An Pediatr (Barc). 2020;93(6):380---395 www.analesdepediatria.org ORIGINAL Disponibilidad en España de «one pill killers» y otros medicamentos altamente tóxicos en la infancia夽 Lidia Martínez-Sánchez a,b , Raquel Aguilar-Salmerón b,c,∗ , Núria Pi-Sala b,d , Maria Àngels Gispert-Ametller b,e , Milagros García-Peláez b,f , Antoni Broto-Sumalla b,g , Edurne Fernández de Gamarra-Martínez b,h y Santiago Nogué-Xarau b,i a Servicio de Urgencias, Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona, España b Grupo de Trabajo Red de Antídotos, Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria-Societat Catalana de Farmàcia Clínica, España c Servicio de Farmacia, Hospital Universitari de Girona Doctor Josep Trueta, Girona, España d Servicio de Farmacia, Clínica Girona, Girona, España e Servicio de Urgencias, Hospital Universitari de Girona Doctor Josep Trueta, Girona, España f Servicio de Farmacia, Hospital ASEPEYO Sant Cugat, Sant Cugat del Vallès, España g Servicio de Farmacia, Consorci Sanitari de Terrassa, Barcelona, España h Servicio de Farmacia, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España i Unidad de Toxicología Clínica, Servicio de Urgencias, Hospital Clínic, Barcelona, España Recibido el 9 de septiembre de 2019; aceptado el 17 de febrero de 2020 Disponible en Internet el 10 de abril de 2020 PALABRAS CLAVE Resumen Intoxicación; Objetivo: Elaborar un listado de medicamentos altamente tóxicos en la infancia (MAT), comer- Grave; cializados en España, diferenciando aquellos que alcanzan la dosis letal para un niño de 10 kg Mortal; con la ingesta de 1-3 unidades. Pediatría; Método: Se definió MAT como aquellos capaces de producir intoxicaciones graves o letales en Ingesta; niños menores de 8 años. Se consideró toxicidad grave la correspondiente al grado 3 en la Emergencia clasificación Poisoning Severity Score y la categoría «major effects» en las publicaciones de toxicológica la American Association of Poison Control Centers. Se realizó una revisión bibliográfica de los informes anuales de la American Association of Poison Control Centers y de PubMed entre enero 2000 y febrero 2019 (palabras clave: «severe», «fatal», «life-threatening», «poisoning», «child», «pediatric», «toxicological emergency»). Además, se realizó un estudio observacional retrospectivo de menores de 8 años que consultaron en un servicio de urgencias pediátrico por sospecha de intoxicación farmacológica entre julio 2012 y junio 2018. 夽 Este trabajo se ha presentado previamente en la 24.a Reunión de la Sociedad Española de Urgencias de Pediatría, celebrada en Murcia en abril de 2019, y en las XXII Jornadas Nacionales de Toxicología Clínica, celebradas en Córdoba en octubre de 2018 (premio a la mejor comunicación de investigación en toxicología clínica). ∗ Autora para correspondencia. Correo electrónico: raguilar.girona.ics@gencat.cat (R. Aguilar-Salmerón). https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2020.02.012 1695-4033/© 2020 Asociación Española de Pediatrı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). «One pill killers» y otros medicamentos altamente tóxicos 381 Se seleccionaron los principios activos responsables comercializados en España y se determinó la dosis letal o la dosis altamente tóxica. Se calculó el número de unidades necesarias para alcanzarla en niños de 10 kg Resultados: Se identificaron 7 grupos de MAT: analgésicos; psicofármacos y medicamentos neuromusculares; anticatarrales descongestivos-antitusígenos-antihistamínicos-antiasmáticos; medicamentos cardiovasculares; antimicrobianos; preparados tópicos y otros medicamentos. En 29 principios activos, la ingesta de una única unidad podría causar la muerte en un lactante de 10 kg de peso, en 13 podría causarla la ingesta de 2 unidades y en 10 la ingesta de 3 unidades. Conclusión: Existen numerosos MAT comercializados en España, algunos de ellos disponibles en presentaciones potencialmente letales con pocas unidades. © 2020 Asociación Española de Pediatrı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by- nc-nd/4.0/). KEYWORDS Availability in Spain of ‘‘one pill killers’’ and other highly toxic drugs in infants Poisoning; Abstract Severe; Objective: To prepare a list of highly toxic drugs in infants (HTDs) marketed in Spain, comparing Lethal; those that reach the lethal dose in a child of 10 kg with the ingestion of 1 to 3 units. Paediatrics; Method: HTDs are defined as those capable of causing severe or lethal poisoning in children Ingestion; less than 8-year-old. Severe poisoning is considered as that corresponding to Grade 3 in the Toxicology emergency Poisoning Severity Score classification and to the ‘‘major effects’’ category in publications in the American Association of Poison Control Centers. A literature review was carried out on the annual reports of the American Association of Poison Control Centers, as well as in PubMed, between January 2000 and February 2019 (Keywords ‘‘severe’’, ‘‘fatal’’, ‘‘life-threatening’’, ‘‘poisoning’’, ‘‘child’’, ‘‘paediatric’’, ‘‘toxicological emergency’’). An observational, retros- pective study was also conducted on infants less than 8-year-old that were seen in a Paediatric Emergency Department due to suspected drug poisoning between July 2012 and June 2018. The active ingredients responsible marketed in Spain were selected, and the lethal or highly toxic doses were determined. The number of units (pills) necessary to reach this dose in children of 10 kg was calculated. Results: A total of 7 HTD groups were identified: analgesics; psychotropics and other medication used in neurological disorders; catarrh decongestants --- cough ---antihistamine --- asthma drugs; cardiovascular drugs; antibiotics, topical preparations, and other drugs. In 29 active ingredients, the ingestion of a single pill could cause death in 10 kg infant, in another 13, the ingestion of 2 pills could cause death, as well as the ingestion of 3 pills in 10 cases. Conclusion: There are numerous HTDs marketed in Spain, some of which are available in poten- tially fatal presentations with few pills. © 2020 Asociación Española de Pediatrı́a. