n e f r o l o g i a 2 0 2 0;4 0(2):142–151 Revista de la Sociedad Española de Nefrología www.revistanefrologia.com Artículo especial Recomendaciones de manejo de la afectación renal en el complejo esclerosis tuberosa Gema Ariceta a , María José Buj b , Mónica Furlano c , Víctor Martínez d , Anna Matamala e , Montserrat Morales f , Nicolás Roberto Robles g , Laia Sans h , Felipe Villacampa i y Roser Torra c,∗ a Servicio de Nefrología Pediátrica, Hospital Valle Hebrón, REDINREN, Barcelona, España b Servicio de Radiología, Hospital 12 de Octubre, Madrid, España c Enfermedades Renales Hereditarias, Servicio de Nefrología, Fundació Puigvert, IIB Sant Pau, Universitat Autónoma de Barcelona, REDINREN, Barcelona, España d Servicio de Nefrología, Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia, España e Departamento de Enfermería, Fundació Puigvert, Barcelona, España f Servicio de Medicina Interna, Hospital 12 de Octubre, Madrid, España g Servicio de Nefrología, Hospital Universitario de Badajoz., REDINREN, Badajoz, España h Servicio de Nefrología, Hospital del Mar, REDINREN, Barcelona, España i Servicio de Urología, Clínica Universidad de Navarra, Madrid, España información del artículo r e s u m e n Historia del artículo: El complejo esclerosis tuberosa (CET) es una enfermedad rara, hereditaria, multisistémica Recibido el 23 de abril de 2019 y con un amplio espectro fenotípico. Su manejo requiere de la colaboración de múltiples Aceptado el 15 de julio de 2019 especialistas. Así como en la edad pediátrica cobra un especial relieve el neurólogo pediatra, On-line el 10 de noviembre de 2019 en la edad adulta la afectación renal es la causante de la mayor morbimortalidad. Existen diversas recomendaciones sobre el manejo general del paciente con CET, pero ninguna que Palabras clave: se centre en la afectación renal. Las presentes recomendaciones responden a la necesidad de Angiomiolipomas proporcionar pautas para facilitar un mejor conocimiento y manejo diagnóstico-terapéutico Esclerosis tuberosa de la afectación renal del CET mediante un uso racional de las pruebas complementarias y el Enfermedad renal poliquística empleo correcto de los tratamientos disponibles. Su elaboración se ha basado en el consenso Síndrome del gen contiguo dentro del grupo de trabajo de enfermedades renales hereditarias de la SEN/REDINREN. Ha Quistes contado con la participación de especialistas en CET no nefrólogos también con el fin de Proteína mTOR ampliar la visión de la enfermedad. © 2019 Publicado por Elsevier España, S.L.U. en nombre de Sociedad Española de Nefrologı́a. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: rtorra@fundacio-puigvert.es (R. Torra). https://doi.org/10.1016/j.nefro.2019.07.002 0211-6995/© 2019 Publicado por Elsevier España, S.L.U. en nombre de Sociedad Española de Nefrologı́a. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). n e f r o l o g i a 2 0 2 0;4 0(2):142–151 143 Recommendations for the management of renal involvement in the tuberous sclerosis complex a b s t r a c t Keywords: Tuberous sclerosis complex (TSC) is a rare, hereditary, multisystemic disease with a broad Angiomyolipomas phenotypic spectrum. Its management requires the collaboration of multiple specialists. Tuberous sclerosis Just as in the paediatric age, the paediatric neurologist takes on special importance; in Polycystic kidney disease adulthood, renal involvement is the cause of the greatest morbidity and mortality. There Contiguous gene syndrome are several recommendations on the general management of patients with TSC but none Cysts that focuses on renal involvement. These recommendations respond to the need to provide mTOR protein guidelines to facilitate a better knowledge and diagnostic-therapeutic management of the renal involvement of TSC through a rational use of complementary tests and the correct use of available treatments. Their elaboration has been based on consensus within the hereditary renal diseases working group of the SEN/REDINREN (Spanish Society of Nephro- logy/Kidney Research Network). It has also counted on the participation of non-nephrologist specialists in TSC in order to expand the vision of the disease. © 2019 Published by Elsevier España, S.L.U. on behalf of Sociedad Española de Nefrologı́a. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons. org/licenses/by-nc-nd/4.0/). tejido adiposo, músculo liso y vasos sanguíneos6 . Es la lesión Introducción renal más frecuente en pacientes con CET (prevalencia del 55-80%)7 . El 80% de los AML que presenta la población son El complejo esclerosis tuberosa (CET) (ORPHA 805) es una esporádicos y tienen características diferenciales con los AML enfermedad rara (1/6.000-8.000), hereditaria, multisistémica y asociados a CET7 (tabla 1). con un amplio espectro fenotípico1 . Está causada por muta- Tanto su número como su tamaño aumentan con la edad8 . ciones en los genes TSC1 y TSC2 (OMIM #191100, #613254). Son menos frecuentes en la edad pediátrica, pero pueden exis- El manejo diagnóstico-terapéutico adecuado del CET precisa tir. Constituyen la mayor causa de morbimortalidad en adultos de