Neurología. 2020;35(9):628—632 NEUROLOGÍA www.elsevier.es/neurologia ORIGINAL Tratamientos habituales utilizados en cefaleas, neuralgias y SARS-CoV-2. Posicionamiento del grupo de estudio de cefaleas de la Sociedad Española de Neurología N. Morollón a,∗ , R. Belvís a , A. De Dios b , N. Pagès b , C. González-Oria c , G. Latorre d y S. Santos-Lasaosa e a Unidad de Cefaleas y Neuralgias, Servicio de Neurología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España b Servicio de Farmacia Hospitalaria, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España c Unidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Hospital Universitario de Fuenlabrada, Madrid, España d Unidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Hospital Universitario Virgen del rocío, Sevilla, España e Unidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Instituto de Investigación Sanitaria Aragón (IIS-Aragón), Zaragoza, España Recibido el 14 de junio de 2020; aceptado el 19 de julio de 2020 Accesible en línea el 28 de julio de 2020 PALABRAS CLAVE Resumen COVID-19; Introducción: En los últimos meses han surgido dudas por parte de pacientes, médicos de Lisinopril; familia y neurólogos sobre la posibilidad de que algunos de los fármacos que habitualmente se Candesartán; utilizan en cefaleas y neuralgias puedan facilitar o complicar la infección por el SARS-CoV-2. Ibuprofeno; Material y métodos: Hemos recabado información sobre el posicionamiento de sociedades Corticoides; científicas, así como de las distintas Agencias de Medicamentos (americana, europea y española) Cefalea para poder esclarecer dudas respecto al uso de fármacos como lisinopril, candesartán, ibupro- feno, corticoides, carbamazepina, anticuerpos monoclonales contra el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) durante la pandemia por COVID-19. Resultados: Planteamos recomendaciones acerca del uso de fármacos habituales en el tra- tamiento de las cefaleas en el contexto de la pandemia por COVID-19, basándonos en las evidencias de las que disponemos en el momento actual. Conclusiones: Actualmente no existe ningún argumento científico robusto para contraindicar formalmente ninguno de los tratamientos que se emplean en cefaleas y neuralgias. © 2020 Sociedad Española de Neurologı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by- nc-nd/4.0/). ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: noemimorollon@gmail.com (N. Morollón). https://doi.org/10.1016/j.nrl.2020.07.007 0213-4853/© 2020 Sociedad Española de Neurologı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). Tratamientos habituales utilizados en cefaleas y neuralgias y SARS-CoV-2 629 KEYWORDS Standard headache and neuralgia treatments and SARS-CoV-2: opinion of the Spanish COVID-19; Society of Neurology’s Headache Study Group Lisinopril; Candesartan; Abstract Ibuprofen; Introduction: In recent months, doubts have arisen among patients, general practitioners, and Corticosteroids; neurologists as to whether some drugs commonly used in patients with headaches and neuralgia Headache may favour or complicate the disease caused by SARS-CoV-2. Material and methods: We collected information on the opinions of scientific societies and medicines agencies (American, European, and Spanish) to clarify doubts regarding the use of drugs such as lisinopril, candesartan, ibuprofen, corticosteroids, carbamazepine, and monoclo- nal antibodies targeting the calcitonin gene—related peptide in the context of the COVID-19 pandemic. Results: We make recommendations about the use of standard headache treatments in the context of the COVID-19 pandemic, based on the current scientific evidence. Conclusions: At present, there is no robust scientific argument to formally contraindicate any of the standard treatments employed for headaches and neuralgias. © 2020 Sociedad Española de Neurologı́a. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/ 4.0/). Introducción grupo de los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II). Son los únicos fármacos inhibidores del sistema Ante las múltiples consultas realizadas en los últimos meses renina-angiotensina utilizados en migraña. por pacientes, médicos de familia y neurólogos sobre la posi- La inhibición de la enzima convertidora de angiotensina bilidad de que algunos de los fármacos que habitualmente (ECA) previene la conversión de angiotensina I en angioten- se utilizan en cefaleas y neuralgias puedan favorecer o com- sina II, un potente vasoconstrictor que, además, regula la plicar la infección por el SARS-CoV-2, el Grupo de Estudio liberación de aldosterona por parte de la glándula