Actas Dermosifiliogr. 2020;111(10):809---814 ARTÍCULO DE OPINIÓN Biosimilares en el tratamiento de la psoriasis. Actualización Biosimilars in the Treatment of Psoriasis: An Update L. Puig a,∗ , J.M. Carrascosa b y J. Notario c a Servicio de Dermatología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España b Servicio de Dermatología, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, España c Servicio de Dermatología, Hospital Universitari de Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat, España Introducción de los farmacéuticos hospitalarios y de los pagadores como actores relevantes en la toma de decisiones. El impacto y El tratamiento biológico ha permitido establecer nuevos las consecuencias finales de esta circunstancia en el manejo estándares de eficacia y seguridad terapéutica en la pso- clínico de los pacientes con psoriasis moderada a grave toda- riasis moderada a grave que son amplia y uniformemente vía están por determinar. Aunque la reducción en el coste de reconocidos con base en la evidencia de ensayos clínicos, adquisición puede significar un alivio financiero en el uso de registros y metaanálisis. Las consideraciones económicas son fármacos selectivos en psoriasis y facilitar el acceso a estos, el principal motivo por el que algunas guías y la mayoría de también introduce aspectos negativos o inciertos. Aunque la las agencias encargadas de la autorización de prescripción eficiencia de la elección terapéutica puede intuirse a partir reembolsada en la Unión Europea (UE) y en España los posi- de datos objetivos (por ejemplo, el coste para conseguir una cionen como tratamientos de segunda línea en caso de fallo, respuesta PASI90 por paciente)3 , de hecho habitualmente se intolerancia o contraindicaciones de los tratamientos sisté- esgrime tan solo el factor «precio» --- y no la eficiencia--- en micos clásicos (metotrexato, acitretina, ciclosporina) o la la toma de decisiones. La introducción de los biosimilares fototerapia1 . Desde una perspectiva estrictamente basada parece estar detrás de decisiones institucionales (Informes en la evidencia, los tratamientos sistémicos clásicos pre- de Posicionamiento Terapéutico) que hacen referencia a las sentan unas expectativas de eficacia en general inferiores a condiciones de reembolso de algunos de los últimos fárma- las de todos los tratamientos biológicos ---a excepción qui- cos aprobados para el tratamiento de la psoriasis. Se han zás de etanercept, ya apenas considerado en prescripción introducido restricciones improcedentes en el reembolso de dermatológica---, además de un mayor riesgo de interac- nuevas moléculas originales, sin relación con el Informe de ciones farmacológicas y, en su conjunto, inferior perfil de Posicionamiento Terapéutico previo y anteponiendo criterios seguridad y mayores riesgos de toxicidad orgánica2 . En este de clase (anti-TNF) a eficiencia (biosimilares disponibles, sentido, en un contexto liberado de connotaciones econó- teniendo en cuenta el coste por paciente tratado adecuada- micas deberían posicionarse después de aquellos. mente) que determinan inequidad y complican el itinerario La introducción de los biosimilares en los sistemas de a médicos y pacientes en la práctica clínica4 . salud de muchos países europeos ha representado un cam- bio profundo en los patrones de prescripción y la entrada Definición de biosimilitud basada en la totalidad de la evidencia ∗ Autor para correspondencia. Los biosimilares son agentes biológicos altamente similares Correo electrónico: Lpuig@santpau.cat (L. Puig). a un biológico previamente aprobado (biológico original o de https://doi.org/10.1016/j.ad.2020.03.008 0001-7310/© 2020 AEDV. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). 