Aten Primaria. 2020;52(3):176---184 Atención Primaria www.elsevier.es/ap ORIGINAL Efectividad, seguridad y costes de la prevención tromboembólica en fibrilación auricular. Estudio de cohortes apareado por Propensity score Maria Giner-Sorianoa,b,c,∗ , Marc Casajuanaa,b , Albert Roso-Lloracha,b , Cristina Vediab,d y Rosa Morrosa,b,c a Fundació Institut Universitari per a la recerca a l’Atenció Primària de Salut Jordi Gol i Gurina (IDIAPJGol), Barcelona, España b Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra (Cerdanyola del Vallès), Barcelona, España c Institut Català de la Salut, Departament de Salut, Generalitat de Catalunya, Barcelona, España d Unitat de Farmàcia, Servei d’Atenció Primària Barcelonès Nord i Maresme, Institut Català de la Salut, Badalona, Barcelona, España Recibido el 21 de marzo de 2019; aceptado el 5 de junio de 2019 Disponible en Internet el 21 de septiembre de 2019 PALABRAS CLAVE Resumen Fibrilación auricular; Objetivo: El objetivo de este estudio es analizar el uso, la efectividad, la seguridad y los costes Antagonistas de la de la prevención de ictus en fibrilación auricular (FA) no valvular en pacientes que inician vitamina K; tratamiento con dabigatrán o antagonistas de la vitamina K (AVK). Anticoagulantes Emplazamiento: Atención Primaria (AP) del Instituto Catalán de la Salud (ICS), en Cataluña, orales directos; durante el período 2011-2013. Ictus; Participantes: Todos los pacientes atendidos en los centros de AP del ICS con diagnóstico de FA Hemorragia; que inician dabigatrán o AVK. Dabigatrán Intervenciones: No aplica (estudio observacional). Mediciones principales: Número de prescripciones y facturaciones de dabigatrán y AVK, inci- dencia de ictus y eventos tromboembólicos, incidencia de hemorragias mayores, incidencia de muertes durante el seguimiento, número de bajas laborales y medida de los costes asociados a estas variables. Resultados: Se incluyó a 14.930 pacientes en el estudio; el 94,6% inició AVK y el 5,4%, dabi- gatrán. Estos últimos eran pacientes más jóvenes y con menos comorbilidades asociadas. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre AVK y dabigatrán en el riesgo de ictus, hemorragias y mortalidad. Los costes asociados al manejo de la FA eran mayores para visitas de AP en el grupo de AVK y mayores para laboratorio, y farmacia en el grupo de dabigatrán, aunque los costes totales no fueron estadísticamente diferentes. Conclusiones: La mayoría de los pacientes iniciaron AVK. No hubo diferencias entre AVK y dabigatrán en el riesgo de ictus, hemorragias y mortalidad. © 2019 Los Autores. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: mginer@idiapjgol.info (M. Giner-Soriano). https://doi.org/10.1016/j.aprim.2019.06.002 0212-6567/© 2019 Los Autores. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). Efectividad, seguridad y costes de la prevención tromboembólica en fibrilación auricular 177 KEYWORDS Effectiveness, safety and costs of stroke prevention in non-valvular auricular Atrial fibrillation; fibrillation. Study of cohorts matched by Propensity score Vitamin K Abstract antagonists; Objective: To analyze the use, effectiveness, safety and costs of stroke prevention in non- Direct oral valvular atrial fibrillation (AF) in patients initiating treatment with dabigatran or vitamin K anticoagulants; antagonists (VKA). Stroke; Setting: Primary Care (PC) at the Catalan Health Institute (ICS) in Catalonia, during 2011-2013. Haemorrhage; Participants: Patients attended in ICS PC centres with a registered diagnosis of AF who initiate Dabigatran dabigatran or VKA. Interventions: Not applicable Main measurements: Number of prescriptions and reimbursements of dabigatran and VKA, inci- dence of stroke and haemorrhages, incidence of mortatlity, number of sickness leave, and costs associated to all the previous variables. Results: 14,930 patients were included; 94.6% initiated VKA and 5.4%, dabigatran. Dabigatran patients were younger and with less comorbidity. There were no statistically significant diffe- rences between VKA and dabigatran in the risk of stroke, haemorrhages or death. The costs associated to AF management were higher for PC visits in the VKA group, and higher for labo- ratory and pharmacy in the dabigatran group, although overall costs were not statistically different. Conclusions: Most patients initiated VKA. We found no differences between VKA and dabigatran in the risk of stroke, haemorrhages or mortality. © 2019 The Authors. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). Introducción es generalmente bajo7,9,10 , aunque en aumento progresivo (datos internos aún no publicados). La fibrilación auricular (FA) es la arritmia crónica más fre- El estudio ESC-FA analizaba el uso de fármacos dispo- cuente, cuya prevalencia en la población general en Europa nibles en aquel momento para la prevención del ictus en y Norteamérica es del 1,5-2% y aumenta progresivamente FA en nuestro ámbito, AVK y antiagregantes plaquetarios11 . con la edad1-3 . La FA representa una carga importante También se analizaron la efectividad y la seguridad de estos para el sistema sanitario debido a la población cada vez fármacos en condiciones de práctica clínica habitual utili- más envejecida2 . En España se ha descrito una prevalencia zando datos de la historia clínica electrónica de atención superior al 17% en población de más de 80 años4,5 . primaria (AP)12 . Posteriormente, se estimaron los costes La FA se asocia con varias enfermedades cardiovascu- atribuidos al manejo de la FA en esta población13 . lares, como hipertensión, diabetes, insuficiencia cardíaca Finalmente, dentro del estudio ESC-FA se analizó el o ictus. Aumenta al doble la tasa de mortalidad y la tasa número de pacientes que iniciaban dabigatrán o AVK tras el de ictus en 5 veces. De hecho, uno de cada 5 ictus se diagnóstico de FA no valvular en nuestro territorio durante atribuye a la FA6 . el período 2011-2013 y se describieron los factores asocia- Los fármacos dirigidos a reducir el riesgo de ictus y even- dos a la prescripción de estas 2 alternativas terapéuticas14 . tos tromboembólicos en FA son los anticoagulantes orales Siguiendo la línea trazada por estos estudios anteriores, el (ACO). Los antagonistas de la vitamina K (AVK), acenocuma- objetivo del presente estudio es evaluar la efectividad, la rol y warfarina eran la única opción terapéutica disponible seguridad y los costes en condiciones de práctica clínica hasta la autorización de los ACO directos (ACOD) en la pre- habitual mediante datos procedentes de la base de datos vención tromboembólica en FA no valvular (dabigatrán en Sistema de Información para el Desarrollo de la Investigación 2011, rivaroxabán en 2012, apixabán en 2013 y edoxabán en en Atención Primaria (SIDIAP)15 . 2016 en España). Por ello, los ACOD se utilizan cada vez más en el manejo de la FA7 . Material y métodos En España existe un proceso de evaluación y autoriza- ción de nuevos medicamentos para determinar su reembolso Diseño en el Sistema Nacional de Salud. Esta evaluación se lleva a cabo a través del informe de posicionamiento terapéutico (IPT). El IPT que establece los criterios para la prescripción Estudio observacional de cohortes de base poblacional. de ACOD para prevención de ictus en FA los posiciona como segunda línea de tratamiento para aquellos pacientes en que Fuente de datos se inicia la anticoagulación8 . Sin embargo, los ACOD se pres- criben como primera opción terapéutica en la mayoría de La fuente principal de datos es SIDIAP15 , que contiene países europeos y por este motivo el uso de ACOD en España información clínica anonimizada procedente de todos los 178 M. Giner-Soriano et al. centros de AP del Instituto Catalán de la Salud (ICS), prin- codificada como CIE-10, con data de inicio y fin, y médico cipal proveedor de servicios de salud en Cataluña, con una de familia responsable) como costes indirectos. cobertura de 279 centros de AP, con una población de refe- La variable principal de efectividad eran los ictus y even- rencia de 5,8 millones de ciudadanos (aproximadamente tos tromboembólicos. La variable principal de seguridad el 80% de la población catalana o el 12% de la población eran las hemorragias mayores, específicamente cerebrales española). La información de SIDIAP procede de estación y gastrointestinales. Todos los eventos de interés se iden- clínica de atención primaria (ECAPTM , Institut Català de tificaron tanto en la base de datos SIDIAP como en la de la Salut [ICS], Barcelona, España) (historia clínica electró- CMBD-HA. nica utilizada en los centros de AP en Cataluña) e incluye Las muertes por cualquier causa se identificaron en características sociodemográficas, problemas de salud regis- SIDIAP, donde teníamos acceso a la fecha de muerte pero trados mediante códigos CIE-1016 , parámetros clínicos y no a la causa. de laboratorio, hábitos tóxicos, prescripciones de AP y sus Obtuvimos información sobre la exposición a fármacos correspondientes datos de facturación en oficinas de far- del registro de facturación de farmacia, donde se identifica- macia. SIDIAP se puede cruzar con la base de datos de ban los fármacos mediante códigos ATC19 . La discontinuación conjunto mínimo básico de datos de hospitalizaciones del tratamiento