adrenal. de Cefaleas de la Sociedad Española de Neurología quiere La ECA es producida en distintos tejidos corporales como expresar lo siguiente: el sistema nervioso central, los riñones y los pulmones. La Actualmente los escasos estudios publicados de los que ECA2 es una enzima homóloga a la ECA encargada de la derivan estas informaciones no han analizado esta cuestión degradación de angiotensina II a angiotensina por lo que como objetivo principal y son estudios de modelos in vitro tiene un efecto fisiológico contrario a ECA. La ECA2 es una o experimentales de escasa calidad que no suministran evi- enzima de membrana que regula el paso del SARS-CoV-2 al dencias científicas. No obstante, sus conclusiones han sido interior las células. Los IECA inhiben la ECA en humanos, sobredimensionadas por algunos medios de comunicación, pero no la ECA2, aunque a altas dosis en estudios con ani- ocasionando alarma a la población y los profesionales sani- males se ha observado que tanto IECA como ARA II regulan tarios. al alza la expresión de la ECA25—8 . Ningún estamento científico neurológico se ha posicio- Sociedades internacionales, europeas y americanas9—12 se nado en la actualidad sobre el tratamiento de las cefaleas han posicionado y defienden que los IECA y ARA II no están que tenían previamente los pacientes afectados por la contraindicados en pacientes hipertensos con sospecha o COVID-19 y en la literatura sólo hay artículos de opinión diagnóstico de COVID-19, ya que incluso podrían tener un publicados hasta el momento. Por otra parte, considera- efecto beneficioso si la expresión al alza de ECA2 conlleva a mos importante aportar luz sobre esta cuestión ante los unos niveles inferiores de angiotensina II a nivel pulmonar. datos aportados últimamente sobre la presencia de cefa- Además, la suspensión de estos fármacos en algunos pacien- lea de nueva aparición en pacientes que sufren COVID-191—3 tes puede exacerbar la enfermedad cardiovascular o renal y las implicaciones en su tratamiento. Por ello, realizamos de base y conducir a una mayor mortalidad. Por lo tanto, las siguientes recomendaciones detalladamente respecto a tampoco está indicada su retirada en pacientes con migraña. los fármacos involucrados en esta cuestión: No obstante, nos parece recomendable no indicarlos de novo como tratamiento preventivo de la migraña durante la pandemia COVID-19, pues hay otras opciones terapéuticas cuando se agotan las opciones de Nivel I, como son venla- Lisinopril y candesartán faxina (nivel de evidencia II, grado de recomendación B), zonisamida (nivel de evidencia IV) o lamotrigina (nivel de Son fármacos indicados en el tratamiento preventivo de la evidencia IV)4 . En pacientes con migraña que ya tomen lisi- migraña con nivel de evidencia II y recomendación de grado nopril o candesartán y riesgo de COVID-19 grave (tabla 1), B4 . Lisinopril es un inhibidor de la enzima convertidora de recomendamos igualmente valorar otras opciones terapéu- angiotensina (IECA) mientras que candesartán pertenece al ticas. 630 N. Morollón et al. fármacos indicados en el ataque de intensidad moderada- Tabla 1 Factores de riesgo propuestos por el CDC de enfer- grave de migraña. medad COVID-19 grave • Personas mayores de 65 años. • Personas que viven en residencia de ancianos o Corticoides establecimientos de cuidados a largo plazo. • Personas de todas las edades con las siguientes Indicados por vía oral como tratamiento preventivo de tran- condiciones, sobre todo si no están bien controladas: sición en la cefalea en racimos con nivel de evidencia IV y - Enfermedad pulmonar crónica o asma moderada a grave. recomendación de grado C y en el tratamiento del estatus - Afecciones cardiacas graves. migrañoso con nivel de evidencia IV y grado de recomenda- - Inmunodepresión: Tratamiento contra el cáncer, ción C4 . trasplantados, deficiencias inmunitarias (VIH o SIDA), uso Su indicación como tratamiento de la COVID-19 es con- prolongado de corticosteroides y otros inmunodepresores trovertida. El Centers for Disease Control and Prevention de sistémicos. Estados Unidos (CDC)18 contraindicaba su uso, basándose en - Obesidad grave (IMC ≥ 40). la experiencia previa de la epidemia del SARS-CoV en 2003, - Diabetes mellitus. cuando varios estudios objetivaron que el uso temprano de • Trastornos de la hemoglobina. corticoides se asociaba a una mayor carga viral en plasma • Enfermedad renal crónica en tratamiento con diálisis. y un aclaramiento viral retrasado. Sin embargo, pueden ser • Enfermedad hepática. beneficiosos en la fase temprana de la infección por SARS- CoV-2, reduciendo la duración