810 L. Puig et al. referencia) que no presentan diferencias clínicamente sig- de que el coste del desarrollo clínico de los biosimilares nificativas en cuanto a seguridad, pureza o potencia cuando sea inferior al de los biológicos «innovadores». De hecho, se comparan con el producto de referencia, aunque pue- conforme aumenta la experiencia en el proceso analítico den diferir tanto en cuanto al proceso de manufactura de comparación preclínica y se confirma la equivalencia como en el excipiente o dispositivo de administración5 . Las de los biosimilares introducidos en la práctica clínica, se secuencias de aminoácidos se pueden (y deben) reproducir está discutiendo la necesidad de incluir ensayos clínicos de exactamente, pero en un proceso de fabricación complejo equivalencia para inhibidores del TNF-␣16 . Se recomienda como el de los agentes biológicos se pueden introducir efectuar el ensayo clínico por lo menos en la indicación que múltiples factores capaces de determinar cambios en la incluye una población más sensible para detectar posibles conformación de la estructura proteica o alteraciones pos- diferencias (por ejemplo, la psoriasis, por la escasa tasa traslacionales (por ejemplo, en la glucosilación) que pueden de respuesta placebo y la ausencia de medicación conco- afectar la eficacia, inmunogenicidad y/o seguridad del pro- mitante que pueda reducir la inmunogenicidad del biológico ducto final. Por este motivo, las agencias reguladoras exigen original y el biosimilar)7 . De entre los biosimilares anti-TNF- la presentación de completos estudios analíticos preclíni- ␣ aprobados por la European Medicines Agency en las mismas cos con más de 200 determinaciones, complementados por indicaciones que sus correspondientes biológicos de referen- estudios de farmacocinética/farmacodinámica en volunta- cia, han sido objeto de ensayos de equivalencia en psoriasis rios sanos o pacientes y por lo menos un estudio que confirme los siguientes: Erelzi® (Sandoz), Amgevita® (Amgen), la equivalencia terapéutica del biosimilar y su biológico de Hyrimoz® /Halimatoz® /Hefiya® (Sandoz), Cyltezo ® (Boeh- referencia en una población de pacientes que permita la ringer Ingelheim), e Idacio® /Kromeya® (Fresenius Kabi)17 ; máxima sensibilidad estadística6,7 . de entre los otros biosimilares mencionados en la tabla 1, se Se permiten diferencias mínimas en los componentes han ensayado en pacientes con psoriasis los siguientes: BCD- inactivos, siempre que no tengan implicaciones en cuanto 057, M923, MYL-1401A, CHS-1420, y ONS-3010 (búsqueda en a la seguridad, pureza y potencia del fármaco; por otra www.clinicaltrials.gov y www.clinicaltrialsregister.eu). parte, se producen variaciones entre lotes (por cambios en Llama la atención que en muchos estudios de equivalen- el proceso o la factoría) en el propio biológico de referen- cia efectuados en psoriasis y artritis reumatoide las tasas de cia, que en algunos casos dan lugar a una mayor variabilidad respuesta resulten superiores que en los estudios pivotales en la potencia del biológico de referencia que en la del del original; ello puede deberse al diseño, con ausencia de biosimilar8 . Aunque estos cambios o desviaciones entre lotes un brazo placebo, que aumentaría las expectativas de los generalmente no resultan críticos desde el punto de vista investigadores con respecto a la eficacia18 . cualitativo9,10 , se ha publicado recientemente evidencia de Desde el punto de vista de la seguridad e inmunoge- que pueden tener implicaciones en cuanto a la eficacia tera- nicidad, los resultados de los ensayos clínicos confirman péutica de trastuzumab11,12 . En el caso de los anticuerpos la biosimilitud dentro del margen de equivalencia, aunque monoclonales biosimilares antagonistas del factor de necro- la variabilidad de los excipientes puede justificar algunas sis tumoral alfa (TNF-␣), deben evaluarse tanto la capacidad pequeñas diferencias. Por ejemplo, Erelzi® provoca menos de unión al TNF-␣ como las funciones efectoras media- reacciones en el lugar de inyección que Enbrel® 19 . En el caso das por el dominio Fc, como por ejemplo la citotoxicidad de los biosimilares de adalimumab, los ensayos de equiva- dependiente de complemento y la mediada por células y lencia se han efectuado siempre tomando como referencia dependiente de anticuerpo. Humira® antes de los cambios (eliminación del citrato en el La biosimilitud del pretendido biosimilar también se eva- vehículo, reducción del volumen de inyección y el diámetro lúa en un estudio farmacocinético con diseño de