coordinación entre múltiples especialidades pediátricas y con CET9,10 . El crecimiento es más rápido en mujeres en tra- del adulto: obstetricia, genética, neurología, nefrología, uro- tamiento con estrógenos y niñas prepúberes, lo cual sugiere logía, cardiología, oftalmología, medicina interna, psiquiatría, cierto efecto hormonal en su desarrollo8 . Su principal com- dermatología, odontología, neumología y radiología. Existen plicación es la hemorragia, que aparece principalmente en diversas recomendaciones de manejo que tienen en cuenta la lesiones > 4 cm o en microaneurismas > 5 mm11,12 , y puede afectación sistémica de la enfermedad, pero ninguna se centra aumentar el riesgo durante el embarazo. Los AML asociados a en el manejo de la afectación renal2-4 . Las presentes recomen- CET presentan una tasa de rotura y de hemorragia de entre el daciones responden a la necesidad de proporcionar pautas 21 y el 100%, según las series publicadas. para facilitar un mejor conocimiento y manejo diagnóstico- Existen dos tipos histológicos de AML: clásicos (ricos en terapéutico de la afectación renal del CET mediante un uso grasa) y, hasta en 1/3 de los casos, atípicos (pobres en grasa). racional de las pruebas complementarias y el empleo correcto La variante epitelioide es un AML atípico con más del 10% de de los tratamientos disponibles. Su elaboración se ha basado células epitelioides (células con abundante citoplasma eosi- en el consenso dentro del grupo de trabajo de enfermedades nófilo y granular), que puede sufrir transformación maligna13 renales hereditarias de la Sociedad Española de Nefrolo- (tabla 2). gía/Red de Investigación Renal (SEN/REDINREN). Ha contado con la participación de especialistas en CET no nefrólogos también con el fin de ampliar la visión de la enfermedad Diagnóstico sin huir de focalizarse en el aspecto renal. Se especifican niveles de evidencia de acuerdo con la metodología del Cen- Se realiza por pruebas de imagen: ecografía, tomografía com- tro para la Medicina Basada en la Evidencia (Universidad de putarizada (TC) o resonancia magnética (RM). La ecografía es Oxford) (http://www.cebm.net/?o=1025). Los autores se men- rápida y accesible, siendo útil como primera prueba de aproxi- cionan por orden alfabético. mación en CET. Es poco precisa en AML pequeños y exofíticos, que pueden confundirse con grasa perirrenal. Es dependiente Angiomiolipomas del observador. Ante una lesión hiperecogénica con sospecha de AML en un paciente con CET hay que confirmarlo con TC o Introducción RM14 . En la TC el tejido tiene densidad reducida con valores de Los angiomiolipomas (AML) son tumores benignos derivados coeficiente de atenuación negativos. La TC tiene una alta pre- de células del endotelio (PEComas)5 . Están compuestos por cisión para detectar pequeñas cantidades de grasa, con cortes 144 n e f r o l o g i a 2 0 2 0;4 0(2):142–151 Tabla 1 – Características diferenciales entre AML esporádicos y AML asociados a CET Características AML esporádicos (80%) AML asociados a CET (20%) a a Edad de presentación 4. -5. década de la vida 2.a -3.a década (incluso en el primer año de vida) Sexo Más frecuentes en mujeres (2:1) Ambos sexos (cierto predominio en mujeres) Características Solitario y unilateral. Menor tamaño Múltiples y bilaterales. Más grandes Crecimiento Lento Rápido Frecuencia de sangrado Baja Alta (sobre todo si > 4 cm o microaneurismas > 5 mm) Transformación maligna Muy rara Rara (sucede en AML epitelioide) Tabla 2 – Tipos de AML y diagnóstico diferencial Tipo de AML Diagnóstico diferencial AML clásico (rico en grasa) • Carcinoma renal de células claras (puede presentar: calcio, halo hipoecoico y quistes intratumorales, mientras que el AML en ecografía es hiperecogénico y con sombra acústica) • Lipomas y liposarcomas retroperitoneales (se diferencian porque son masas no dependientes del riñón, por tanto puede ser útil identificar el origen de la arteria nutricia) • Otros: tumor de Wilms, teratoma AML atípico (pobre en grasa). AML hiperatenuante (mayor componente • Tumores renales papilares RM: en T2 es hipointenso muscular) • Oncocitoma TC hiperatenuante • Metástasis • Otros: linfoma, adenoma metanéfrico, leiomioma AML isoatenuante. • Tumor renal papilar (es de realce tardío, TC: isoatenuante mientras que el AML es de realce precoz) AML con quistes epiteliales (grasa inexistente). • Cáncer renal multiquístico TC: hiperdenso • Quiste multiloculado • Nefroma quístico • Tumor mixto epitelial y estromal AML epitelioide (puede malignizarse) • Tumor sarcomatoide • Carcinoma de células claras de alto grado Modificado de Buj Pradilla et al., 201714 . de hasta 1,5 mm15 . En la práctica clínica se puede utilizar el Seguimiento método del elipsoide para medir el volumen14 . El estudio angiográfico con TC o RM con reconstrucción Los AML precisan seguimiento radiológico por el riesgo vascular es de elección para realizar un mapeo vascular de la de hemorragia retroperitoneal y malignización (muy infre- lesión de forma preventiva en AML > 3 cm o tras un sangrado cuente). activo para localizar el punto sangrante. En estos casos es más En AML < 3 cm y