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/ 4.0/). Introducción Poison Data System (NPDS) y las publicaciones sobre morta- lidad pediátrica de causa toxicológica3,4 . Algunas de estas Los medicamentos son las sustancias más frecuentemente defunciones se produjeron tras la ingesta de pequeñas can- implicadas en las intoxicaciones infantiles. Según el Grupo tidades del medicamento (uno o 2 comprimidos o tragos)5---9 . de Trabajo de Intoxicaciones de la Sociedad Española de Estos hechos han justificado la definición del término anglo- Urgencias de Pediatría (GTI-SEUP), el 59,2% de los menores sajón «one pill killer» o «one pill can kill», que hace de 7 años que consultan en un servicio de urgencias pediá- referencia a aquellos medicamentos en los que la ingesta tricas (SUP) por sospecha de intoxicación, lo hacen tras el de un único comprimido o cucharadita es suficiente para contacto con un medicamento1 . alcanzar la dosis letal (DL) en un niño de 10 kg10,11 . Desde su puesta en marcha en el año 2008, el Obser- El aumento de la esperanza de vida y el mayor arsenal vatorio toxicológico del GTI-SEUP no ha reportado ninguna terapéutico disponible para el tratamiento de patologías intoxicación farmacológica mortal en niños2 . No obstante, crónicas motivan que una parte considerable de la pobla- existen casos mortales recogidos en la bibliografía interna- ción tome medicación de forma habitual. A pesar de que la cional, destacando la aportación de los informes anuales de industria farmacéutica ha incorporado cierres de seguridad la American Association of Poison Control Centers’ National en medicamentos de uso pediátrico, los fármacos dirigidos 382 L. Martínez-Sánchez et al. a la población adulta, con una mayor cantidad de principio intoxicación tras ingesta de un único medicamento en activo por unidad, representan un importante peligro para pacientes menores de 8 años, siempre que este hubiera los más pequeños. Este riesgo es aún mayor cuando la medi- sido catalogado como indudable o probablemente res- cación se almacena fuera de su envase original12 , ya sea ponsable de la muerte. en un pastillero o en los novedosos sistemas personalizados 2. Revisión de la literatura en PubMed de artícu- de dispensación de medicamentos, que resultan muy atrac- los publicados desde el año 2000 hasta febrero de tivos por su moderno diseño y carecen de mecanismos de 2019, utilizando las palabras clave: «severe», «fatal», seguridad para niños. «life-threatening», «poisoning», «child», «pediatric», Se han descrito casos de toxicidad amenazante para la «toxicological emergency». La revisión fue realizada por vida, e incluso mortales, tras la ingesta de diversos produc- 3 de las autoras, con experiencia en la revisión de tos y medicamentos de venta libre en farmacias, como los literatura médica, que seleccionaron, entre todos los ungüentos que contienen alcanfor13,14 o metilsalicilato9,15 . artículos obtenidos, aquellos escritos en inglés, francés o Las familias no los consideran verdaderos medicamentos y castellano sobre intoxicaciones pediátricas por un medi- las medidas de seguridad son aún menores. Existe, por tanto, camento. Se accedió al texto completo de los artículos un largo camino que recorrer en la prevención de las intoxi- seleccionados y su lectura detallada permitió detectar caciones pediátricas no intencionadas por fármacos. aquellos que incluían casos de intoxicaciones altamente Los objetivos de este estudio son: tóxicas o letales tras la ingesta de un único medicamento en niños menores de 8 años. Se excluyeron las publicacio- 1 Elaborar un listado de medicamentos altamente tóxicos nes de los informes anuales de la American Association en la infancia (MAT) que se encuentran comercializados of Poison Control Centers’ NPDS así como las revisio- en España. nes sobre el tema que no incluían la información clínica 2 Elaborar un listado de medicamentos, comercializados en necesaria para comprobar los criterios de selección. España, que alcanzan la DL para un niño de 10 kg con la ingesta de 1-3 unidades. Estudio observacional Se realizó un estudio observacional retrospectivo en el que Pacientes y métodos se incluyeron los pacientes menores de 8 años que consulta- ron en un SUP por sospecha de intoxicación farmacológica, entre julio de 2012 y junio de 2018. Se revisó el episodio de Definiciones urgencias en la historia clínica informatizada y se seleccio- naron aquellos que presentaron toxicidad grave o letal tras - MAT: Medicamentos capaces de producir intoxicaciones la ingesta de un único medicamento. graves o letales en niños menores de 8 años. Se consideró El