se definió como > 2 meses consecutivos sin de agudos (CMBD-HA)17 , que contiene diagnósticos al alta registro de facturación del ACO correspondiente. hospitalaria registrados mediante códigos CIE-918 de todos Para calcular los costes de visitas de AP, derivaciones y los hospitales de Cataluña. determinaciones de INR se utilizaron los precios establecidos en el Boletín Oficial de la Generalitat de Catalunya (DOGC) Población de estudio para 201220 . Para la estimación de costes del tratamiento farmacológico se usaron los precios de venta al público basa- La población estudiada estaba formada por todos los adul- dos en datos de facturación de farmacia. Los costes de tos con un nuevo diagnóstico de FA no valvular registrado las incapacidades laborales (ILT) se calcularon mediante la en ECAP que iniciaron tratamiento anticoagulante con AVK aproximación del «capital humano»21 y se obtuvieron de la o dabigatrán en el período 2011-2013, que no tenían pres- encuesta trimestral de coste laboral del 2012 para Cataluña cripciones previas de ningún ACO. Los criterios de exclusión del Instituto Nacional de Estadística22 . Los costes de las fueron: FA valvular, inicio de ACO más de 6 meses antes del admisiones hospitalarias se obtuvieron del sistema de cla- diagnóstico de FA, tener una única facturación de farma- sificación de grupos relacionados por el diagnóstico (GRD) cia de ACO, tener facturación de otros ACO que no fueran publicados en el DOGC, ponderados según complejidad del AVK o dabigatrán, rivaroxabán o apixabán, ya que había hospital. Los GRD incluidos fueron: 014, hemorragia intra- pocos pacientes tratados con estos 2 últimos fármacos. Los craneal (HIC) e ictus con infarto; 015, oclusión precerebral pacientes se siguieron desde el momento de entrada en la sin infarto, y 174, 175, hemorragias gastrointestinales. Todos cohorte hasta la ocurrencia del primero de los siguientes los costes se expresan en euros del 2012. El análisis de costes eventos: final del período de estudio, pérdida de segui- se realiza desde la perspectiva de la sociedad. miento o muerte. Variables de estudio Análisis estadístico Las variables analizadas en el momento de entrada a la Se utilizaron técnicas de estadística descriptiva para resu- cohorte fueron: características sociodemográficas, riesgo de mir las variables analizadas. Las variables categóricas se ictus y hemorragia mediante escalas CHA2 D2 VASc y HAS- expresan como frecuencias (%) y las continuas como media, BLED, comorbilidades de interés (antecedentes de infarto, desviación estándar (DE) o mediana (rango intercuartílico). hipertensión, diabetes, insuficiencia cardíaca, enfermedad Los test utilizados para comparar variables entre grupos fue- renal crónica, arteriopatía periférica), ictus y hemorragias ron el test de chi al cuadrado o el test exacto de Fisher para previas, datos de laboratorio y exposición a ACO, y come- las categóricas y el test de t de Student o el de Mann-Whitney dicaciones (antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de para las continuas. la bomba de protones, antiagregantes, ␤-bloqueantes, inhi- Para el manejo de datos faltantes se utilizaron impu- bidores del enzima conversor de angiotensina, antagonistas taciones múltiples con 10 conjuntos de datos imputados, del receptor de angiotensina ii, digoxina, verapamilo, diltia- incluyendo en el modelo de imputación todos los potenciales zem y antiarrítmicos). Las variables analizadas durante el confusores. Las variables imputadas fueron índice de masa seguimiento fueron: ictus, hemorragias, muertes por cual- corporal (IMC), hábito tabáquico y hábito alcohólico. quier causa, exposición a los fármacos dabigatrán y AVK, Debido a la distribución no aleatoria de los tratamientos, y costes de las siguientes variables: visitas de AP (inclu- se utilizó un modelo logístico basado en variables confuso- yendo visitas a médico de familia y enfermera, en el centro ras para calcular la puntuación de propensión o Propensity o en el domicilio), admisiones hospitalarias, eventos relacio- score (PS). Los grupos se aparearon 1:2 (dabigatrán:AVK). La nados con la FA que requirieron ingreso hospitalario (ictus adecuación del apareamiento se analizó estimando las dife- y hemorragias), derivaciones a especialistas hospitalarios, rencias estandarizadas entre usuarios de AVK y de dabigatrán determinaciones de international normalized ratio (INR) en para todas las variables. Las variables de apareamiento AP y tratamientos farmacológicos como costes directos, e fueron: sexo, edad, IMC, hábito alcohólico y tabáquico, incapacidad laboral temporal (ILT) (definida como el