asintomáticos se recomienda realizar con- precisa la TC que la RM. troles, preferiblemente con RM anual. Si la lesión permanece La RM es la técnica de elección para el diagnóstico inicial y estable, espaciar a cada 1-3 años. Puede alternarse ecografía el seguimiento. La grasa tiene hiperseñal en T1 y menos en T2, con RM para seguimiento3,4 . con hipointensidad en secuencias T2 de saturación grasa16 . En Se recomiendan controles cada 6 meses con RM en lesio- niños se suele hacer con sedación y conjuntamente con RM nes atípicas, de crecimiento rápido o en mujeres que inicien cerebral14 . terapia con estrógenos. Diagnóstico diferencial Recomendaciones El diagnóstico diferencial de los AML se realiza con tumores 1. Realizar RM en el momento del diagnóstico del CET para retroperitoneales y tumores renales malignos17,18 (tabla 2). identificar AML que podrían pasar desapercibidos en la Resulta especialmente complicado en AML donde no se ecografía (B). detecta grasa intratumoral. En casos dudosos es necesario 2. Posteriormente, seguimiento cada 1-3 años con realizar biopsia de la lesión14,19 . RM/ecografía según características del paciente. Se n e f r o l o g i a 2 0 2 0;4 0(2):142–151 145 recomienda RM por mayor precisión, pero en lesiones estables se puede intercalar con ecografía (C). Intentar Seguimiento radiológico de la afectación renal evitar TC por la radiación acumulada, especialmente en en el complejo esclerosis tuberosa los pacientes pediátricos (B). 3. La angioTC se reserva para mapeo vascular en AML > 3 cm Recomendaciones para descartar microaneurismas (D) o sangrado agudo para localizar el punto sangrante (C). 1. Exploraciones a utilizar: 4. En caso de duda de benignidad de AML atípicos, se a. En niños se recomienda ecografía y RM, solo excepcional- recomienda realizar punción biopsia diagnóstica (C). mente TC (A). b. En adultos se recomienda básicamente RM/ecografía según las características de las lesiones y del paciente (A). 2. La TC es mucho más sensible que la RM para detectar microaneurismas y más precisa para medirlos (artefactos de movimiento en la RM). Valoración inicial de un paciente con complejo 3. Si las lesiones están estables, intentar reducir las revisio- esclerosis tuberosa que consulta por nes con TC para evitar radiación. angiomiolipomas 4. Realizar RM siempre que sea posible (ausencia de microa- neurismas que valorar, ausencia de contraindicaciones El CET es una enfermedad con gran variabilidad fenotípica para realizar RM) (D). y con afectación multisistémica. Los órganos más frecuente- 5. Realizar TC en vez de RM si el paciente: no colabora con mente afectados son cerebro, riñón, piel, pulmón y ojos. Las apnea, tiene claustrofobia o tiene contraindicada la RM manifestaciones clínicas son progresivas y se van modificando por llevar dispositivos incompatibles. con la edad. Algunas de las complicaciones son potencial- 6. Si hay síntomas que sugieran sangrado (agudo/activo o mente mortales, lo que hace imprescindibles las revisiones crónico): TC sin contraste, seguido de TC bifásica con con- clínicas protocolizadas. traste (fases arterial y venosa) (B). Todos los pacientes con esclerosis tuberosa deben llevar 7. Si hay microaneurismas, alternar angioRM y TC bifásica una revisión protocolizada de los órganos más frecuente- (arterial y venosa), ya que con frecuencia no se ven en la mente afectos para limitar la aparición de complicaciones, de angioRM. Si en la RM se ve crecimiento significativo de acuerdo con las siguientes recomendaciones3,4,20 . AML, hacer angioTC para valorar microaneurismas (D). 8. Si fuese preciso administrar contraste yodado en el TC y el paciente presenta un FG ≤ 30 ml/min/1,73 m2 , se reco- mienda aplicar un protocolo de nefroprotección (B). 9. Se recomienda no realizar RM con gadolinio si FG Recomendaciones ≤ 30 ml/min/1,73 m2 . 10. Los quistes no requieren seguimiento específico, pero 1. Control anual de la presión arterial (PA), analítica completa siempre que se realicen revisiones de los AML, se valo- con función renal y proteinuria/microalbuminuria (B). rará la presencia de quistes y si estos son simples o hay 2. Revisión neurológica: realización de RM cerebral basal. Los alguno complicado con hemorragia, infección o neoplasia. pacientes menores de 25 años, los que presenten síntomas Si solo hay quistes, se hará ecografía, y cuando aparezca (epilepsia, retraso intelectual o trastornos psiquiátricos) o uno complicado, se estudiará con RM, preferiblemente complicaciones en la RM (SEGA, hidrocefalia) deberán de para evitar la radiación de la TC (A). ser derivados a neurología (A). 11. Si hay excesivo número de lesiones (quistes o AML), se 3. Revisión pulmonar: TC de tórax de alta resolución a todos recomienda medir el volumen renal global para segui- los pacientes con síntomas respiratorios y a las mujeres miento (C). mayores de 18 años a pesar de estar asintomáticas. En 12. Si hay sospecha radiológica de posible malignidad (AML pacientes que presenten lesiones o síntomas, derivar a pobre en grasa) se practicará una biopsia, y una vez rea- neumología (A). lizada, se llevará a cabo el seguimiento habitual. Si no se 4. Revisión dermatológica y dental anual. Actuación tem- biopsia y se decide seguimiento, se realizará control cada prana sobre lesiones sintomáticas (A). 