de las incretinas intes- sidad de tres tomas al día, lo que dificulta la adherencia tinales (GLP1) por la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP4), terapéutica. En casos en que otras alternativas no sean úti- favoreciendo la acción incretínica y estimulando la produc- les o posibles y predomine la hiperglucemia posprandial, la ción de insulina por el páncreas dependiente de la glucosa, repaglinida puede ser de utilidad. En presencia de insufi- por lo que no producen hipoglucemias. Su eficacia en la ciencia renal no precisan ajuste dosis, pero su vida media reducción de HbA1c es alrededor del 0,7% y son neutros en aumenta con FGe < 30 ml/min/1,73 m2 . cuanto a modificación del peso o la presión arterial. Se admi- La pioglitazona es un fármaco excelente para reducir la nistran por vía oral una vez al día (salvo vildagliptina, dos resistencia a la insulina a nivel hepático y en tejido adiposo veces al día). Son fármacos bien tolerados y con pocos efec- y muscular (pacientes con síndrome metabólico). Aunque tos adversos. Salvo linagliptina, precisan ajuste de dosis en se puede utilizar en monoterapia, su uso es preferible en caso de FGe por debajo de 45 ml/min/1,73 m2 (vildagliptina asociación con insulina, para disminuir las dosis de esta, o < 50 ml/min/1,73 m2 ). Son fármacos seguros desde el punto con ISGLT2 o arGLP1. Se recomienda usar dosis no mayo- de vista CV. El estudio TECOS27 con sitagliptina ha demos- res de 15 mg. Entre sus beneficios destaca la prevención trado que no hay un aumento del riesgo CV, al igual que CV (prevención del ictus y posiblemente en demencia) y su los estudios con alogliptina, linagliptina y saxagliptina28-30 . mayor durabilidad en el mantenimiento del control meta- Sin embargo, en el SAVOR-TIMI con saxagliptina se observó bólico a largo plazo respecto a las sulfonilureas36-38 . En un incremento de riesgo de hospitalización por insuficien- prevención secundaria CV reduce la incidencia de eventos cia cardiaca30 . Los iDPP4 están indicados en monoterapia en CV pero no el de mortalidad total, y aumenta el riesgo los pacientes con DM2 intolerantes a metformina o en los de insuficiencia cardiaca39 . Entre sus inconvenientes esta- que esta esté contraindicada y presenten mal control con rían el aumento de peso y la contraindicación en pacientes dieta y ejercicio. En terapia combinada pueden utilizarse con insuficiencia cardiaca. Está especialmente indicada en junto a cualquier otro hipoglucemiante, incluyendo insu- pacientes con esteatosis hepática no alcohólica. En pacien- lina, salvo con arGLP1, por compartir mecanismo de acción tes con síndrome metabólico puede ser una opción eficaz y no mejorar la eficacia. Como población de mayor inte- ante el fracaso de otras opciones. rés para el uso de estos fármacos podrían destacarse los La acarbosa y el miglitol están en desuso debido a su pacientes en prevención primaria CV, o con riesgo de hipo- menor eficacia, a la necesidad de tres tomas al día y a sus glucemia (personas mayores, insuficiencia renal, paciente efectos adversos gastrointestinales. frágil). En la tabla 3 se presentan las evidencias para las reco- Las sulfonilureas y glinidas estimulan la secreción de insu- mendaciones de tratamiento de la DM2 (sistema GRADE). En lina por el páncreas a través del cierre de los canales de la figura 5 se describe el uso de fármacos y el ajuste de dosis potasio de forma independiente del nivel glucémico. Debe en pacientes con filtrado glomerular reducido. evitarse el uso de glibenclamida por el mayor riesgo de hipoglucemia y el de las glinidas por la peor adherencia terapéutica al tener que administrarse tres veces al día. Gli- Terapia combinada con tres fármacos clazida es la sulfonilurea de elección en base a su perfil de seguridad y evidencias disponibles31,32 . La triple terapia seguiría las mismas recomendaciones rea- El estudio ADVANCE23 demostró que el control glu- lizadas anteriormente. Así, en pacientes en prevención cémico intensivo con gliclazida redujo la incidencia de secundaria CV se recomienda priorizar la triple asociación nefropatía (HR: 0,79; IC 95%: 0,66-0,93), aunque no hubo de metformina, iSGLT2 y arGLP1. En prevención primaria CV beneficio en la reducción de eventos CV (HR: 