período CHA2 D2 VASc, HASBLED, ictus previo, hemorragia cerebral y de días de baja debido a enfermedad, disponible en SIDIAP gastrointestinal previas, comorbilidades y comedicaciones. Efectividad, seguridad y costes de la prevención tromboembólica en fibrilación auricular 179 28.402 pacientes (n = 2,403), las características sociodemográficas y clínicas FA 2011-2013 iniciales quedaron balanceadas entre los 2 grupos (tabla 1). La tabla 2 muestra las tasas de incidencia y los HR Se excluyen 13.472 (47,5%) por: ajustados en el análisis que censuraba a los pacientes - 26,9% FA valvular - 12,6% tratamiento > 6 meses antes cuando discontinuaban el tratamiento anticoagulante. Dabi- del diagnóstico de FA - 5,6% una dispensación de ACO gatrán mostró un riesgo superior de ictus, aunque no fue - 2,4% otros antitrombóticos: rivaroxaban, apixaban, antiagregantes estadísticamente significativo. Tampoco hubo diferencias estadísticas entre los grupos en el riesgo de hemorragia y mortalidad por cualquier causa. 14.930 pacientes FA no valvular 2011-2013 que En la tabla 3 se muestran el consumo de recursos y los cumplen criterios de inclusión costes para el año 2013 asociados al manejo clínico de los pacientes incluidos en el estudio. La media de visitas 14.129 pacientes 1.602 pacientes a AP fue de 19,5 (DE 18,9) en el grupo de dabigatrán y de inician AVK AVK 36,1 (DE 31,6) en el de AVK. La estancia hospitalaria fue de 2,7 (DE 7,6) y 3,6 días (DE 9,7) para dabigatrán y AVK, Apareamiento por 801 pacientes inician Propensity Score 801 pacientes respectivamente. dabigatrán dabigatrán Los costes en visitas de AP y en hospitalizaciones fueron superiores en el grupo de AVK respecto al grupo de dabi- Figura 1 Diagrama de flujo de pacientes incluidos en el estu- gatrán, aunque solo la diferencia de costes en visitas a AP dio. fue estadísticamente significativa. Los costes en ILT y labo- ACO: anticoagulantes orales; AVK: antagonistas de la vitamina ratorio fueron superiores en el grupo de dabigatrán, siendo K; FA: fibrilación auricular. solo significativa la diferencia en los últimos. En cuanto al coste de fármacos, los que se utilizan en el manejo de la FA incluyen antitrombóticos y agentes para control de ritmo Se definió el tiempo de seguimiento aquel que transcurría y frecuencia cardíaca, y es significativamente superior para entre la entrada a la cohorte y el evento. Los pacientes el grupo de dabigatrán. El resto de los fármacos son los que se siguieron hasta la discontinuación del tratamiento ACO, se utilizan en el tratamiento de las enfermedades concomi- ocurrencia de un evento, muerte, pérdida de seguimiento o tantes y los costes son ligeramente superiores, aunque no fin del período de estudio. de manera significativa, para dabigatrán. El coste total del Las hazard ratios (HR) de dabigatrán vs. AVK se calcu- manejo de la FA en 2013 no presentó diferencias entre gru- laron para las variables de resultado mediante modelos de pos, siendo de 4.075,60 D en el grupo tratado con dabigatrán regresión proporcional de Cox. El modelo final de regresión y de 4.551,40 D en el grupo de AVK. de Cox se ajustó utilizando los conjuntos de datos de impu- En conclusión, dabigatrán mostró un riesgo de ictus y tación múltiple mediante las reglas de Rubin para combinar hemorragias superior a AVK pero no estadísticamente sig- las estimaciones de efectos y los errores estándar a fin de nificativo. Los costes totales del manejo de la FA fueron tener en cuenta la incertidumbre relacionada con los datos superiores en el grupo de pacientes tratados con AVK res- faltantes. pecto a los que recibían dabigatrán, aunque las diferencias Se usaron modelos lineales generalizados para estudiar no fueron estadísticamente significativas. el efecto del tratamiento sobre el coste total anual y los factores asociados con el aumento de costes13,23 . Los contrastes fueron bilaterales y se aceptó un nivel de signi- Discusión ficación estadística p ≤ 0,05. El análisis estadístico se llevó a cabo mediante el software R versión 3.3.2 (R Core Team, En nuestro estudio solo el 5,4% de los diagnosticados de 2013. R: A language and environment for statistical compu- FA iniciaron tratamiento con dabigatrán en 2011-2013. Los ting. R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria. pacientes tratados con este fármaco eran en su mayoría http://www.R-project.org/). hombres, más jóvenes y con menor puntuación de riesgo de ictus, aunque presentaban antecedentes de ictus y hemorragia cerebral con mayor frecuencia que aquellos que Resultados iniciaban AVK. En comparación con estudios similares, en el nuestro hubo menos pacientes