grupos de la aguja), que han reducido el dolor de la inyección20 ; de paralelos a ciego simple, o cruzado a doble ciego, en el los biosimilares actualmente disponibles, tan solo Hulio® no que individuos sanos o pacientes reciben un número pre- contiene citrato ni acetato en su excipiente21 . determinado de dosis del fármaco por vía intravenosa o En la mayoría de los ensayos clínicos de biosimilares subcutánea y se obtienen muestras de sangre para efectuar inhibidores del TNF-␣ se añade un estudio de extensión con determinaciones farmacocinéticas (concentración máxima, transición simple del original al biosimilar, o bien un diseño semivida y área bajo la curva de concentración-tiempo) y de cruzado con aleatorización y transición entre el original inmunogenicidad (títulos de anticuerpos antifármaco y anti- y el biosimilar (switch) único o múltiple, para cumplir cuerpos neutralizantes); asimismo se evalúa la seguridad del con los requisitos de la Food and Drug Administration fármaco. de los Estados Unidos de América en la demostración Finalmente se efectúa un estudio clínico comparativo de de la intercambiabilidad del biosimilar22 . En el caso de la eficacia y seguridad del fármaco, con un diseño gene- Hyrimoz® /Halimatoz® /Hefiya® , se dispone de los resul- ralmente de equivalencia; el margen de error empleado en tados de un estudio de transición múltiple en pacientes los estudios de biosimilares en psoriasis oscila entre ±14% y con psoriasis23 . Aunque la duración y el tamaño de los ±18%13 . El objetivo primario del estudio y el tiempo de la estudios de transición pueden no ser los adecuados para determinación pueden o no ser los mismos que en los ensa- detectar posibles diferencias, existen evidencias cien- yos pivotales del biológico de referencia, pero el número de tíficas de la comparabilidad entre 2 biosimilares24 que pacientes incluidos generalmente es inferior por las caracte- apoyan la eficacia y seguridad del intercambio, incluso rísticas del diseño estadístico, que son actualmente objeto entre diferentes biosimilares. Esta circunstancia podría, a de investigación activa14,15 . Esta es la explicación, junto con medio plazo, determinar que se fuesen intercambiando los el hecho de que no sea necesario repetir estudios para cada biosimilares de un mismo principio activo, no considerando indicación si se cumplen las condiciones de extrapolabilidad, sus diferencias técnicas sino como consecuencia de los Tabla 1 Biosimilares de antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-␣) aprobados o en fase iii de desarrollo clínico Biosimilares en el tratamiento de la psoriasis. Actualización Biológico original Biosimilar Fabricante Fase de desarrollo clínico ® ® Infliximab (Remicade ) CTP-13 (Remsima ; Celltrion/Hospira Aprobado en Corea del Sur (2012), UE (2013), Canadá Inflectra® ; Flammegis® ) (2014), Japón (2014), Rusia (2015), EE. UU. (2016) SB2 (Flixabi® , Renflexis® ) Samsung Bioepis (Corea del Sur/Merck (EE. Aprobado en Corea del Sur (2015), UE (2016), EE. UU. UU.) (2017) PF-06438179/GP1111 (Zessly® , Sandoz (Suiza)/Pfizer (EE. UU.) Aprobado en EE. UU. (2017), UE (2018), Japón (2018) Ixifi® ) NI-071 Nichi-Iko Pharmaceutical (Japón) Aprobado en Japón (2017) BCD-055 Biocad (Rusia) Aprobado en Rusia (2018) ABP 710 Amgen (EE. UU.) Fase III (finalizada) STI-002 Sorrento Therapeutics (EE. UU.) Fase III (finalizada) Etanercept (Enbrel® ) HD203 (Davictrel® ) Hanwha Chemical (Corea del Sur) Aprobado en Corea del Sur (2014) SB4 (Benepali® , Brenzys® ) Samsung Bioepis (Corea del Sur/Merck (EE. Aprobado en Corea del Sur (2015), UE (2016), Canada (2016) UU.) GP2015 (Erelzi® ) Sandoz (Suiza) Aprobado en EE. UU. (2016), Canadá (2017), UE (2016) LBEC0101 (Eucept® ) LG Life Sciences (LG Chem) (Corea del Sur)/ Aprobado en Corea del Sur (2018) y Japón (2018) Mochida Pharmaceutical (Japón) TuNEX (ENIA11) Mycenax Biotech/TSH Biopharm Corp (Taiwán) Aprobado en Taiwán (2018) YLB113 YL Biologics (Japón) Aprobado en Japón (2019) CHS-0214/BAX 2200 Coherus BioSciences (EE. UU.)