6 meses (D). 5. Corazón: electrocardiograma anual y ecocardiograma 13. La tendencia en el manejo radiológico de los AML en los basal. En caso de síntomas o alteraciones en las pruebas que se ha demostrado respuesta al tratamiento deberá ser complementarias, derivar a cardiología (A). minimizar en la medida de lo posible la frecuencia de las 6. Examen oftalmológico basal; en el caso objetivar lesiones, revisiones radiológicas para evitar efectos a largo plazo de se recomienda seguimiento anual (B). los contrastes y de la radiación, en su caso (B). 7. Genética: asesoramiento familiar en todos los casos; en individuos en edad reproductiva y si existen dudas diag- nósticas, realizar estudio genético (A). Tratamiento de los angiomiolipomas 8. No hay evidencia que soporte la realización de otras pruebas de rutina, a no ser que se presenten síntomas espe- Los AML asociados a CET presentan una tasa de rotura y cíficos (C). hemorragia elevada y se asocian a altas tasas de morbilidad 146 n e f r o l o g i a 2 0 2 0;4 0(2):142–151 en estos pacientes10 . El mayor riesgo de sangrado se establece hueca. Por esta razón, este tratamiento se mantiene también en un tamaño superior a 4 cm o en la aparición de microaneu- como alternativa a la embolización21 . rismas > 5 mm, por lo que pacientes de estas características son subsidiarios de tratamiento21 . Cirugía Dado el carácter crónico y recurrente de estos tumores, Actualmente el 13% de los pacientes con CET y AML son inter- todo el tratamiento tendrá como objetivo preservar al máximo venidos, ya sea mediante nefrectomía radical (5%) o parcial la función renal4 . (8%)29 . La nefrectomía, tanto parcial como radical, ha sido sus- tituida por la embolización selectiva, dado el alto índice de Tratamiento urgente insuficiencia renal que asociaba23 . El uso de la nefrectomía parcial en estos pacientes es mayor En el caso de hemorragia aguda, el tratamiento de elección es que el de la nefrectomía, siguiendo el objetivo de preservar la embolización transarterial21 , la cual consigue una eficacia función renal, pero casi el 45% de ellos necesitará una segunda del 93%22 . Dicho tratamiento está asociado a la aparición de nefrectomía parcial29 o incluso una nefrectomía radical pos- síndrome postembolización (náuseas, fiebre y dolor durante terior. 72 h) en el 35% de los pacientes22 . Aunque tanto la nefrecto- mía como la embolización consiguen solucionar el cuadro, el Vigilancia activa riesgo de insuficiencia renal es 7 veces superior si se realiza En todas las series publicadas, el riesgo de sangrado es mínimo nefrectomía23 . cuando el tamaño del AML está por debajo de 3 cm, por lo Debido al riesgo de insuficiencia renal, la nefrectomía debe que la vigilancia es la norma en estos casos, con ecografía o evitarse siempre y cuando la urgencia lo permita y estén dis- resonancia bianual14 . ponibles técnicas de radiología vascular4,21 . Cuando el tumor es mayor de 3 cm, el 50% pueden volverse En el caso de rotura aguda asociada a embarazo, el sintomáticos, siendo factores de riesgo la presencia de microa- tratamiento de elección sigue siendo la embolización. En neurismas > 5 mm o el crecimiento rápido (> 0,25 cm/año)12 , determinados casos una opción es la realización de cesárea por lo que es recomendable el inicio del tratamiento4,21 . urgente y embolización posterior24,25 . Tratamiento no urgente Recomendaciones Embolización selectiva 1. Tratamiento urgente. La embolización programada de los AML ha sido durante años a. El tratamiento de elección es la embolización transarterial el tratamiento de elección, sustituidos actualmente por los (B). inhibidores mTOR4,21 . La tasa de éxito de la embolización es b. La nefrectomía radical o parcial es alternativa a la emboli- muy elevada22 , consiguiendo la disminución del tamaño, del zación (B). dolor o de la sintomatología asociada (aproximadamente un 2. Tratamiento no urgente invasivo. 50%24 ). La función renal se suele mantener, y solo se asocia a a. Embolización selectiva. un descenso en el 3,3% de los pacientes23 . Sin embargo, puede i. Opción de elección de segunda línea tras el tratamiento con haber recrecimiento del AML, por lo que se ha descrito una mTOR (B). segunda reembolización del AML entre el 20 y el 80% de los ii. Debe usarse material > 150 ␮m para evitar migraciones (C). casos22 . b. Crioablación Cuantas más embolizaciones, mayor es el riesgo de insufi- i. Alternativa a las opciones tradicionales (D). ciencia renal26 . c. Radiofrecuencia o microondas. Respecto al material utilizado, se prefiere el uso de partí- i. Alternativa a las opciones tradicionales (D). culas mayores de 150 ␮m por su eficacia y el menor riesgo de d. Cirugía. émbolos a distancia27 . i. La cirugía es la alternativa cuando las opciones mínima- mente invasivas fallan, por su agresividad y pérdida de Crioablación parénquima renal (B). El uso de la ablación por congelación deriva de su utilización e. Seguimiento. en los tumores renales