SUP en el que se realizó el estudio pertenece a un toxicidad grave aquella amenazante para la vida o cau- hospital urbano materno-infantil de tercer nivel y recibe sante de secuelas permanentes. Corresponde a un grado anualmente unas 100.000 visitas pediátricas. Este estudio 3 en la clasificación Poisoning Severity Score (PSS), des- fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica arrollada y validada por la European Association of Poison del hospital. Centres and Clinical Toxicologists16 y a la categoría «major Una vez identificados todos los MAT, se comprobó su effects» en las publicaciones de la American Association comercialización en España mediante la consulta al Cen- of Poison Control Centers. tro de Información On-line de Medicamentos de la Agencia - «One pill Killer» o medicamento potencialmente mortal Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). tras la ingesta de pocas unidades: Medicamento capaz de provocar la muerte de un lactante de 10 kg tras la ingesta de 1-3 unidades. Para las presentaciones sólidas Identificación de los medicamentos potencialmente se consideró una unidad a un comprimido, cápsula, par- mortales con la ingesta de pocas unidades che, etc. Para las presentaciones líquidas o semisólidas, se consideró como unidad el volumen correspondiente a Para determinar la DL pediátrica de cada uno de los MAT, se una cucharadita de postre (5 mL o 5 g). consultó la literatura revisada, las bases de datos Poisindex y Toxbase, así como los informes anuales de la American Asso- Identificación de los medicamentos altamente ciation of Poison Control Centers’ NPDS. La DL corresponde a la mínima dosis ingerida (cantidad ingerida por unidad de tóxicos en la infancia peso en kg) que ha producido la muerte en niños, cuando los casos reportados aportan datos suficientes para calcu- Se realizó mediante una revisión sistemática de la literatura. larla: unidades y dosis del medicamento ingerido, edad y/o De forma adicional, se hizo un estudio observacional de los peso del niño. En ausencia de información disponible, la DL pacientes atendidos por sospecha de intoxicación en un SUP. se extrapoló (DL extrapolada = DLE) de la mínima dosis cau- sante del fallecimiento en adultos (cantidad ingerida por Revisión bibliográfica unidad de peso en kg), recogida en Poisindex o Toxbase o a La revisión bibliográfica constó de 2 partes diferenciadas: partir de los casos reportados en dichas bases considerando un peso medio de 75 kg para un varón y de 60 kg para una 1. Revisión de los informes anuales de la American Asso- mujer. ciation of Poison Control Centers’ NPDS desde el año En los MAT que causaron fallecimientos, pero de los que 2000 al 2017. Se seleccionaron los casos mortales por no se disponía de datos que permitiesen calcular la DL en «One pill killers» y otros medicamentos altamente tóxicos 383 Tabla 1 Medicamentos responsables de casos mortales en niños menores de 8 años según los informes anuales de la American Association of Poison Control Centers’ NPDS 2000- 2017a . N (número de casos mortales incluidos) = 146 casos Grupo farmacológico y principio activo Número de casos (% del total) Medicamentos analgésicos 83 (56,8%) Opiáceos 68 (46,6%) Metadona 35 (24%) Oxicodona 15 (10,3%) Morfina 10 (6,8%) Figura 1 Número de casos anuales mortales en menores de Buprenorfina 5 (3,4%) 8 años tras la ingesta de un único medicamento (considerado Fentanilo 2 (1,4%) Hidromorfona 1 (0,7%) indudable o probablemente responsable de la muerte), repor- Analgésicos menores 15 (10,3%) tados por los informes anuales de la American Association of Paracetamol 9 (6,2%) Poison Control Centers’ NPDS. Ácido acetilsalicílico 6 (4,1%) Medicamentos antihistamínicos, 23 (15,8%) niños ni adultos, así como en aquellos para los que no se antitusivos, anticatarrales y encontraron casos letales en la revisión de la literatura, pero antiasmáticos sí graves (PSS 3), se determinó la dosis causante de toxicidad Difenhidramina 13 (8,9%) grave o dosis altamente tóxica (DAT). La DAT corresponde a Clorfeniramina + hidrocodonab 3 (2%) la mínima dosis ingerida (cantidad ingerida por unidad de Benzonatato 3 (2%) peso en kg) que ha producido toxicidad grave en niños. Dextrometorfano 1 (0,7%) Difenhidramina + bromfeniraminab 1 (0,7%) Finalmente, se calculó el número de unidades (de la Prometazina 1 (0,7%) presentación más concentrada disponible en España) nece- Doxilamina 1 (0,7%) sarias para alcanzar la DL, DLE o DAT en niños de 10 kg, y Medicamentos cardiovasculares 15 (10,3%) se seleccionaron como «one pill killers» o «medicamentos Flecainida 5 (3,4%) potencialmente mortales con la ingesta de pocas unidades» Nifedipino 4 (2,7%) aquellos en los que esta se alcanza con 1-3 unidades. Diltiazem 2 (1,4%) Clonidina 2 (1,4%) Digoxina 1 (0,7%) Resultados Propafenona 1 (0,7%) Psicofármacos y medicamentos 14 (9,6%) Revisión bibliográfica neuromusculares Antidepresivos 11 (7,5%) La revisión de los informes anuales de la American Associa- Bupropion 5 (3,4%) tion of Poison Control Centers’ NPDS publicados desde el año Amipriptilina 3 (2%) 2000 detectó 146 casos mortales en menores de 8 años tras Desipramina 1 (0,7%) la ingesta de un único medicamento considerado indudable Imipramina 1 (0,7%) o probablemente causante de la muerte. Los medicamen- Sertralina 1 (0,7%) Antipsicóticos y antiepilépticos 3 (2%) tos más frecuentemente