/Baxalta (EE. Fase III (finalizada) UU.) Adalimumab (Humira® ) ABP 501 (Amjevita® , Amgen (EE. UU.) Aprobado en EE. UU. (2016), UE (2017; retirada la solicitud Amgevita® , Solymbic® ) de comercialización de Solymbic® en Europa a petición del fabricante) SB5 (Imraldi® , Hadlima® ) Biogen/Samsung Bioepis (Corea del Sur)/Merck Aprobado en Corea del Sur (2017), EU (2017), EE. UU. (EE. UU.) (2019) BI695501 (Cyltezo® ) Boehringer Ingelheim (Alemania) Aprobado en EE. UU. (2017), UE (2017; retirada la solicitud de comercialización de Cyltezo® en Europa a petición del fabricante) GP2017 (Hyrimoz® , Sandoz (Suiza) Aprobado en UE (2018), EE. UU. (2018) Halimatoz® , Hefiya® ) FKB327 (Hulio® ) Fujifilm Kyowa Kirin Biologics Aprobado en UE (2018) (Japón)/Mylan (EE. UU.) MSB11022 (Idacio® , Kromeya® ) Fresenius Kabi (Alemania) Aprobado en UE (2019) BCD-057 Biocad (Rusia) Aprobado en Rusia (2019) PF-06410293 (Abrilada® , Pfizer (EE. UU.) Aprobado en EE. UU. (2019), UE (2019; al parecer no se Amsparity® ) comercializará en Europa) M923 Momenta Pharmaceuticals (EE. UU.) Fase III (finalizada) MYL-1401A Mylan (EE. UU.) Fase III (finalizada) CHS-1420 Coherus Biosciences (EE. UU.) Fase III (finalizada) LBAL LBAL LG Life Sciences (Corea del Sur)/Mochida Fase III Pharmaceuticals (Japón) ONS-3010 Outlook Therapeutics (EE. UU.) Fase III 811 CT-P17 Celltrion (Corea del Sur) Fase III 812 L. Puig et al. cambiantes acuerdos financieros locales o nacionales. En Así pues, los biosimilares de inhibidores del TNF-␣ (tabla esta proyección, podría disminuir el papel del clínico, 1), y en concreto los biosimilares de adalimumab, repre- excepto cuando se produzca fracaso o contraindicación sentan un tratamiento de primera línea, más efectivo y del biosimilar (u original) en curso. En este sentido, las seguro a largo plazo y a un coste similar al de los trata- sociedades científicas y líderes de opinión recuerdan que, mientos sistémicos para los pacientes con psoriasis en placas como en cualquier otro campo de la terapéutica médica, los moderada-grave, con una eficiencia superior incluso a las de clínicos deben ser parte central de la toma de decisiones ya los biológicos innovadores. Sin embargo, debe de tenerse en que el manejo personalizado, fundamentado en múltiples cuenta que un porcentaje significativo de pacientes presen- variables ---también la confianza de los pacientes--- es tará fracaso primario o secundario o algún efecto adverso esencial para el éxito de cualquier acción a largo plazo25 . que condicionará el cambio del biosimilar a otro principio A partir de 2013 se introdujeron en la UE los primeros activo innovador en unos meses. De este modo, la ventaja biosimilares para el tratamiento de la psoriasis en placas financiera inicial puede seguirse, a medio plazo, de un incre- moderada a grave (etanercept, infliximab) y otras indica- mento del gasto derivado del cambio a originales, de precio ciones por extrapolación, y se promovió su prescripción sensiblemente mayor. Esta expansión, tanto de la prescrip- por los pagadores, con el objetivo de reducir el coste del ción de biosimilares como de los innovadores a partir de tratamiento biológico, y posiblemente mejorar el acceso los cambios, podría producirse en un escenario en el que terapéutico en diversos sistemas sanitarios26 . Ello llevó tam- las autoridades hubiesen limitado o reducido el presupuesto bién a una reducción del precio de los referentes biológicos dedicado a biológicos en psoriasis, confiados en los efectos y la implantación de precios de referencia en España. Pero el ahorrativos de la llegada de biosimilares. La consecuencia impacto económico fue moderado, y aún menor el impacto podría ser el racionamiento o la introducción de listas de sobre la prescripción en Dermatología. Ello se debió a la espera en la prescripción. inconveniencia de las infusiones de infliximab y la escasa Desde el punto de vista de la práctica clínica, la super- efectividad de etanercept en comparación con las alterna- vivencia de los biosimilares, por lo menos en el campo tivas disponibles para el tratamiento de la psoriasis. de la psoriasis, parece ser similar a la de su fármaco de Tras la extinción en 2018 de la patente de Humira® en la referencia28 . Sin embargo, resulta