menores de 4 cm, aunque se ha llegado i. Se deben seguir los AML menores de 3 cm asociados a escle- a usar puntualmente para tumores mayores28 . Para el trata- rosis tuberosa (B). miento del AML se ha reportado una eficacia de hasta el 100%, ii. Si hay un crecimiento por encima de 0,25 cm/año o AML con la posibilidad de alta hospitalaria al día siguiente, pero no por encima de 3 cm, debe ofrecerse tratamiento activo (C). hay información suficiente acerca de las complicaciones24 . Es una alternativa atractiva, pero aún faltan datos para estable- Tratamiento crónico: inhibidores de mTOR cerse por encima de la embolización. • Indicación. Everolimus está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con AML asociado con el CET que pre- Radiofrecuencia o microondas sentan riesgo de complicaciones (basado en factores como El uso de estas energías también ha sido estudiado y publi- el tamaño del tumor o la presencia de tumores múltiples o cado en series limitadas, con tasas de eficacia por encima bilaterales) pero que no requieren cirugía inmediata. Habi- del 78%29,30 , pero asociado a efectos secundarios importan- tualmente se prescribe en lesiones de tamaño superior a tes como sangrados, lesiones nerviosas o fistulas de víscera 3 cm. La evidencia está basada en el análisis del cambio en n e f r o l o g i a 2 0 2 0;4 0(2):142–151 147 la suma del volumen del AML, donde se ha demostrado una En los casos de hepatitis B o C activa se debe consensuar el reducción permanente del tamaño de las lesiones31,32 . tratamiento con el hepatólogo33 . • Dosis. La dosis recomendada es de 10 mg de everolimus c) Dislipemia. Tratamiento según las guías de consenso están- una vez al día según ficha técnica, aunque parece razona- dar, incluyendo: control de factores de riesgo, tratamiento ble actualmente ajustar la dosis según niveles plasmáticos. dietético y ejercicio físico, y tratamiento farmacológico con El tratamiento debe continuar mientras haya beneficio estatinas, si estuviese indicado. No existen interacciones clínico o hasta que aparezca una toxicidad inaceptable. farmacológicas de everolimus con estatinas ni fibratos. Si el paciente olvida tomar una dosis, no debe tomar d) Hipofosfatemia. Tratar la hipofosfatemia leve (< 2,5 mg/dl) una dosis adicional, sino tomar la próxima dosis según con fosfato oral: 30-100 mg/kg/día en 3 o 4 dosis al día, según la pauta prescrita. El manejo de las sospechas de reac- respuesta. La hipofosfatemia < 1 mg/dl requiere hospitali- ciones adversas graves o intolerables puede requerir una zación, fosfato intravenoso y suspensión del tratamiento33 . reducción de la dosis y/o una interrupción temporal del e) Proteinuria e insuficiencia renal. Es necesario monitorizar la tratamiento con everolimus. Para las reacciones adver- albuminuria y la función renal. Si aparece albuminuria se sas leves normalmente no se requiere ajuste de la dosis. puede realizar tratamiento con antagonistas de los recep- Si se requiere una reducción de la dosis, la dosis reco- tores de la angiotensina. La proteinuria grave aconseja mendada es aproximadamente un 50% más baja que la suspender el tratamiento. El efecto sobre la función renal dosis diaria administrada previamente. Para reducciones de no ha sido completamente evaluado a largo plazo34 . dosis por debajo de la dosis más baja disponible, se debe f) El uso de everolimus con frecuencia se acompaña de ane- considerar la administración de la dosis a días alternos mia microcítica, trombocitopenia y linfopenia progresiva que (http://www.emea.europa.eu/ema). raramente obligan a la suspensión de la medicación35 . La • Monitorización toxicidad hematológica es concentración-dependiente; su aparición puede señalar una interacción o un fallo en la a) Imagen. Lo más habitual es valorar el tratamiento mediante toma de medicación. Es recomendable conocer la concen- volumetrías pautadas de las lesiones renales más gran- tración a la que ha aparecido la toxicidad, para reiniciar un des y el tamaño total del riñón usando RM o TC, según nuevo esquema en rango terapéutico (Cmin ∼ 5 ng/ml). El la disponibilidad14 . Se recomienda control anual por RM, manejo es semejante a cualquier otra citopenia36 . pudiéndose espaciar más cuando se alcanza una estabili- g) Amenorrea. Parece que puede ser provocada por la inhibi- dad. ción de mTOR, que es posible que desempeñe un papel b) Laboratorio. El uso de everolimus no se acompaña de ningún importante en el control del inicio de la pubertad. Hay que cambio en los parámetros clínicos habituales que permita vigilar la aparición de deficiencias o disfunciones en el cre- ayudar a valorar su eficacia. No obstante, puede ocasionar cimiento, el desarrollo o la maduración sexual. La mayor algunas alteraciones bioquímicas que deben ser vigila- parte de los casos son transitorios, manejables y sin provo- das (albuminuria, dislipemia, hipofosfatemia, aumento de car la interrupción del tratamiento. Se recomienda remitir LDH) y que se describirán en el siguiente apartado. En los a ginecología para descartar otras causas. ensayos clínicos dirigidos específicamente al tratamiento h) La