implicados fueron los opiáceos (68 Clorpromazina 1 (0,7%) casos; 46,6%), seguidos de los antihistamínicos, ya fuera Haloperidol 1 (0,7%) de forma aislada, ya formando parte de un medicamento Carbamazepina 1 (0,7%) anticatarral (19 casos; 13%). La tabla 1 recoge todos los prin- Medicamentos antimicrobianos 3 (2,0%) cipios activos implicados. La figura 1 muestra la evolución Isoniazida 2 (1,4%) del número de casos mortales por año. Hidroxicloroquina 1 (0,7%) La revisión en PubMed detectó 109 artículos que incluían Preparados tópicos 2 (1,4%) casos de intoxicaciones altamente tóxicas o letales tras la Lidocaína 2% 2 (1,4%) ingesta de un único medicamento en niños menores de 8 Otros medicamentos 6 (4,1%) años. De estos, 73 fueron publicaciones de caso clínico o Atropina-difenoxilato 2 (1,4%) series de casos, 13 revisiones de la literatura con inclusión de Colchicina 1 (0,7%) casos, 21 estudios observacionales retrospectivos y 2 estu- Hidrato de cloral 1 (0,7%) dios observacionales prospectivos. Los opiáceos fueron los Hierro 1 (0,7%) Metformina 1 (0,7%) medicamentos que motivaron mayor número de publicacio- a Se incluyen los casos mortales por intoxicación tras ingesta nes (n = 24), seguidos de los medicamentos cardiovasculares (n = 15) y los antidepresivos (n = 14). La tabla 2 recoge todos de un único medicamento, siempre que este hubiera sido cata- logado como indudable o probablemente responsable de la los principios activos implicados. muerte. Información extraída de los informes anuales de la Ame- De todos los principios activos causantes de intoxicacio- rican Association of Poison Control Centers’ NPDS 2000-2017. nes letales o graves en menores de 8 años hallados mediante b Ingestión de un único medicamento compuesto por diferentes la revisión bibliográfica (informes anuales y PubMed), se principios activos. descartaron 9 por no hallarse comercializados en España: benzonatato, desimipramina, difenoxilato-atropina, 384 L. Martínez-Sánchez et al. Tabla 2 Medicamentos responsables de casos mortales o Tabla 2 (continuación) graves en niños menores de 8 años reportados en revistas Clonidinab científicas citadas en PubMeda Digoxinab Grupo farmacológico y principio activo Diltiazem Flecainida Psicofármacos y medicamentos neuromusculares (28) Isradipina Antidepresivos (14) Nifedipinob Amipriptilinab Propafenona Bupropion Propranolol Citalopram Verapamilo Desimipraminab Medicamentos antimicrobianos (6) Escitalopram Cloroquinab Imipraminab Dapsona Fluoxetina Isoniazida Paroxetina Quininab y quinidinab Sertralinab Medicamentos antihistamínicos, antitusivos, Vilazodona anticatarrales y antiasmáticos (6) Antipsicóticos (5) Benzonatatob Clorpromazinab Difenhidraminab Clozapina Dextrometorfanob Haloperidol Efedrina, seudoefedrina, fenilpropanolaminab Olanzapina Prometazinab Risperidona Teofilina Tioridazinab Otros medicamentos (16) Ziprasidona Antigotosos (6) Antiepilépticos (5) Colchicinab Carbamazepina Sulfonilureas (4) Lamotrigina Glibencamida Valproato sódico Glipizidab Otros medicamentos neuromusculares (4) Metformina Baclofeno Otros (6) Fampridina Difenoxilato-atropinab Rivastigmina Hidrato de cloralb Tolperisona Hierro Medicamentos analgésicos (27) Potasiob Opiáceos (24) a Se incluyen los artículos que reportan casos mortales y/o Buprenorfina-naloxona Codeínab graves (PSS 3) por intoxicación tras ingesta de un único medi- camento en menores de 8 años, publicados entre enero de 2000 Fentanilob y febrero de 2019, y citados en PubMed. Se excluyen las publi- Hidrocodonab caciones de los informes anuales de la American Association Hidromorfonab of Poison Control Centers’ NPDS. Algunas publicaciones pueden Metadonab incluir casos de varios grupos farmacológicos. Morfinab b Las publicaciones reportan casos letales. Oxicodonab Propoxifenob Tapentadol hidrocodona, isradipina, propoxifeno, tioridazina, Tramadol tolperisona y vilazodona. Analgésicos menores (3) Paracetamolb Estudio observacional Ácido acetilsalicílicob Preparados tópicos (15) En el periodo revisado, 579 pacientes menores de 8 años Alcanforb consultaron por sospecha de intoxicación medicamentosa, Anestésicos tópicos (benzocaína; dibucaína; lidocaínab ) lo que corresponde al 0,09% de los 609.690 pacientes aten- Apraclonidina didos en ese periodo. En 2 casos se produjo toxicidad grave Bencidamina tras la ingesta de un solo medicamento, siendo los fárma- Imidazolinas cos implicados el clometiazol y el dextrometorfano. Los 2 Metilsalicilatob casos tuvieron lugar en el año 2016. La tabla 3 muestra sus Podofilotoxina principales características. Medicamentos cardiovasculares (15) Esta revisión de la casuística en un SUP permitió añadir el Amlodipino clometiazol al listado de MAT, que no había sido detectado como tal mediante la revisión bibliográfica. «One pill killers» y otros medicamentos altamente tóxicos Tabla 3 Casos de intoxicaciones graves (PSS 3) en niños menores de 8 años tras la ingesta de un solo medicamento o producto sanitario, atendidos en un SUP Edad Sexo Peso Principio Cantidad Lugar de la Clínica Medidas Secuelas al activo ingerida exposición requeridas alta (grupo far- macológico) 10 meses F 9,5 kg Clometiazol Envase Domicilio de Parada RCP básica No cápsulas abierto, familiar cardiorres- con buena 192 mg cantidad piratoria a respuesta. (psicofármaco) desconocida la llegada IOT y del SEM ventilación asistida. 