difícil estudiar la super- UE, la European Medicines Agency ha aprobado numerosos vivencia de los biosimilares en la vida real cuando existe una biosimilares de adalimumab (Amgevita® , Imraldi® , Cyltezo® , fuerte presión a favor de su prescripción inicial y el cambio posteriormente retirado, Hyrimoz® , Hulio® , Idacio® , y del/al biosimilar, y los controles históricos son de dudosa Amsparity® hasta la fecha) y la reducción de precios ha sido validez por los cambios en los patrones de prescripción. muy relevante y rápida, llegando al 80% sobre el coste del Finalmente, el efecto nocebo ---definido como una per- adalimumab original antes de que hubiera alternativas bio- cepción subjetiva del paciente de peores prestaciones en similares. En nuestro medio, incluso teniendo en cuenta el eficacia o seguridad del biosimilar con respecto del original precio de referencia establecido para todas las variantes de no relacionadas con características objetivas del fármaco--- adalimumab, la competencia comercial ha dado lugar a ofer- podría explicar una tendencia a una mayor tasa de dis- tas que actualmente ponen el coste de este tratamiento al continuación después de la transición; este efecto sería mismo nivel, o incluso por debajo de la ciclosporina y algún especialmente relevante en enfermedades cuya evaluación tratamiento tópico, y ya no puede considerarse una barrera depende fundamentalmente de síntomas (como es el caso económica relevante. de los pacientes con enfermedades reumatológicas o enfer- En un metaanálisis en red recientemente publicado27 , los medad inflamatoria intestinal) pero tal vez no sería tan tratamientos biológicos más eficaces pertenecen a 2 grupos: aplicable a las pérdidas de respuesta tras la transición a) antagonistas de IL-17A y su receptor, y b) antagonistas de original a biosimilar que pueden observarse en algunos de IL-23(p19). Los inhibidores del TNF-␣ tienen una eficacia pacientes con psoriasis9,29---31 . inferior (y en algunos casos un mayor riesgo de infeccio- En definitiva, los fármacos biosimilares están sometidos a nes y tal vez cáncer cutáneo no melanoma en pacientes con una regulación específica que, incorporando análisis estruc- psoriasis), pero en cualquier caso superior a la de los tra- turales, estudios farmacocinéticos y al menos un ensayo tamientos sistémicos convencionales. A modo de ejemplo, clínico comparativo con el original, avala su uso en las los NNT 100 (número de pacientes que hay que tratar para mismas condiciones que el fármaco original. Debiendo ser conseguir un aclaramiento completo en un paciente) cal- similares en eficacia y seguridad, los beneficios de su incor- culados son inferiores a 3 para ixekizumab, risankizumab, poración a los servicios de salud y a la prescripción médica brodalumab y guselkumab, 4 para infliximab, cerca de 6 para están fundamentados exclusivamente en una reducción de adalimumab y guselkumab, 14 para etanercept y alrededor costes y en una mejora de la eficiencia que será tanto mayor de 50 para dimetilfumarato y apremilast. En una revisión cuanto mayor sea dicha reducción de coste. Cochrane reciente, el riesgo relativo redondeado a la uni- La incorporación de biosimilares debería permitir el dad con respecto a placebo de obtener una respuesta PASI90 acceso a terapias biológicas a todos los pacientes en quie- (mejoría del 90% o superior con respecto al valor basal) en nes estén indicadas. Paradójicamente, en un escenario el momento del objetivo primario de los ensayos clínicos que debería mejorar nuestras posibilidades de prescrip- (entre 8 y 24 semanas) fue superior a 25 para infliximab, ción, facilitando la eficiencia técnica y económica, se ha ixekizumab, risankizumab, y guselkumab, 24 para secuki- producido un aumento de la intervención por las agencias numab, 22 para brodalumab, 18 para adalimumab, 17 para reguladoras (nacionales, autonómicas y locales), en muchas ustekinumab y tildrakizumab, 10 para ciclosporina, etaner- ocasiones centrada exclusivamente en la reducción de cos- cept y metotrexato, 7 para apremilast, 4 para fumarato, y tes. Esta eventualidad puede dificultar ---o lo ha hecho ya--- 2 para acitretina2 . la libertad de prescripción y tensionar la relación entre los Biosimilares en el tratamiento de la psoriasis. Actualización 813 clínicos, los servicios de Farmacia, las comisiones farmaco- 7. Blauvelt A, Puig L, Chimenti S, Vender R, Rajagopalan M, Romiti terapéuticas y los pagadores (las Consejerías de Salud). R, et al. Biosimilars for psoriasis: clinical studies to determine En opinión de los autores, es necesario un alineamiento similarity. Br J Dermatol. 