neumonitis no infecciosa se acompaña de signos y del AML no se monitorizaron los niveles plasmáticos de síntomas respiratorios inespecíficos como tos, disnea, hipo- everolimus ni se usaron para guiar el tratamiento. No obs- xemia o derrame pleural, y se recomienda realizar un tante, las Guías Españolas para el Manejo y Tratamiento seguimiento más exhaustivo con las pruebas de función de las Esclerosis Tuberosa recomiendan su uso4 . Este sería pulmonar necesarias, de acuerdo con la clínica del paciente. imprescindible, al menos en el inicio del tratamiento, pues Confirmar el diagnóstico de neumonitis no infecciosa con pueden objetivarse niveles muy bajos por concomitancia cultivos de esputo y sangre en los casos sintomáticos. Los de inductores o inhibidores de CYP3A4 o de fárma- casos asintomáticos no requieren interrupción del trata- cos antiepilépticos y tras cambio en el estado hepático miento. Ajustar dosis de everolimus en casos levemente (Child-Pugh). sintomáticos. En los casos más graves estará indicado la suspensión del tratamiento y el uso de corticosteroides37 . Efectos adversos: descripción y manejo i) Everolimus puede producir alteración de la cicatrización. Por ello, se recomienda suspender el fármaco en el periodo a) La estomatitis es la complicación más frecuente, pero periquirúrgico, sobre todo en pacientes de edad avanzada, no grave, y habitualmente tiene un comportamiento afectos de diabetes, malnutrición, con elevado índice de recurrente con disminución progresiva de la intensidad. El masa corporal (IMC), así como precaución en los pacientes tratamiento es sintomático con suero salino o enjuagues que reciban tratamiento concomitante con corticosteroides sin alcohol (con ácido hialurónico; p.ej., Aloclair® ). Pueden y/o con anticoagulantes. usarse analgésicos tópicos y corticoides, pero no se reco- j) Los inductores de CYP3A4 o de PgP pueden disminuir mienda usar antifúngicos. las concentraciones de everolimus en sangre. No se b) Infecciones. Realizar una historia clínica completa y pedir recomienda el tratamiento concomitante con inhibidores marcadores virales previamente al tratamiento. El manejo potentes del CYP3A4, como ketoconazol y otros azoles, cla- dependerá de cada caso, pero si existe invasión fúngica sis- ritromicina, telitromicina, nefazodona o inhibidores de la témica el tratamiento debe suspenderse inmediatamente. proteasa del VIH38 . 148 n e f r o l o g i a 2 0 2 0;4 0(2):142–151 Recomendaciones es truncante7,39 . Pueden presentarse como enfermedad glo- meruloquística, quistes simples corticales únicos, múltiples 1. Se recomienda el tratamiento con everolimus de los o con nefromegalia quística asociada a poliquistosis renal pacientes adultos con AML renal asociado a CET que pre- autosómica dominante. Suelen ser asintomáticos, aunque sentan riesgo de complicaciones (AML > 3 cm) a una dosis excepcionalmente, cuando son de gran tamaño, pueden rom- inicial de 10 mg/día (A). perse y sangrar. 2. Se sugiere seguir los efectos del tratamiento mediante pruebas de imagen anuales/bianuales (B). Diagnóstico 3. Se sugiere determinar niveles del fármaco en el inicio del tratamiento, cambio de dosis por concomitancia de Se realiza mediante ecografía. Pueden ser útiles la RM o la TC inductores o inhibidores de CYP3A4 o de fármacos antie- si existen dudas diagnósticas3,14 . pilépticos y tras cambio en el estado hepático (Child-Pugh) (C). Diagnóstico diferencial de quistes complicados 4. Se sugiere mantener niveles plasmáticos de everolimus • Pólipos renales hamartomatosos. entre 4 y 10 ng/ml (D). • Carcinoma renal. 5. Se sugiere tratar la estomatitis de forma sintomática (D). • AML renal atípico. 6. Se sugiere consensuar el tratamiento con un hepatólogo en los pacientes con hepatitis B o C activa (C). Seguimiento y tratamiento 7. Se recomienda en todos los casos de infección sintomática suspender everolimus y reiniciar tratamiento con la mitad Las lesiones quísticas no complicadas no precisan un segui- de la dosis (C). miento estricto. Se controlaran con la misma prueba de 8. Se sugiere tratar la dislipemia según las guías de consenso imagen de seguimiento de los AML. No requieren tratamiento estándar (D). específico, tienen escasa repercusión clínica y no suelen 9. Se sugiere tratar la hipofosfatemia con suplementos de requerir manejo complejo3,4 . fósforo orales o intravenosos según su gravedad (D). 10. Se recomienda monitorizar la albuminuria y la función Recomendaciones renal (B). 11. Se sugiere manejar la citopenia de cualquier clase según 1. Se sugiere realizar control radiológico de los quistes renales los tratamientos estándar (C). mediante las mismas pruebas de imagen de seguimiento 12. Se recomienda determinar la concentración a la que ha de los AML (C). aparecido la toxicidad hematológica, para reiniciar un 2. Los quistes renales en el CET no requieren tratamiento nuevo esquema en rango terapéutico (B). específico (C). 13. Se sugiere remitir los casos de amenorrea a ginecología para descartar causas coadyuvantes (D). 