2 años M 15 kg Dextrometorfano Máximo Domicilio Depresión Oxigenoterapia. No gotas orales 15 mg/kg neurológica Naloxona en 15 mg/ml y BIC (antitusivo) respiratoria BIC: bomba de infusión continua; F: femenino; IOT: intubación orotraqueal; M: masculino; RCP: reanimación cardiopulmonar; SEM: Sistema de Emergencias Médicas; SUP: servicio de urgencias pediátricas. 385 386 L. Martínez-Sánchez et al. Tabla 4 Medicamentos altamente tóxicos en la infancia que se encuentran disponibles en España Medicamentos analgésicos Ácido acetilsalicílico Opiáceos Paracetamol Medicamentos anticatarrales descongestivos, antitusígenos, antihistamínicos y antiasmáticos Antitusígenos opiáceos: codeína y dextrometorfano Antihistamínicos Descongestivos simpaticomiméticos Imidazolinas descongestivas Teofilina Medicamentos antimicrobianos Antimaláricos: cloroquina, hidroxicloroquina, quinina Dapsona Isoniazida Medicamentos cardiovasculares Antagonistas de los canales del calcio Betabloqueantes Clonidina Digoxina Flecainida Propafenona Psicofármacos y medicamentos neuromusculares Antidepresivos Antiepilépticos: carbamazepina, lamotrigina y valproato Antipsicóticos clásicos y atípicos Baclofeno Clometiazol Fampridina Rivastigmina Preparados tópicos Anestésicos locales: benzocaína, dibucaína y lidocaína Alcanfor Apraclonidina Bencidamina Metilsalicilato Podofilotoxina Otros medicamentos Colchicina Hidrato de cloral Hierro Potasio Sulfonilureas: glibenclamida, glipizida y metformina Medicamentos altamente tóxicos y medicamentos en la literatura y/o bases de datos consultadas, para calcu- potencialmente mortales con la ingesta de pocas lar la DL pediátrica en 30 de estos principios activos. Para unidades, comercializados en España el resto, se calculó la DLE y/o la DAT. El 78,8% (52/66) de los principios activos identificados cumplieron los requisitos de «one pill killers» o »medicamentos potencialmente mor- El listado de MAT comercializados en España se mues- tales con la ingesta de pocas unidades». En 29 de ellos la tra en la tabla 4. Pueden clasificarse en 7 grandes ingesta de una única unidad podría causar la muerte en un grupos: analgésicos; psicofármacos y medicamentos neu- lactante de 10 kg de peso, en 13 principios activos podría romusculares; anticatarrales descongestivos-antitusígenos- causarla la ingesta de 2 unidades, y en 10 principios activos antihistamínicos-antiasmáticos; medicamentos cardiovas- la ingesta de 3. Entre los grupos farmacológicos implica- culares; antimicrobianos; preparados tópicos y otros dos se encuentran: medicamentos antiarrítmicos, antias- medicamentos. máticos, antidiabéticos, antihipertensivos, antipsicóticos, Se calculó la dosis potencialmente letal para 66 princi- opiáceos y preparados tópicos (analgésicos, anestésicos y pios activos (tabla 5). Se encontró información suficiente anticongestivos). «One pill killers» y otros medicamentos altamente tóxicos Tabla 5 Dosis potencialmente letales de los medicamentos altamente tóxicos disponibles en España y número de unidades necesarias para alcanzarla en un lactante de 10 kg de peso Grupo Principio activo Dosis mínima Dosis mínima Dosis Dosis letal/DAT Presentación/es con dosis N.o unidadesb terapéutico letal (DL) letal altamente absoluta para máxima disponible/s (mg) potencialmente (mg/kg) extrapolada tóxica (DAT) un niño de en España letales (DLE) (mg/kg) (mg/kg) 10 kg (mg) Analgésicos Opiáceos Buprenorfina- 0,4 4 Comprimidos bucales 8 mg 1 naloxonaa Fentaniloa 0,42 4,2 Parche 100 mcg/h 1 (23,12 mg) Hidromorfonaa 0,3 3 Comprimidos liberación 1 prolongada 32 mg Metadonaa 0,5-1 10 Comprimidos 40 mg 1 Solución oral 5 mg/mL frasco 20 mL (5 mL = 25 mg) Morfinaa 12 120 Comprimidos liberación 1 prolongada 200 mg Oxicodonaa 1,2 12 Comprimidos liberación 1 prolongada 80 mg Solución oral 10 mg/mL frasco 30 mL (5 mL = 50 mg) Tapentadol ND 10 100 Comprimidos liberación 1 prolongada 250 mg Tramadola ND 38 380 Comprimidos liberación 1 prolongada 400 mg Gotas orales 100 mg/mL frasco 30 mL (5 mL = 500 mg) Antihistamínicos, antitusivos, anticatarrales y antiasmáticos Antiasmáticos Teofilinaa ND 8,4 84 Comprimido 300 mg 1 liberación prolongada Antihistamínicos Prometazinaa 17 170 Crema 2% (20 mg/g) tubo 2 60g (5 g = 100 mg) Difenhidraminaa 12 120 Comprimidos 50 mg 3 Antitusivos Codeínaa 4 40 Comprimidos 30 mg 2 Dextrometorfano ND 38 380 Jarabe 15 mg/5 ml frasco 25 (126 mL) 200 mL (5 mL = 15 mg) 387 388 Tabla 5 (continuación) Grupo Principio activo Dosis mínima Dosis mínima Dosis Dosis letal/DAT Presentación/es con dosis N.o unidadesb terapéutico letal (DL) letal altamente absoluta para máxima disponible/s (mg) potencialmente (mg/kg) extrapolada tóxica (DAT) un niño de en España letales (DLE) (mg/kg) (mg/kg) 10 kg (mg) Antimicrobianos Cloroquinaa 27 270 Comprimidos 155 mg 2 Dapsona ND 16 10 160 Comprimidos 100 mg (ME) 2 Hidroxicloroquinaa ND 20 200 Comprimidos 200 mg 1 Isoniazidaa ND 80 800 Comprimidos 300 mg 3 Quinina ND 60 600 Cápsulas 325 mg (FM) 2 Quinidina 300 3.000 Cápsulas liberación 10 prolongada 300 mg Fármacos cardiovasculares Antiarrítmicos Flecainidaa 7,8 78 Comprimidos 100 mg 1 Propafenona ND 15 150 Comprimido 300 mg 1 Antihipertensivos Clonidina ND 0,01 0,1 Comprimidos 0,15 mg 1 Propranolola ND 29 290 Comprimidos 40 mg 8 Sotalol ND 45 450 Comprimidos 80 mg 6 Amlodipino ND 1 0,3 10 Comprimido 10 mg 1 Diltiazema 15 150 Comprimido 300 mg 1 liberación prolongada