que iniciaban dabigatrán Un total de 14.930 pacientes cumplieron criterios de inclu- después del diagnóstico de FA. Algunos de estos estudios de sión en el estudio; 14.129 (94,6%) iniciaron AVK y 801 (5,4%) cohortes encontraron diferencias en la tasa de ictus entre iniciaron dabigatrán (fig. 1). Los pacientes eran diferen- dabigatrán y AVK, mientras que algunos no mostraron dife- tes en el momento de inicio del estudio en algunas de sus rencias significativas. La incidencia de hemorragias también características sociodemográficas y clínicas (tabla 1): aque- fue diferente según los estudios. llos tratados con dabigatrán eran más jóvenes que los que Larsen et al.24 llevaron a cabo un estudio de cohortes iniciaban AVK, había más hombres en el grupo de dabiga- con la base de datos danesa en 2011-2015, en el cual se trán y menos pacientes con hipertensión y diabetes que en incluyó a 61.678 pacientes naïve a ACO; el 57% inició a el grupo de AVK. Los que recibían dabigatrán tenían menor warfarina, el 21% dabigatrán, el 12% rivaroxabán y el 10% riesgo de ictus (CHA2 D2 VASc ≥ 2; 84% vs. 90,9%) y había más apixabán. La proporción de pacientes que iniciaban ACOD pacientes con antecedentes de ictus y hemorragias cerebra- en aquel momento era claramente superior a la de nues- les que en el grupo de AVK. Después del apareamiento por PS tro estudio, aunque actualmente ya disponemos de datos en 180 M. Giner-Soriano et al. Tabla 1 Características basales de los pacientes antes y después del apareamiento mediante PS ◦ N. (%) Antes del PS Después del PS 1:2 Dabigatrán AVK p valor Dabigatrán AVK p valor N = 801 N = 14.129 N = 801 N = 1.602 Hombres 454 (56,7) 7.303 (51,7) 0,007 454 (56,7) 927 (57,9) 0,610 Edad media, años (DE) 73,7 (11,0) 75,5 (9,4) < 0,001 73,7 (11,0) 73,5 (10,6) 0,777 ≥ 80 años 232 (29,0) 4.526 (32,0) < 0,001 232 (29,0) 469 (29,3%) 0,912 Tabaquismo (datos faltantes 6,4%) 0,729 0,631 No fumador 513 (71,1) 9.228 (69,7) 561 (70,0) 1.125 (70,2) Fumador 54 (7,5) 1.046 (7,9) 85 (10,6) 152 (9,5) Exfumador 155 (21,5) 2.973 (22,4) 155 (19,4) 325 (20,3) Ingesta de alcohol (datos faltantes 17,8%) 0,414 0,979 No ingesta 405 (69,0) 8.351 (71,5) 580 (72,4) 1.156 (72,2) Moderada 173 (29,5) 3.152 (27,0) 212 (26,5) 429 (26,8) Consumo de riesgo 9 (1,5) 181 (1,5) 9 (1,1) 17 (1,1) IMC ≥ 30: obesidad (%) (datos faltantes 18,7%) 229 (41,1) 5.301 (45,8) 0,095 375 (46,8) 751 (46,9) 0,934 Comorbilidades y antecedentes Infarto de miocardio 59 (7,4) 1.059 (7,5) 0,947 59 (7,4) 118 (7,4) 1,000 Ictus 127 (15,9) 1.774 (12,6) 0,008 127 (15,9) 249 (15,5) 0,889 Hemorragia cerebral 11 (1,4) 87 (0,6) 0,018 11 (1,4) 20 (1,3) 0,949 Hemorragia digestiva 44 (5,5) 593 (4,2) 0,094 44 (5,5) 87 (5,4) 1,000 Hipertensión 542 (67,7) 10.329 0,001 542 (67,7) 1.082 (67,5) 0,988 (73,1) Diabetes mellitus 173 (21,6) 3.938 (27,9) < 0,001 173 (21,6) 346 (21,6) 1,000 Arteriopatía periférica 32 (4,0) 598 (4,2) 0,814 32 (4,0) 64 (4,0) 1,000 Insuficiencia cardíaca 73 (9,1) 1.266 (9,0) 0,933 73 (9,1) 160 (10,0) 0,542 Enfermedad renal crónica 42 (5,2) 1.463 (10,4) < 0,001 42 (5,2) 88 (5,5) 0,873 CHA2 DS2 VASc < 0,001 0,818 0 63 (7,9) 348 (2,5) 63 (7,9) 138 (8,6) 1 65 (8,1) 938 (6,6) 65 (8,1) 127 (7,9) ≥2 673 (84,0) 12.843 673 (84,0) 1337 (83,5) (90,9) HAS-BLED (datos faltantes 17,8%) < 0,001 0,692 0 32 (5,5) 284 (2,4) 58 (7,2) 131 (8,2) 1-2 279 (47,5) 5.913 (50,6) 391 (48,8) 784 (48,9) ≥3 276 (47,0) 5.487 (47,0) 352 (43,9) 687 (42,9) Comedicaciones AINE 149 (18,6) 2.925 (20,7) 0,166 149 (18,6) 310 (19,4) 0,700 Inhibidores bomba protones 463 (57,8) 8.460 (59,9) 0,260 463 (57,8) 909 (56,7) 0,651 Antiagregantes 274 (34,2) 4.781 (33,8) 0,860 274 (34,2) 548 (34,2) 1,000 ␤-bloqueantes 377 (47,1) 6.489 (45,9) 0,553 377 (47,1) 750 (46,8) 0,942 IECA 245 (30,6) 5.429 (38,4) <0,001 245 (30,6) 492 (30,7) 0,988 ARA-II 234 (29,2) 3.855 (27,3) 0,250 234 (29,2) 502 (31,3) 0,309 Antiarrítmicos 224 (28,0) 3.111 (22,0) < 0,001 224 (28,0) 452 (28,2) 0,936 Digoxina 83 (10,4) 1.835 (13,0) 0,035 83 (10,4) 163 (10,2) 0,943 Verapamilo 11 (1,4) 203 (1,4) 1,000 11 (1,4) 16 (1,0) 0,538 Diltiazem 60 (7,5) 1.195 (8,5) 0,371 60 (7,5) 137 (8,6) 0,415 AINE: antiinflamatorios no esteroideos; ARA-II: antagonistas del receptor de angiotensina II; AVK: antagonistas de vitamina K; DE: desviación estándar; IMC: índice de masa corporal; IECA: inhibidores de la enzima conversora de angiotensina; PS: Propensity score. nuestro ámbito que muestran un mayor número de pacien- y los tratados con AVK en la variable de efectividad; ictus tes que inician ACOD como primera línea de tratamiento isquémico. Sin embargo, cuando analizaron los fármacos por para prevención del ictus en FA no valvular7 . En el estudio separado, rivaroxabán mostró un riesgo inferior de ictus y de Larsen et al. no se encontraron diferencias estadística- dabigatrán y apixabán mostraron menores tasas de sangrado mente significativas entre los pacientes tratados con ACOD y de mortalidad en comparación con warfarina. Los autores Efectividad, seguridad y costes de la prevención tromboembólica en fibrilación auricular 181 Tabla 2 Eventos tromboembólicos y hemorrágicos durante el seguimiento Evento Dabigatrán AVK Dabigatrán vs. AVK N.