14. Se recomienda realizar control radiológico inmediata- Síndrome de genes contiguos TSC2/PKD1 mente siempre que existan síntomas respiratorios. Tras un primer episodio de neumonitis se recomienda reali- Una minoría (∼ 2%) de pacientes con CET padecen el denomi- zar control radiológico de tórax cada 6 semanas en los nado síndrome de genes contiguos TSC2/PKD1 (poliquistosis primeros 6 meses tras reiniciar el tratamiento (D). renal autosómica dominante [PQRAD] tipo 1 con esclerosis 15. Se recomienda suspender everolimus y tratar con corti- tuberosa, OMIM: 600273; ORPHA:88924) causado por grandes coides en los casos graves de neumonitis no infecciosa deleciones que afectan a los genes TSC2 y PKD1, ubicados uno correctamente diagnosticada (B). junto al otro en el cromosoma 16. La deleción de ambos genes 16. Se recomienda suspender el fármaco en el periodo peri- se expresa con un fenotipo característico de PQRAD grave y de quirúrgico hasta la completa cicatrización (B). debut precoz, asociado con manifestaciones clínicas sugesti- 17. Se sugiere usar con precaución everolimus en los vas del CET40 . pacientes que reciban tratamiento concomitante con cor- La prevalencia estimada de esta entidad es < 1/1.000.000, y ticosteroides y/o con anticoagulantes (D). se hereda con un patrón de transmisión autosómico domi- 18. Se recomienda evitar el tratamiento concomitante con nante teórico, aunque es infrecuente que los individuos inhibidores potentes del CYP3A4, como ketoconazol y afectados se reproduzcan. otros azoles, claritromicina, telitromicina, nefazodona o inhibidores de la proteasa del VIH (B). Diagnóstico El diagnóstico de sospecha se basa en la detección prena- Quistes renales tal, al nacimiento o durante los primeros meses de vida de riñones agrandados de tamaño, con múltiples quistes corti- Los quistes renales en el CET se consideran un criterio menor cales de tamaño variable, que sugieren un cuadro de PQRAD y constituyen la segunda manifestación renal después de los muy precoz y grave40 . Habitualmente los pacientes presentan AML2 . Su incidencia oscila alrededor del 50% de los afectos8,39 . hipertensión arterial de difícil control y/o disminución del fil- Son más frecuentes en pacientes con mutación en el gen trado glomerular, y asocian síntomas o signos sugestivos del TSC2 que en TSC1, especialmente si la mutación de TSC2 CET, generalmente neurológicos, dada su temprana edad2 . El n e f r o l o g i a 2 0 2 0;4 0(2):142–151 149 fenotipo renal es más grave de lo habitual en pacientes con mayor incidencia de angioedema en asociación con IECA, se CET, con presencia de múltiples quistes en la ecografía, nefro- aconseja el tratamiento con ARA II47,48 . En niños con espas- megalia en aumento y progresión a enfermedad renal crónica mos infantiles el tratamiento con corticotropina puede inducir (ERC) avanzada en el adulto joven41 . HTA; en este contexto, el tratamiento inicial con diuréticos Característicamente, la ausencia de antecedentes familia- puede ser adecuado. res de PQRAD, la progresión y la gravedad de la PQRAD, junto con el cuadro clínico de CET, permiten identificar el síndrome Recomendaciones de genes contiguos TSC2/PKD1. El diagnóstico definitivo se establece mediante el estudio genético con el hallazgo de una 1. La PA debe evaluarse al diagnóstico y posteriormente, por deleción que afecta a los dos genes descritos2 . lo menos, de forma anual (B). 2. El objetivo de PA en la consulta debe ser < 140/90 mmHg y Diagnóstico diferencial < 135/85 mmHg por automedida de PA (D), o < percentil 90 para talla y género en el caso de niños y adolescentes. Se deben excluir otras entidades que cursan con quistes 3. Los inhibidores del sistema renina-angiotensina son los renales, como la poliquistosis renal autosómica recesiva y la fármacos antihipertensivos de primera elección (C). displasia quística por mutaciones del gen HNF1b, entre otras42 . Insuficiencia renal crónica en el complejo Seguimiento esclerosis tuberosa El manejo del paciente con CET se ajustará a las recomen- La destrucción del parénquima renal por la presencia de AML daciones de expertos3,4 , junto con el tratamiento sintomático y quistes en el tejido renal, juntamente con los tratamientos que precise según la gravedad y la progresión de la PQRAD invasivos de los AML (embolización y nefrectomías parciales asociada. y totales), son los principales determinantes en el desarro- llo de ERC. El 40% de los pacientes con CET presentan ERC Recomendaciones estadio 3 (o más avanzada) alrededor de los 45-54 años9,21 . La enfermedad renal es más prevalente en pacientes con 1. El seguimiento del paciente con síndrome de genes conti- mutaciones en TSC2 y sobre todo en pacientes con síndrome guos TSC2/PKD1 lo debe realizar el nefrólogo pediatra (A). de genes contiguos TSC2-PKD1, los cuales suelen progresar 2. Se recomienda un control estricto de la PA (B). hacia la insuficiencia renal avanzada alrededor de la segunda 3. El manejo de la ERC es similar al de otras etiologías. La década de la vida43 . valoración de la terapia renal sustitutiva incluirá la capa- La función renal debe ser evaluada al diagnóstico y pos- cidad neurocognitiva del paciente y se realizará de forma teriormente anualmente en pacientes