Nifedipinoa 15 150 Cápsula 60 mg oros 3 Verapamiloa 15 150 Comprimido 240 mg 1 liberación prolongada Digitálicos Digoxinaa 0,4 4 Comprimidos 0,25 mg 16 Solución oral 0,05 mg/mL frasco 60 mL (5 mL = 0,25 L. Martínez-Sánchez et al. mg) «One pill killers» y otros medicamentos altamente tóxicos Tabla 5 (continuación) Grupo Principio activo Dosis mínima Dosis mínima Dosis Dosis letal/DAT Presentación/es con dosis N.o unidadesb terapéutico letal (DL) letal altamente absoluta para máxima disponible/s (mg) potencialmente (mg/kg) extrapolada tóxica (DAT) un niño de en España letales (DLE) (mg/kg) (mg/kg) 10 kg (mg) Psicofármacos y fármacos neuromusculares AnticolinesterásicosRivastigmina ND 0,6 6 Comprimidos 6 mg 1 Solución oral 2 mg/mL frasco 120 mL (5 mL = 10 mg) Parche 13,3 mg Antidepresivos Bupropion ND 70 48 700 Comprimido 300 mg 3 Citalopram ND 10 100 Comprimidos 30 mg 4 Sertralinaa 13 130 Comprimidos 100 mg 2 Solución oral 20 mg/mL frasco 60 mL (5 mL = 100 mg) Amitriptilinaa 15 150 Comprimidos 75 mg 2 Imipraminaa 15 150 Comprimidos 50 mg 3 Antipsicóticos y Clometiazol ND 143 1430 Comprimidos 192 mg 8 otros psicolépticos Clorpromazinaa 20 200 Solución oral 40 mg/mL 1 frasco 30 mL (5 mL = 200 mg) Clozapinaa ND 35 350 Comprimidos 200 mg 2 Doxilaminaa 1 10 Comprimidos 25 mg 1 Haloperidol ND 1,5 15 Solución oral 20 mg/ml 1 frasco 30 mL (5 mL = 100 mg) Olanzapina ND 4,2 42 Comprimidos 20 mg 3 Risperidona ND 0,2 2 Comprimidos 6 mg 1 Suspensión oral 1 mg/ml frasco 100 mL (5 mL = 5 mg) Ziprasidona ND 3 30 Comprimidos 80 mg 1 389 390 Tabla 5 (continuación) Grupo Principio activo Dosis mínima Dosis mínima Dosis Dosis letal/DAT Presentación/es con dosis N.o unidadesb terapéutico letal (DL) letal altamente absoluta para máxima disponible/s (mg) potencialmente (mg/kg) extrapolada tóxica (DAT) un niño de en España letales (DLE) (mg/kg) (mg/kg) 10 kg (mg) Antiepilépticos Ácido valproico ND 750 7.500 Solución oral 200 mg/mL 8 frasco 40 mL (5 mL = 1.000 mg) Carbamazepinaa 100 1.000 Comprimidos 400 mg 3 Lamotrigina ND 53 80 530 Comprimidos 200 mg 3 Miorrelajantes Baclofeno ND 15 12,5 150 Comprimidos 25 mg 6 Otros fármacos Fampridina ND 2,3 23 Comprimidos liberación 3 SNC prolongada 10 mg Otros medicamentos Antidiabéticos Glibenclamidaa 0,1 1 Comprimidos 5 mg 1 Glipizidaa 0,1 1 Comprimidos 5 mg 1 Metformina ND 550 5.550 Comprimidos 1.000 mg 6 Antigotosos Colchicinaa 0,5 5 Comprimidos 1 mg 5 Sedantes e Hidrato de clorala 70 700 Solución oral 100 mg/mL 2 hipnóticos frasco 50 mL (FM) (5 mL = 500 mg) Suplementos Hierro elementoa ND 60 600 Comprimidos 105 mg hierro 6 minerales y elemental (325 mg Fe2+ ) electrólitos Potasio elementoa 190 1900 Comprimidos liberación 5 retardada (1080 mg citrato potásico = 390 mg potasio L. Martínez-Sánchez et al. elemento) «One pill killers» y otros medicamentos altamente tóxicos Tabla 5 (continuación) Grupo Principio activo Dosis mínima Dosis mínima Dosis Dosis letal/DAT Presentación/es con dosis N.o unidadesb terapéutico letal (DL) letal altamente absoluta para máxima disponible/s (mg) potencialmente (mg/kg) extrapolada tóxica (DAT) un niño de en España letales (DLE) (mg/kg) (mg/kg) 10 kg (mg) Preparados tópicos Analgésicos Bencidamina 70 700 Granulado 500 mg solución 2 vaginal Salicilato de 490 (0,5 ml) 4.900 Aceite de gaulteria 1 metiloa (metilsalicilato 98%) frasco 30 mL (5 mL = 4.900 mg) Anestésicos Benzocaína ND 10 100 Pomada hemorroidal 1 locales 60 mg/g tubo 50 g (5 g = 300 mg) Aerosol bucal 50 mg/mL solución 5 mL (5 mL = 2.500 mg) Cincocaína = dibucaína ND 12,5 125 Pomada rectal 5 mg/g tubo 5 30 g (5 g = 25 mg) Lidocaínaa ND 50 500 Parche 5% (700 mg 1 (25 mL sol 2%) lidocaína) Aerosol bucal 150 mg/mL solución 60 mL (5 mL = 750 mg) 391 392 Tabla 5 (continuación) Grupo Principio activo Dosis mínima Dosis mínima Dosis Dosis letal/DAT Presentación/es con dosis N.o unidadesb terapéutico letal (DL) letal altamente absoluta para máxima disponible/s (mg) potencialmente (mg/kg) extrapolada tóxica (DAT) un niño de en España letales (DLE) (mg/kg) (mg/kg) 10 kg (mg) Citotóxicos Podofilotoxina ND 250 2.500 Solución tópica 25% frasco 2 10 mL (FM) (5 mL = 1.250 mg) Imidazolinas Apraclonidina ND 2,5 25 Colirio 5 mg/mL frasco 5 mL 1 (5 mL = 25 mg) Nafazolina ND 0,4 4 Gotas nasales 0,05% frasco 2 35 mL (5 mL = 2,5 mg) Colirio 0,5 mg/mL frasco 10 mL (5 mL = 2,5 mg) Oximetazolina ND 0,8 8 Gotas nasales 0,5 mg/mL 3 frasco 10 mL (5 mL = 2,5 mg) Xilometazolina ND 0,4 4 Gotas nasales 0,5 mg/mL 2 frasco 10 mL (5 mL = 2,5 mg) Rubefaciente Alcanfora 30 300 Solución cutánea 10 g frasco 1 100 mL (5 mL = 500 mg) Barra nasal 396,7 mg FM: fórmula magistral; ME: medicamento extranjero disponible en España; ND: información no disponible en la bibliografía consultada a Casos letales descritos en niños. b En presentaciones líquidas y semisólidas, una unidad corresponde a 5 mL y a 5 g, respectivamente. L. Martínez-Sánchez et al. «One pill killers» y otros medicamentos altamente tóxicos 393 Discusión y toxicidad cardiovascular, tras la ingesta no intencionada de pastillas de bupropion o amitriptilina20,22---24 . En 3 casos, Existen numerosos MAT que se encuentran comercializados se trató de homicidios ya que los cuidadores habían admi- en España. Es destacable que muchos de estos medicamen- nistrado de forma voluntaria sertralina o amitriptilina para tos están incluidos dentro de los grupos farmacológicos más