◦ = 801 N◦ = 1.602 N.◦ Incidencia por N.◦ Incidencia por HR (IC del 95%) 1.000 1.000 pacientes/año pacientes/año Ictus 18 21,8 34 15,9 1,32 (0,63-2,76) Ictus en pacientes con 18 25,7 31 17,7 1,39 (0,68-2,84) CHA2 DS2 -VASc ≥ 2 Hemorragia digestiva 13 15,7 32 15,1 1,07 (0,51-2,24) Hemorragia cerebral 5 6,0 12 5,4 1,13 (0,31-4,09) Muerte por cualquier 25 30,0 75 34,6 0,92 (0,56-1,50) causa AVK: antagonistas de vitamina K; IC: intervalo de confianza; HR: hazard ratio. Tabla 3 Consumo de recursos sanitarios y costes asociados al manejo de la fibrilación auricular en los pacientes incluidos en el estudio en 2013 N.◦ recursos, media (DE) Grupo con dabigatrán Grupo con AVK Total (n = 801) (n = 1.602) (n = 2.403) Visitas Atención Primaria 19,5 (18,9) 36,1 (31,6) 30,5 (18,9) Días de hospitalización 2,7 (7,6) 3,6 (9,7) 3,3 (7,6) Fármacos FAa , envases 6,2 (7,0) 6,1 (5,9) 6,1 (7,0) por paciente Fármacos 4,2 (6,5) 3,6 (6,1) 3,8 (6,5) concomitantes, envases por paciente Costes (D ), media (IC Grupo con dabigatrán Grupo con AVK Total p valor del 95%) (n = 801) (n = 1.602) (n = 2.403) Visitas Atención Primaria 842,5 (791,9-893,0) 1.474,1 1.263,5 < 0,001 (1.418,3-1.529,8) (1.221,1-1.306,0) Hospitalizaciones según 1.640,3 2.104,8 1.949,9 0,194 GRDb (1.341,1-1.939,6) (1.632,6-2.576,9) (1.619,8-2.280,1) Incapacidad laboral 230,5 (122,8-338,2) 195,2 (124,3-266,1) 207,0 (147,7-266,3) 0,582 temporal Laboratorio 64,1 (57,6-70,6) 47,2 (44,1-50,3) 52,8 (49,8-55,8) < 0,001 Fármacos FAa 752,3 (719,5-785,2) 103,5 (92,3-114,6) 319,8 (301,8-337,8) < 0,001 Fármacos concomitantes 545,8 (499,7-592,0) 526,7 (493,6-559,8) 533,1 (506,2-559,9) 0,511 Coste total 4075,6 4551,4 4326,1 0,315 (3725,6-4425,5) (3.962,8-4.940,6) (3.979,8-4.672,4) AVK: antagonistas de vitamina; FA: fibrilación auricular; IC: intervalo de confianza; GRD: grupos relacionados por el diagnóstico. a Fármacos FA: incluye los antitrombóticos y los fármacos para el control de la frecuencia y el ritmo cardíaco. b Hospitalizaciones según GRD: incluyen hospitalizaciones por hemorragias cerebrales y digestivas e ictus. analizaron datos hasta final del 2015, por lo que la expe- de ictus entre los 2 fármacos y se vio un menor riesgo de riencia en el uso de ACOD era más amplia que la de nuestro sangrado mayor con dabigatrán respecto a acenocumarol. estudio, en el que se analizó un período en el que solo dabi- En un estudio que se realizó en EE. UU. en 2010-2012 con gatrán y rivaroxabán estaban disponibles, y apixabán solo apareamiento PS26 cumplían criterios de inclusión 64.935 durante los últimos meses del período, aunque en nuestro pacientes; el 32,5% iniciaba dabigatrán y el 67,5%, warfa- estudio estos 2 últimos fármacos no se incluyeron. rina. Dabigatrán mostró un riesgo inferior de ictus isquémico En un estudio de cohortes apareado mediante PS lle- y hemorrágico e infarto de miocardio por separado, y mayor vado a cabo en los Holanda en 2010-201225 se incluyó a riesgo de hemorragia digestiva. 920 pacientes; el 48% inició dabigatrán y el 52%, acenocuma- En otro estudió en EE. UU. llevado a cabo por Graham rol. La proporción de uso de dabigatrán es superior a la de et al.27 en 2010-2012, el 19,8% de los pacientes inicia- nuestro estudio. No se encontraron diferencias en incidencia ban dabigatrán y el 80,2%, warfarina. También se hizo 182 M. Giner-Soriano et al. apareamiento por PS y se analizaron la efectividad y la segu- En el estudio de Desai et al. se calculó el uso de recursos ridad, mostrando dabigatrán 150 mg/12 h un menor riesgo sanitarios, como el número de fármacos, hospitalizaciones de ictus isquémico, infarto de miocardio, HIC y muerte, y y días de estancia hospitalaria, y visitas a AP, cardiología mayor riesgo de sangrado digestivo. No se encontraron dife- y neurología. En los pacientes que recibían AVK había más rencias con dabigatrán 75 mg/12 h, excepto menor riesgo de hospitalizaciones y mayor número de días de estancia hospi- HIC respecto a warfarina. Esta dosis no tiene autorizada la talaria, así como mayor número de visitas a AP, igual que en indicación en FA no valvular