0,94; IC 95%: con obesidad se recomendaría priorizar metformina + iSGLT2 0,84-1,06) o mortalidad CV o total (HR: 0,93; IC 95%: 0,83- + iDPP4, o bien la misma asociación anteriormente comen- 1,06). tada. En pacientes sin obesidad ni eventos CV metformina Entre los efectos adversos más frecuentes destacan la + gliclazida + iDPP4 puede ser una buena combinación si el hipoglucemia y el aumento de peso. Se ha descrito un posi- paciente no presenta riesgo de hipoglucemia. La única aso- ble incremento de riesgo CV probablemente más ligado a ciación contraindicada es la de iDPP4 con arGLP1. No se las sulfonilureas de primera generación33 . No se recomienda recomienda asociar más de tres fármacos no insulínicos, su uso en pacientes con hipoglucemias previas, ancianos, dado que no existe evidencia actual que avale su beneficio. pacientes que viven solos, pacientes en prevención secun- daria CV, y debe tenerse precaución en pacientes tratados con insulina o pacientes que presentan insuficiencia renal. Insulinización Pueden usarse en monoterapia en los pacientes con DM2 que presenten mal control con dieta y ejercicio. En terapia Si no se consiguen lo objetivos de control glucémico con combinada pueden utilizarse junto a cualquier otro hipo- tres fármacos no insulínicos, debería considerarse iniciar glucemiante, incluyendo insulina, aunque debe tenerse en la insulinización. No obstante, en pacientes con obesidad cuenta el incremento del riesgo de hipoglucemias. Como (IMC > 30), si no se ha empleado un arGLP1, se recomienda población de mayor interés para el uso de estos fármacos su uso antes de iniciar la insulina40,41 . Manejo de la hiperglucemia con fármacos no insulínicos en adultos con DM2 449 Tabla 3 Evidencias para las recomendaciones de tratamiento de la diabetes tipo 2 (sistema GRADE) Recomendaciones Calidad de la Fuerza de la evidencia recomendación Metformina debe emplearse como el primer fármaco de elección en el Alta Fuerte a favor tratamiento de la diabetes tipo 2 Metformina debe mantenerse en todas las combinaciones, incluyendo insulina, Alta Fuerte a favor salvo contraindicación o intolerancia En prevención secundaria cardiovascular los fármacos de elección son los Alta Fuerte a favor iSGLT2 (empaglifozina, canaglifozina) y los arGLP1 (liraglutida, semaglutida) Se recomienda priorizar el uso de fármacos de dosis única diaria, así como las Alta Fuerte a favor terapias combinadas a dosis fijas, porque facilitan la adherencia terapéutica FÁRMACOS EN ENFERMEDAD RENAL Dosis máximas/día FG (ml/min/ Met- Empa- Cana- Dapa- Sita- Lina- Vilda- Saxa- Alo 1,73 m2) formina gliflozina gliflozina gliflozina gliptina gliptina gliptina gliptina gliptina ≥ 60 59-50 No recomendado iniciar tratamiento 2 g/d 10 mg/d 100 mg/d 50 mg/d 49-45 12,5 mg/d 44-30 1 g/d 50 mg/d 50 mg/d 2,5 mg/d 29-15 6,25 mg/d 25 mg/d < 15 FG (ml/min/ Lira- Dula- Sema- Lixi- Exe- Exenati Albigluti- Piogli Glicla- Repa- 1,73 m2) glutida glutida glutida senatida natida da-Lar da tazona zida glinida ≥ 60 59-50 49-45 44-30 29-15 15 mg/d < 15 Permitido SIN ajuste de dosis Permitido CON ajuste de dosis No recomendado Figura 5 Función renal y uso de los fármacos no insulínicos. La insulinización requiere impartir medidas de educación necesaria la insulinización transitoria en algunas circuns- terapéutica tanto al paciente como a sus familiares. Para tancias o episodios intercurrentes (enfermedad febril, ello, se trabajará juntamente con enfermería, principal res- tratamiento con corticoides, cirugía mayor, embarazo, ponsable de la educación terapéutica, revisando la técnica hospitalizaciones. . .). de inyección, la monitorización de la glucemia, el ajuste • De forma permanente cuando sea necesaria para alcan- de dosis, el almacenamiento de insulina, el reconocimiento zar y mantener un adecuado control glucémico42 . Se y tratamiento de la hipoglucemia y las recomendaciones recomienda mantener el tratamiento con metformina, en caso de enfermedad intercurrente u otras situaciones iDPP4, arGLP1 o con iSGLT2 si el paciente ya los estaba especiales. tomando, y vigilar la evolución de pacientes trata- La insulina debe ser un fármaco de elección en los dos con pioglitazona, por el mayor riesgo de edemas. siguientes supuestos: Respecto a