calmar al niño25,26 . Algunos de los psicofármacos o medi- frecuentes en las consultas por sospecha de intoxicación no camentos neuromusculares altamente tóxicos son de uso intencionada en los SUP españoles. Así, según datos del GTI- casi exclusivo en población adulta y los pediatras no están SEUP, los psicofármacos están implicados en el 24,5% de las familiarizados con ellos. Es el caso de la rivastigmina o clo- consultas por exposición no intencionada a medicamentos, metiazol, utilizados en el Alzheimer o estados confusionales los anticatarrales en el 16,2% y los analgésicos en el 15,4%17 . seniles. Se ha descrito fallo respiratorio en el contexto de La revisión de los informes anuales de la American Asso- un síndrome colinérgico en un niño de 3 años que ingirió 1-2 ciation of Poison Control Centers’ NPDS muestra que, en pastillas de rivastigmina27 . Aunque no se han hallado refe- EE. UU., opiáceos y antihistamínicos son los principales res- rencias bibliográficas previas, uno de los pacientes atendidos ponsables de mortalidad por intoxicación medicamentosa en el SUP del estudio presentó toxicidad grave, con parada en menores de 8 años. En Reino Unido, Anderson et al.3 cardiorrespiratoria, tras la ingesta de un número descono- revisaron los datos recogidos por el Servicio Nacional de cido de cápsulas de clometiazol. Información Toxicológica (NPIS) entre 2008 y 2014, así como Los medicamentos para tratar los síntomas del resfriado datos de mortalidad de la Oficina Nacional de Estadística común se utilizan frecuentemente en pediatría, pese a la (2001-2013). Detectaron 28 casos mortales en menores de 5 ausencia de evidencia científica, y son uno de los grupos años, siendo la metadona responsable en 16 (57%). El hierro farmacológicos que más participan en las intoxicaciones no tuvo también un papel destacado, causando un fallecimiento intencionadas17 . En una extensa revisión de casos llevada a y 13 de los 69 casos graves (PSS 3). cabo por Dart et al., se detectaron 99 casos mortales pro- En Australia, Pilgrim et al. detectaron, a través de la bablemente relacionados con un producto anticatarral en revisión del Sistema Nacional de Información Forense (2003- menores de 6 años, siendo la seudoefedrina, difenhidramina 2013), 19 casos mortales por intoxicación medicamentosa y dextrometorfano los principios activos más frecuente- no intencionada en menores de 16 años. Los opiáceos de mente implicados28 . Dicho estudio pone de manifiesto que, prescripción fueron responsables de 10 casos, y de 6 los en la mayoría de los casos, el medicamento fue adminis- psicofármacos4 . trado por un adulto, ya fuera con finalidad terapéutica o En España, los informes sobre patrones de mortalidad en el contexto de un maltrato. También es remarcable la recogen 30 muertes en niños hasta 14 años por envenena- participación de productos que combinan varios principios miento accidental tras exposición a sustancias nocivas entre activos con alta capacidad tóxica8,25,29 . El dextrometorfano, los años 2008 a 2016 (12 casos en menores de 5 años), si bien en una presentación pediátrica, fue responsable de uno de no aportan datos sobre el tóxico implicado18 . Es destacable los casos graves atendidos en el SUP del estudio. que el Observatorio toxicológico del GTI-SEUP no ha repor- Algunos preparados tópicos, pese a la inocuidad que en tado ningún caso mortal. Esto puede ser debido a que el general se les supone, están incluidos dentro de los medi- Observatorio recoge exclusivamente los casos de intoxica- camentos altamente tóxicos en la infancia. Es el caso de ción que consultan en los SUP participantes los días 13, 14 y los anestésicos locales como lidocaína, dibucaína y benzo- 15 de cada mes. caína. Se ha descrito toxicidad neurológica grave y mortal Algunos de los casos mortales por opiáceos reportados en tras el uso inadecuado de lidocaína viscosa (administración los informes anuales de la American Association of Poison repetida de dosis superiores a las prescritas para contro- Control Centers’ NPDS tuvieron lugar tras la ingesta de un lar las molestias de la erupción dentaria) así como tras único comprimido de metadona5,6 , buprenorfina-naloxona7 u una única ingesta30 . La dibucaína, comercializada en España oxicodona8 . Cabe destacar los casos letales debidos a un mal como componente de una pomada antihemorroidal, destaca uso del fármaco, como la administración de un comprimido por su cardiotoxicidad30,31 . Se ha producido metahemoglo- de oxicodona 30 mg a un niño de 7 años y 48 kg de peso con binemia grave tras la ingesta de preparados tópicos con dolor dental que no respondía a ibuprofeno8 . También se han benzocaína30 . descrito casos mortales en niños obesos tras la prescripción Otros preparados tópicos causantes de intoxicacio- de codeína para controlar el dolor postoperatorio o como nes graves en menores de 8 años son aquellos que antitusivo19 . Dos niñas de 1 y 4 años fallecieron tras ingerir contienen alcanfor o metilsalicilato13---15 , imidazolinas32 , un parche de fentanilo que ya había sido usado20,21 . apraclonidina33 , benzidamina34 o podofilotoxina35 . En España, todos los analgésicos opiáceos comercializa- Los antiarrítmicos y algunos antihipertensivos (antagonis- dos alcanzan la DL para un niño de 10 kg con tan solo una tas de los canales del calcio, betabloqueantes y clonidina) unidad, excepto la codeína