en Europa. nuestro estudio. También describieron un menor número de En otro estudio apareado 1:2 por PS en Dinamarca, el visitas a cardiología en comparación con los pacientes que 27,4% de los pacientes iniciaban dabigatrán y el 72,6%, war- recibían ACOD. farina. La incidencia de ictus y embolias no fue diferente En nuestro estudio no encontramos diferencias significa- entre grupos. Las tasas de mortalidad, HIC e infarto ajusta- tivas entre dabigatrán y AVK en ninguna de las variables de das fueron inferiores con las 2 dosis de dabigatrán respecto efectividad y seguridad, lo que podría ser debido al reducido a warfarina, y la de hemorragia gastrointestinal fue inferior tamaño de muestra. Por tanto, necesitamos llevar a cabo solo para la dosis de 110 mg/12 h28 . otros estudios que incluyan grandes muestras de pacien- Como ya se ha comentado anteriormente, el uso de ACOD tes anticoagulados, también con otros fármacos, para poder en nuestro país es menor que en otros países14,29,30 , prin- conseguir una mayor potencia estadística. cipalmente debido a las condiciones de prescripción más El uso, la efectividad y la seguridad de los ACOD en nues- restrictivas que se incluyen en el IPT, que recomienda pres- tro ámbito necesitaba ser analizado, puesto que este grupo cribir los ACOD solo en pacientes con antecedentes de HIC de fármacos se utilizan cada vez más para la prevención del o alto riesgo de presentarla y en pacientes con dificul- ictus en FA no valvular. Algunas de las fortalezas de nues- tades para mantener valores de INR dentro del margen tro estudio son la completitud de datos sociodemográficos terapéutico8,31 . y clínicos de vida real. Entre las limitaciones incluimos los Por otro lado, en nuestro estudio también calculamos los posibles datos faltantes, cuyo efecto puede ser minimizado costes derivados del manejo de la FA durante el año 2013 en mediante técnicas de imputación múltiple, los efectos de los las 2 cohortes. El mayor coste en visitas de AP en el grupo posibles confusores, que se han minimizado mediante mode- de AVK podría ser debido al mayor número de visitas res- los ajustados de regresión de Cox para las características pecto a los tratados con dabigatrán, y estas visitas pueden sociodemográficas y posibles factores confusores y predic- ser en gran parte debidas a la monitorización de INR, que tores, tal y como se describe en el análisis estadístico, y el en nuestro ámbito se ha estimado que tiene un coste de no disponer de datos más actualizados, puesto que dentro entre 305 y 714 D anuales por paciente. Las tasas de even- del estudio ESC-FA solo se nos autorizó la extracción de datos tos relacionados con la FA que requirieron hospitalización hasta final de 2013. Las limitaciones específicas del bajo uso fueron superiores, aunque no estadísticamente significati- de ACOD en el período de estudio son inherentes al estudio, vas, en el grupo de dabigatrán, posiblemente por la mayor puesto que las recomendaciones del IPT los posicionan como estancia hospitalaria del grupo de AVK. En cuanto a los cos- terapia de segunda línea en pacientes recién diagnosticados tes de las ILT, estos fueron superiores, aunque la diferencia de FA. Sobre el tamaño de muestra, actualmente estamos estadística no fue significativa, en el grupo de dabigatrán, lo llevando a cabo una serie de estudios sobre el uso de ACO en que podría explicarse por la menor media de edad de estos FA, con lo que próximamente tendremos resultados actuali- pacientes, que todavía serían población activa, mientras zados y asimismo podremos estimar los resultados en salud que los que reciben AVK son mayores y, por tanto, jubila- derivados del uso de este grupo de fármacos. dos. Los costes mayores en la partida de laboratorio para el grupo de dabigatrán podrían explicarse por la necesidad de la monitorización de la función renal frecuente, puesto que el fármaco se elimina principalmente por vía renal. Por Conclusiones último, los costes superiores en fármacos para el grupo de dabigatrán son evidentemente debidos al mayor precio del La mayoría de los pacientes recién diagnosticados de FA ini- fármaco. En cuanto a los costes totales, fueron superiores ciaban AVK durante el período de nuestro estudio. para el grupo de pacientes que recibían AVK, sobre todo por El bajo uso de ACOD, específicamente dabigatrán, es el mayor peso de las partidas debidas a visitas de AP y a debido a las recomendaciones del IPT de la Agencia Española hospitalizaciones por ictus y hemorragias, pero las diferen- de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) para la cias con el grupo de dabigatrán no fueron