2017;177:23---33. entre todas las partes implicadas con el objetivo común de 8. Slides for the July 13, 2016 Meeting of the Arthritis Advisory Committee (AAC). FDA 2019 [acceso 2 Feb 2020]. Disponible en: ofrecer las mejores alternativas terapéuticas a los pacientes https://www.fda.gov/advisory-committees/arthritis-advisory- con psoriasis moderada a grave (que requiere tratamiento committee/slides-july-13-2016-meeting-arthritis-advisory- sistémico por definición)32 . La elección del tratamiento debe committee-aac. atender a criterios de eficiencia (no de costes, sin tener en 9. Kristensen LE, Alten R, Puig L, Philipp S, Kvien TK, Mangues cuenta la efectividad) sin menoscabo de los objetivos clí- MA, et al. Non-pharmacological effects in switching medication: nicos (reducir el impacto de la enfermedad a su mínima The nocebo effect in switching from originator to biosimi- expresión con el tratamiento idóneo en cada caso) y sin lar agent. BioDrugs Clin Immunother Biopharm Gene Ther. perjuicio para la seguridad en cada paciente concreto. Ello 2018;32:397---404. implicará, en muchos casos, el empleo en primera línea de 10. Hassett B, Singh E, Mahgoub E, O’Brien J, Vicik SM, Fitzpatrick los biosimilares disponibles en cada momento (o fármacos B. Manufacturing history of etanercept (Enbrel® ): Consistency of product quality through major process revisions. mAbs. innovadores de eficiencia similar), dejando la segunda línea 2018;10:159---65. y posteriores a criterio del especialista. 11. Kim S, Song J, Park S, Ham S, Paek K, Kang M, et al. Drifts in ADCC-related quality attributes of Herceptin® : Impact on deve- lopment of a trastuzumab biosimilar. mAbs. 2017;9:704---14. Conflicto de intereses 12. Pivot X, Pegram M, Cortes J, Lüftner D, Lyman GH, Curigliano G, et al. Three-year follow-up from a phase 3 study of SB3 L. Puig ha percibido honorarios como consultor y/o ponente (a trastuzumab biosimilar) versus reference trastuzumab in de y/o ha participado en ensayos clínicos patrocinados por the neoadjuvant setting for human epidermal growth factor Abbvie, Almirall, Amgen, Baxalta, Biogen, Boehringer Ingel- receptor 2-positive breast cancer. Eur J Cancer Oxf Engl 1990. heim, Celgene, Gebro, Janssen, JS BIOCAD, Leo-Pharma, 2019;120:1---9. Lilly, Merck-Serono, MSD, Mylan, Novartis, Pfizer, Regeneron, 13. Wan MT, Strober BE, Wu JJ, Shin DB, Gelfand JM. How similar are the treatment responses to biosimilars in patients with pso- Roche, Sandoz, Samsung-Bioepis, Sanofi y UCB. riasis? A systematic review of statistical margins in comparative J.M. Carrascosa ha percibido honorarios como consul- clinical trials. J Am Acad Dermatol. 2017;77:569---72. tor y/o ponente de y/o ha participado en ensayos clínicos 14. Weiss RE, Xia X, Zhang N, Wang H, Chi E. Bayesian met- patrocinados por Abbvie, Almirall, Amgen, Biogen, Boehrin- hods for analysis of biosimilar phase III trials. Stat Med. ger Ingelheim, Celgene, Gebro, Janssen, Leo-Pharma, Lilly, 2018;37:2938---53. Mylan, Novartis, Pfizer, Amgen, Sandoz, Samsung-Bioepis, 15. Clark T, Jo SJ, Phillips A. Sample size for biosimilar trials: In Sanofi y UCB. defense of synthesis. Ther Innov Regul Sci. 2018;52:300---5. J. Notario ha percibido honorarios como consultor y/o 16. Bellinvia S, Cummings JRF, Ardern-Jones MR, Edwards CJ. ponente de y/o ha participado en ensayos clínicos patro- Adalimumab biosimilars in Europe: An overview of the clini- cinados por Abbvie, Almirall, Celgene, Gebro, Janssen, cal evidence. BioDrugs Clin Immunother Biopharm Gene Ther. 2019;33:241---53. Leo-Pharma, Lilly, Merck-Serono, MSD, Novartis, Pfizer, San- 17. 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