las sulfonilureas, si se retiran, es impor- tante explicar al paciente que puede experimentar un • De forma transitoria en el momento del diagnóstico, si el empeoramiento del control glucémico hasta la titula- paciente presenta sintomatología cardinal y pérdida de ción adecuada de la insulina basal; si se mantienen, se peso, y/o cifras muy elevadas de glucemia (> 300 mg/dl; aconseja reducir su dosis por el riesgo de hipogluce- HbA1c > 10%)4 , reevaluando posteriormente la posibilidad mia. En cualquier caso, las sulfonilureas/secretagogos sí del paso a medicación no insulínica si las necesidades de deben suspenderse cuando se utilice insulina rápida o insulina basal son inferiores a 20 U/día. También puede ser mezclas43 . 450 F. Álvarez-Guisasola et al. Financiación 12. Guía de diabetes tipo 2 para clínicos: Recomendaciones de la redGDPS. 2018. 13. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW. 10-year La presente investigación no ha recibido ayudas específicas follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl provenientes de agencias del sector público, sector comer- J Med. 2008;359:1577---89. cial o entidades sin ánimo de lucro. 14. Maruthur NM, Tseng E, Hutfless S, Wilson LM, Suarez-Cuervo C, Berger Z, et al. Diabetes medications as monotherapy Conflicto de intereses or metformin-based combination therapy for type 2 diabe- tes: A systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2016;164:740---51, http://dx.doi.org/10.7326/M15-2650. Los autores declararan no tener conflictos de intereses en 15. U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Commu- relación con la redacción de este documento. Las recomen- nication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes daciones incluidas en el mismo se basan en la evidencia medicine metformin in certain patients with reduced kid- científica y en la experiencia y el consenso de los autores. ney function [consultado 14 Ene 2019]. Disponible en: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm493244.htm. 16. Aroda VR, Edelstein SL, Goldberg RB, Knowler WC, Marco- Bibliografía vina SM, Orchard TJ, et al., Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term metformin use and vitamin 1. American Diabetes Association. 1. Improving Care and Pro- b12 deficiency in the diabetes prevention program out- moting Health in Populations: Standards of Medical Care comes study. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:1754---61, in Diabetes-2019. Diabetes Care. 2019;42 Suppl 1:S7---12, http://dx.doi.org/10.1210/jc.2015-3754. http://dx.doi.org/10.2337/dc19-S001. 17. Tamai D, Awad AA, Chaudhry HJ, Shelley KH. Optimizing the 2. Saheb Kashaf M, McGill ET, Berger ZD. Shared decision- medical management of diabetic patients undergoing surgery. making and outcomes in type 2 diabetes: A systematic review Conn Med. 2006;70:621---30. and meta-analysis. Patient Educ Couns. 2017;100:2159---71, 18. Goergen SK, Rumbold G, Compton G, Harris C. Systematic http://dx.doi.org/10.1016/j.pec.2017.06.030. review of current guidelines, and their evidence base, on risk 3. Liebl A, Khunti K, Orozco-Beltran D, Yale JF. Health economic of lactic acidosis after administration of contrast medium for evaluation of type 2 diabetes mellitus: A clinical practice focu- patients receiving metformin. Radiology. 2010;254:261---9. sed review. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2015;8:13---9, 19. Diabetes Canada Clinical Practice Guidelines Expert Commit- http://dx.doi.org/10.4137/CMED.S20906. teeLipscombe L, Booth G, Butalia S, Dasgupta K, Eurich DT, 4. American Diabetes Association. 6. Glycemic Targets: Standards Goldenberg R, et al. Pharmacologic glycemic management of of Medical Care in Diabetes-2019. Diabetes Care. 2019;42 Suppl type 2 diabetes in adults. Can J Diabetes. 2018;42 Suppl 1:S61---70, http://dx.doi.org/10.2337/dc19-S006. 1:S88---103, http://dx.doi.org/10.1016/j.jcjd.2017.10.034. 5. Brotons Cuixart C, Alemán Sánchez JJ, Banegas Banegas 20. Olansky L, Reasner C, Seck TL, Williams-Herman DE, Chen JR, Fondón León C, Lobos-Bejarano JM, Martín Rioboó##E, M, Terranella L, et al. A treatment strategy implemen- et al., Grupo de Prevención Cardiovascular del PAPPS. ting combination therapy with sitagliptin and metformin Recomendaciones preventivas cardiovasculares. Actualiza- results in superior glycaemic control versus metformin ción PAPPS 2018. Aten Primaria. 