que precisa 2 comprimidos de destacan no solo por su capacidad de producir intoxicaciones 30 mg graves y letales en la infancia, sino también por precisar para En la revisión realizada, el grupo de psicofármacos y el ello pequeñas cantidades del fármaco32,36,37 . En España se de medicamentos neuromusculares fue el que generó mayor encuentran comercializadas presentaciones de flecainida, número de publicaciones con casos graves o letales. Ade- propafenona, clonidina, amlodipino, diltiazem y verapamilo más, causaron el 9,5% de los fallecimientos reportados en que alcanzan la DL para un niño de 10 kg con un solo com- los informes anuales de la American Association of Poison primido y son, por tanto, one pill killers. Control Centers’ NPDS. Estos se produjeron, en su mayoría, Por su ubicuidad en los domicilios, cabe destacar tam- en lactantes y preescolares que presentaron convulsiones bién las sulfonilureas, que pueden provocar hipoglucemia 394 L. Martínez-Sánchez et al. grave con aparición de convulsiones y coma23,38 , así como el Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 33rd hierro3,39 . Annual Report. Clin Toxicol. 2016;54:924---1109. Este estudio presenta algunas limitaciones. Debido al 6. Mowry JB, Spyker DA, Brooks DE, McMillan N, Schauben JL. diseño del estudio, basado en una revisión bibliográfica, pue- 2014 Annual Report of the American Association of Poison Con- trol Centers’ National Poison Data System (NPDS): 32nd Annual den haberse producido casos que no hayan sido reportados Report. Clin Toxicol. 2015;53:962---1147. en las fuentes consultadas, en el periodo incluido, o que no 7. Mowry JB, Spyker DA, Cantilena LR, McMillan N, Ford M. 2013 respondieran a las palabras clave seleccionadas. Por tanto, Annual Report of the American Association of Poison Con- puede haberse infravalorado la toxicidad de algún medi- trol Centers’ National Poison Data System (NPDS): 31st Annual camento. La ausencia de información (tanto en los casos Report. Clin Toxicol. 2014;52:1032---283. clínicos revisados como en los incluidos en las monogra- 8. Bronstein AC, Spyker DA, Cantilena LR, Green JL, Rumack BH, fías de Poisindex y Toxbase) ha hecho imposible, en algunos Dart RC. 2010 Annual Report of the American Association of casos, determinar la DL. La extrapolación de datos a par- Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): tir de población adulta puede resultar inexacta por las 28th Annual Report. Clin Toxicol. 2011;49:910---41. diferencias cinéticas y dinámicas de los medicamentos en 9. Litovitz TL, Klein-Schwartz W, Rodgers GC, Cobaugh DJ, Youniss J, Omslaer JC, et al. 2001 Annual report of the American Asso- diferentes edades. ciation of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance En conclusión, este trabajo pone de manifiesto que System. Am J Emerg Med. 2002;20:391---452. en España existen medicamentos altamente tóxicos para 10. Koren G. Medications which can kill a toddler with one tablet los niños, algunos de ellos disponibles en presentaciones or teaspoonful. J Toxicol Clin Toxicol. 1993;31:407---13. potencialmente letales con pocas unidades. Para reducir el 11. Matteucci MJ. One pill can kill: Assessing the potential for fatal riesgo, es importante difundir esta información entre los poisonings in children. Pediatr Ann. 2005;34:964---8. profesionales sanitarios que prescriben y dispensan estos 12. Wang GS, Hoppe JA, Brou L, Heard KJ. Medication organizers medicamentos, así como los que atienden a los pacientes (pill minders) increase the risk for unintentional pediatric inges- expuestos. Puede ser especialmente útil implementar estra- tions. Clin Toxicol. 2017;55:897---901. tegias en las oficinas de farmacia, donde se puede hacer 13. Love JN, Sammon M, Smereck J. Are one or two dangerous? Camphor exposure in toddlers. J Emerg Med. 2004;27:49---54. educación sanitaria a las familias a las que se dispensa un 14. Khine H, Weiss D, Graber N, Hoffman RS, Esteban-Cruciani N, MAT. Teniendo en cuenta la importancia de la educación sani- Avner JR. A cluster of children with seizures caused by camphor taria, a nivel autonómico y con el apoyo de la Administración poisoning. Pediatrics. 2009;123:1269---72. Pública, se ha elaborado un material audiovisual que puede 15. Davis JE. Are one or two dangerous? Methyl salicylate exposure visualizarse en las salas de espera de centros de atención in toddlers. J Emerg Med. 2007;32:63---9. sanitaria40 . 16. Persson H, Sjöberg G, Haines J, Pronczuk de Garbino J. Poiso- Por otro lado, sería de gran interés la existencia de un ning Severity Score: Grading of acute poisoning. J Toxicol Clin registro nacional de casos graves o mortales por intoxica- Toxicol. 1998;36:205---13. ción medicamentosa no intencionada. Una estrecha relación 17. Zubiaur O, Salazar J, Azkunaga B, Mintegi S, Grupo de Trabajo de este registro con la AEMPS facilitaría la creación de aler- de Intoxicaciones de la SEUP. Ingesta de psicofármacos: causa más frecuente de intoxicaciones pediátricas no intencionadas tas, la concienciación sobre el uso de algunos medicamentos en España. An Pediatr (Barc). 2015;83:244---7. y productos sanitarios, así como la difusión de medidas de 18. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Patro- seguridad. nes de mortalidad en. España. (Internet) [consultado 18 Nov 2019]. 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