estadísticamente prescripción de estos fármacos, que se reservan para terapia significativas. anticoagulante de segunda línea. En cuanto a los estudios sobre costes del manejo de la FA, Los pacientes que iniciaron dabigatrán eran más jóvenes, la mayoría son estudios de coste-efectividad que comparan con menos comorbilidades y menor puntuación en la escala AVK con ACOD, pero hay poca bibliografía sobre costes atri- de riesgo de ictus, con una mayor frecuencia de historia de buidos a la FA y su manejo desde la AP de salud. El estudio HIC en comparación con aquellos que iniciaron AVK. de Ringborg et al. estimó los costes de la FA en 5 países euro- No encontramos diferencias en la incidencia de ictus y peos. En España se describieron costes de 6.360 D asociados hemorragias entre los usuarios de dabigatrán y AVK durante a ingresos hospitalarios, que incluían también diagnósticos, el período de seguimiento. intervenciones, tratamiento farmacológico y pérdida de pro- Los costes totales del manejo de la FA son superiores en el ductividad durante el ingreso hospitalario. En nuestro caso, grupo de pacientes que recibían AVK, aunque no mostraron no podemos calcular estos costes intrahospitalarios puesto diferencias significativas respecto a los costes del grupo de que no tenemos acceso a estos datos. pacientes que recibían dabigatrán. Efectividad, seguridad y costes de la prevención tromboembólica en fibrilación auricular 183 Depósito y enlace de datos Lo conocido sobre el tema Apéndice técnico, código estadístico y conjunto de datos disponibles mediante solicitud a autora de correspondencia. El tratamiento anticoagulante oral para la prevención de ictus en fibrilación auricular no valvular más pres- Conflicto de intereses crito en nuestro ámbito siguen siendo los antagonistas de la vitamina K (AVK). Los autores no declaran ningún conflicto de interés. Los anticoagulantes orales directos se reservan para terapia anticoagulante de segunda línea debido a las Bibliografía recomendaciones establecidas por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. 1. Camm AJ, Lip GYH, Caterina R, De, Savelieva I, Atar D, Hohnlo- ser SH, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the Qué aporta este estudio management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm En este estudio de cohortes con datos de vida real Association. Eur Heart J. 2012;33:2719---49. no encontramos diferencias en la incidencia de ictus 2. Lip GYH, Tse HF, Lane DA. Atrial fibrillation. Lancet. y hemorragias entre los usuarios de dabigatrán y AVK 2012;379:648---61. durante el período de seguimiento. 3. Lip GYH, Brechin CM, Lane DA. The global burden of atrial fibri- Los costes totales del manejo de la fibrilación auri- llation and stroke: a systematic review of the epidemiology of cular fueron superiores en el grupo de pacientes que atrial fibrillation in regions outside North America and Europe. recibían AVK, principalmente debido a mayores costes Chest. 2012;142:1489---98. de visitas de atención primaria y hospitalizaciones. 4. Barrios V, Calderón A, Escobar C, de la Figuera M. Patients with atrial fibrillation in a primary care setting: Val-FAAP study. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2012;65:47---53. 5. Gómez-Doblas JJ, Muñiz J, Alonso Martin J, Rodríguez-Roca G, Lobos JM, Awamleh P, et al. Prevalence of atrial fibrilla- tion in Spain. OFRECE study results. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). Financiación 2014;67:259---69. 6. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GYH, Schotten U, Savelieva I, Ernst El «Estudio ESC-FA, estudio en diferentes fases sobre la efec- S, et al. Guidelines for the management of atrial fibrilla- tividad, seguridad y costes de la prevención tromboembólica tion: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation en pacientes con fibrilación auricular no valvular» es un pro- of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. yecto financiado por el Instituto de Salud Carlos III en la 2010;31:2369---429. convocatoria correspondiente al año 2011 mediante los Pro- 7. Gomez-Lumbreras A, Cortes J, Giner-Soriano M, Quijada- Manuitt MA, Morros R. Characteristics of Apixaban-Treated yectos para la traslación de la aplicación terapéutica de Patients. Evaluation of the Dose Prescribed, and the Persis- medicamentos de uso humano, huérfanos y terapias avan- tence of Treatment: A Cohort Study in Catalonia. J Cardiovasc zadas, con el código expediente EC11-251. Pharmacol Ther. 2018;23:494---501. 8. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita- rios. 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