2018;50 Suppl 1:4---28, monotherapy due to a low rate of addition of antihy- http://dx.doi.org/10.1016/S0212-6567(18)30360-3. perglycaemic agents. Diabetes Obes Metab. 2011;13:841---9, 6. Cahn A, Raz I, Kleinman Y, Balicer R, Hoshen M, Lie- http://dx.doi.org/10.1111/j.1463-1326.2011.01416.x. berman N, et al. Clinical assessment of individualized 21. Henry RR, Murray AV, Marmolejo MH, Hennicken D, Ptaszynska glycemic goals in patients with type 2 diabetes: Formu- A, List JF. Dapagliflozin, metformin XR, or both: Initial pharma- lation of an algorithm based on a survey among leading cotherapy for type 2 diabetes, a randomised controlled trial. worldwide diabetologists. Diabetes Care. 2015;38:2293---300, Int J Clin Pract. 2012;66:446---56. http://dx.doi.org/10.2337/dc15-0187. 22. Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA, Buroker AB, Goldberger 7. Khunti K, Kosiborod M, Ray KK. Legacy benefits of blood glucose, ZD, Hahn EJ, et al. 2019 ACC/AHA guideline on the pri- blood pressure and lipid control in individuals with diabetes mary prevention of cardiovascular disease. Circulation. 2019, and cardiovascular disease: Time to overcome multifactorial http://dx.doi.org/10.1161/CIR.0000000000000678. therapeutic inertia? Diabetes Obes Metab. 2018;20:1337---41, 23. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Woodward M, Billot L, http://dx.doi.org/10.1111/dom.13243. et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapa- 8. Orozco-Beltrán D, Mata-Cases M, Artola S, Conthe mide on macrovascular and microvascular outcomes in patients P, Mediavilla J, Miranda C. [Adherence of type 2 with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): A randomized diabetes mellitus approach: Current situation and controlled trial. Lancet. 2007;370:829---40. possible solutions]. Aten Primaria. 2016;48:406---20, 24. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn http://dx.doi.org/10.1016/j.aprim.2015.09.001. A, et al., DECLARE-TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and 9. Sapkota S, Brien JA, Greenfield JR, Aslani P. a systematic cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. review of interventions addressing adherence to anti-diabetic 2019;380:347---57, http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1812389. medications in patients with type 2 diabetes----Components 25. AEMPS - Centro de Información online de Medicamen- of interventions. PLoS One. 2015;10:e0128581, tos de la AEMPS (CIMA) - Buscador principal [consul- http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0128581. tado 23 Feb 2019]. Disponible en: https://www.aemps. 10. Lean ME, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm. McCombie L, et al. Primary care-led weight management 26. Goldman JD. Combination of empagliflozin and metformin for remission of type 2 diabetes (DiRECT): An open-label, therapy: A consideration of its place in type 2 diabe- cluster-randomised trial. Lancet. 2018;391(10120):541---51, tes therapy. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2018;11, http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)33102-1. http://dx.doi.org/10.1177/1179551418786258. 11. Ezkurra Loiola P, Fundación redGDPS. Guía de actualización en 27. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, diabetes mellitus tipo 2. Badalona: Euromedice Vivavctis; 2016. Garg J, et al., TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on Manejo de la hiperglucemia con fármacos no insulínicos en adultos con DM2 451 cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. en: https://www.cadth.ca/sites/default/files/pdf/TR0012 2015;373:232---42, http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1501352. T2DM Final Recommendations.pdf. 28. White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, 36. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi- Bakris GL, et al., EXAMINE Investigators. Alogliptin after Benedetti M, Moules IK, et al., PROactive Investigators. acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. Secondary prevention of macrovascular events in patients with N Engl J Med. 2013;369:1327---35, http://dx.doi.org/10.1056/ type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective piogli- NEJMoa1305889. tAzone Clinical Trial In macroVascular Events): A randomized 29. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, Cooper ME, Kahn controlled trial. Lancet. 2005;366:1279---89. SE, Marx N, et al., CARMELINA Investigators. Effect of lina- 37. Wilcox R, Bousser MG, Betteridge DJ, Schernthaner G, Pirags V, gliptin vs placebo on major cardiovascular events in adults Kupfer S, et al., PROactive Investigators. Effects of pioglitazone with type 2 diabetes and high cardiovascular and renal in patients with type 2 diabetes with or without previous stroke: risk: The CARMELINA randomized clinical trial. JAMA. 2018;2, results from PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial http://dx.doi.org/10.1001/jama.2018.18269. In macroVascular Events 04). Stroke. 2007;38:865---73. 30. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirsh- 38. Wilcox R, Kupfer S, Erdmann E, PROactive Study Investiga- berg B, et al., SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Inves- tors. Effects of pioglitazone on major adverse cardiovascular tigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients events in high-risk patients with type 2 diabetes: Results with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013;369:1317---26, from PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macro Vas- http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1307684. cular Events (PROactive 10). Am Heart J. 2008;155:712---7, 31. Landman GW, de Bock GH, van Hateren KJ, van Dijk PR, Groe- http://dx.doi.org/10.1016/j.ahj.2007.11.029. nier KH, Gans RO, et al. Safety and efficacy of gliclazide 39. De Jong M, van der Worp HB, van der Graaf Y, Visseren FLJ, as treatment for type 2 diabetes: A systematic review and Westerink J. Pioglitazone and the secondary prevention of meta-analysis of randomized trials. PLoS One. 2014;9:e82880, cardiovascular disease. A meta-analysis of randomized- http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0082880. controlled trials. Cardiovasc Diabetol. 2017;16:134, 32. Chan SP, Colagiuri S. Systematic review and meta-analysis of http://dx.doi.org/10.1186/s12933-017-0617-4. the efficacy and hypoglycemic safety of gliclazide versus other 40. Singh S, Wright EE Jr, Kwan AY, Thompson JC, Syed IA, Korol EE, insulinotropic agents. Diabetes Res Clin Pract. 2015;110:75---81, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists compared with http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2015.07.002. basal insulins for the treatment of type 2 diabetes mellitus: 33. Maruthur NM, Tseng E, Hutfless S, Wilson LM, Suarez-Cuervo A systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. C, Berger Z, et al. Diabetes medications as monotherapy 2017;19:228---38, http://dx.doi.org/10.1111/dom.12805. or metformin-based combination therapy for type 2 diabe- 41. Levin PA, Nguyen H, Wittbrodt ET, Kim SC. Glucagon-like tes: A systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. peptide-1 receptor agonists: A systematic review of compa- 2016;164:740---5. rative effectiveness research. Diabetes Metab Syndr Obes. 34. Dennis JM, Henley WE, Weedon MN, Lonergan M, Rodgers LR, 2017;10:123---39, http://dx.doi.org/10.2147/DMSO.S130834. Jones AG, et al., MASTERMIND Consortium. Sex and BMI alter 42. Artola S. Inicio de insulinización. Diabetes Práctica. 2017;08 the benefits and risks of sulfonylureas and thiazolidinediones Supl Extr 4:1---24, http://dx.doi.org/10.26322/2013.7923. in type 2 diabetes: A framework for evaluating stratification 1505400426.03. using routine clinical and individual trial data. Diabetes Care. 43. Girbés Borrás J, Escalada San Martín J, Mata Cases M, 2018;41:1844---53, http://dx.doi.org/10.2337/dc18-03444. Gómez-Peralta F, Artola Menéndez S, Fernández García D, 35. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Cana- et al. Consenso sobre tratamiento con insulina en la diabe- dian New Drugs for Type 2. Diabetes: Second-Line.Therapy ---- tes tipo 2. Endocrinol Diabetes Nutr. 2018;65 Suppl 1:1---8, Science Report-05-2017 [consultado 15 Feb 2018]. Disponible http://dx.doi.org/10.1016/j.endinu.2018.01.002.