adultos. El manejo individualizada (D). de las complicaciones relacionadas con la ERC debe ser 4. Se recomienda el control del paciente por neurología pediá- igual que el realizado en otras etiologías de enfermedad renal trica y posteriormente por neurología (B). (https://kdigo.org/guidelines/anemia-in-ckd/;https://kdigo.org/ guidelines/ckd-evaluation-and-management/; https://kdigo. Hipertensión arterial en el complejo esclerosis org/guidelines/ckd-mbd/; https://kdigo.org/guidelines/lipids- tuberosa in-ckd/). No existe ninguna contraindicación formal en relación con La prevalencia de hipertensión arterial (HTA) en pacientes con la elección de la técnica sustitutiva renal. En los pacientes tras- CET es de hasta el 25% en menores de 25 años. Es más fre- plantados parece razonable incluir inhibidores de mTOR en cuente en pacientes con mutaciones en el gen TSC2 y en los la terapia inmunosupresora, dados sus beneficios en relación pacientes con más lesiones a nivel renal43 , especialmente en con las manifestaciones de la enfermedad. los pacientes con síndrome de genes contiguos TSC2/PKD1. En la valoración inicial de un paciente diagnosticado de Recomendaciones CET se debe evaluar la PA, y posteriormente se recomienda hacerlo anualmente21 . El objetivo de control de la PA debe ser 1. La función renal debe evaluarse al diagnóstico y posterior- el mismo que en población hipertensa con enfermedad renal mente, por lo menos, de forma anual en adultos (C). (< 140/90 mmHg en la consulta y < 135/85 mmHg mediante 2. El manejo de las complicaciones relacionadas con la ERC automedida de PA en domicilio o PA inferior al percentil 90 debe ser igual que en otras etiologías de ERC (D). ajustado para talla y género si es un paciente pediátrico)44,45 . 3. No existe ninguna contraindicación formal en cuanto a El control de la PA es fundamental para prevenir la progresión la elección del tipo de terapia sustitutiva renal (D). En de la ERC. pacientes trasplantados se recomienda incluir en su tera- Los inhibidores del sistema renina-angiotensina son los pia inmunosupresora inhibidores de mTOR (D). fármacos antihipertensivos de primera elección21 . Además, se ha demostrado la presencia de receptores tipo 1 de la angio- Seguimiento multidisciplinar tensina II en los AML, y experimentalmente el bloqueo de angiotensina II parece tener un potencial efecto terapéutico El CET, dado el carácter multisistémico de la enfermedad, a este nivel46 . En pacientes tratados con everolimus, dada la requiere de la coordinación entre todos los profesionales 150 n e f r o l o g i a 2 0 2 0;4 0(2):142–151 implicados. Estos se deberían constituir en un Comité espe- complex: Incidence, prognosis, and predictive factors. Kidney cialista en CET que se debe reunir de forma periódica para Int. 2006;70:1777–82. comentar y acordar actuaciones consensuadas de los diferen- 8. Bissler JJ, Kingswood JC. Renal angiomyolipomata. Kidney Int. 2004;66:924–34. tes casos en seguimiento por el equipo. 9. Bissler J, Cappell K, Charles H, Song X, Liu Z, Prestifilippo J, El seguimiento del paciente se realiza en base a las reco- et al. Long-term clinical morbidity in patients with renal mendaciones más arriba descritas. Para la coordinación del angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex. correcto seguimiento es de gran ayuda la presencia de la figura Urology. 2016;95:80–7. de la enfermera gestora de casos, que tiene la responsabilidad 10. Eijkemans MJC, van der Wal W, Reijnders LJ, Roes KCB, van de asegurar la correcta planificación de las pruebas diagnós- Waalwijk van Doorn-Khosrovani SB, Pelletier C, et al. Long-term follow-up assessing renal angiomyolipoma ticas y de seguimiento, y también las visitas según protocolo treatment patterns morbidity, and mortality: An con los diferentes especialistas del equipo. Así como estable- observational study in tuberous sclerosis complex patients in cer la red de comunicación entre los profesionales que permita the Netherlands. Am J Kidney Dis. 2015;66:638–45. el correcto seguimiento. El rol de la gestora de casos es funda- 11. Song X, Liu Z, Cappell K, Gregory C, Said Q, Prestifilippo J, mental en la transición desde pediatría y actúa como primer et al. Natural history of patients with tuberous sclerosis filtro de las dudas e inquietudes del paciente y de sus familia- complex related renal angiomyolipoma. Curr Med Res Opin. res. 2017;33:1277–82. 12. Bhatt JR, Richard PO, Kim NS, Finelli A, Manickavachagam K, Legere L, et al. Natural history of renal angiomyolipoma Recomendaciones (AML): Most patients with large AMLs > 4 cm can be offered active surveillance as an initial management strategy. Eur 1. Se recomienda la creación de equipos multidisciplinares de Urol. 2016;70:85–90. CET (B). 13. Aydin H, Magi-Galluzzi C, Lane BR, Sercia L, Lopez JI, Rini BI, 2. Se sugiere la necesidad de un gestor/a de casos (B). et al. Renal angiomyolipoma: Clinicopathologic study of 194 cases with emphasis on the epithelioid histology and tuberous sclerosis association. Am J Surg Pathol. Financiación 2009;33:289–97. 14. 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