de la ventilación mecánica y la mortalidad general en pacientes con síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA) establecido de moderado a Ibuprofeno grave19 , aunque no existen estudios aleatorizados20 . Es conocido el efecto inmunodepresor de los corticoi- Indicado en el tratamiento del ataque agudo de dolor de des, por lo que recomendamos evitar su indicación oral intensidad moderada de migraña con nivel de evidencia I y habitual de 1 mg/kg en pacientes con cefalea en racimos recomendación de grado A4 . durante la pandemia y extender el uso de los bloqueos de los Sin duda, es el fármaco más polémico y que ha gene- nervios occipitales4 con triamcinolona, metilprednisolona o rado más alarma, pues es uno de los fármacos de uso más betametasona; que tienen el mismo nivel de evidencia y extendido a nivel mundial como tratamiento sintomático del carecen prácticamente de efectos sistémicos al inyectar el ataque de migraña. La alerta fue generada a raíz de un artí- corticoide localmente. Asimismo, en las guías existen otras culo publicado el 11 de marzo de 2020 en la revista The opciones terapéuticas como prevención retardada como el Lancet13 donde se advertía de que el ibuprofeno podría ele- verapamilo (nivel de evidencia I, grado de recomendación var la expresión de ECA2 y con esto provocar empeoramiento A), el carbonato de litio (nivel de evidencia II, grado de clínico en caso de COVID-19. Ocho días después, la Organi- recomendación B), topiramato (nivel de evidencia II, grado zación Mundial de la Salud (OMS) advirtió de esta noticia de recomendación B), el ácido valproico (nivel de evidencia para hacer una rectificación poco después, afirmando que IV, grado de recomendación C), la gabapentina (tratamiento no hay evidencias científicas que soporten esta afirmación. de tercera línea), o la toxina botulínica A4 . La Food and Drug Administration (FDA), la European Medi- Los corticoides también se usan por vía parenteral u cine Agency (EMA) y la Agencia Española de Medicamentos oral en el estado migrañoso en urgencias4 , pero son pautas y Productos Sanitarios (AEMPS)14—16 se han manifestado en muy cortas por lo que no están desaconsejados, salvo en el mismo sentido y recomiendan realizar una investigación pacientes con alta sospecha o diagnóstico de COVID-19 al respecto. La posible relación entre la exacerbación de la grave (tabla 1), en los que se recomienda evitar su uso. infección por SARS-CoV-2 con ibuprofeno y ketoprofeno está siendo evaluada en el Comité de Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) de la EMA. El ibuprofeno Carbamazepina incrementa los niveles de la ECA2 exclusivamente en el cora- zón de las ratas, sin haberse observado en otros órganos8,17 . Indicada en la neuralgia del trigémino con nivel de evidencia Cabe decir que la dosis empleada en los animales de expe- I y recomendación de grado A4 . rimentación corresponde a 3 g de ibuprofeno en humanos, Ningún estudio la ha relacionado con la COVID-19, pero siendo la dosis máxima recomendada en migraña de 1.800 dado su potencial efecto adverso de leucopenia, recomen- mg/día4 . damos valorar otras opciones si se tiene que indicar de De esta manera, se recomienda exclusivamente evitar la novo, sobre todo en pacientes de riesgo de COVID-19 grave indicación de novo de ibuprofeno en pacientes con migraña (tabla 1). La COVID-19 cursa habitualmente con linfopenia y riesgo de COVID-19 grave (tabla 1), pero no en el resto. por lo que el efecto leucopénico de la carbamazepina En los pacientes que ya lo toman, no se recomienda cam- podría incrementar dicha linfopenia. En pacientes sin biarlo, insistiendo en la recomendación de evitar el exceso factores de riesgo de sufrir COVID-19 grave (tabla 1) que de consumo de ibuprofeno: más de 15 comprimidos al mes. ya lo tomen desde hace más de tres meses, recomendamos Asimismo, cabe recordar que hay otros fármacos alterna- realizar la monitorización analítica sanguínea habitual. Esta tivos a ibuprofeno en el tratamiento del ataque moderado recomendación también debe hacerse extensible de forma de migraña como son naproxeno, indometacina o diclofe- individualizada a los bloqueantes de los canales del sodio naco. Por último, también se pueden emplear los triptanes, que se utilizan en la terapia de la neuralgia del trigémino: Tratamientos habituales utilizados en cefaleas y neuralgias y SARS-CoV-2 631 acetato de eslicarbazepina, oxcarbazepina (nivel de evi- 2. Carod-Artal FJ. Neurological complications of coronavirus and dencia IV, grado de recomendación C) y lamotrigina (nivel COVID-19. Rev Neurol. 2020 May 1;70:311—22. de evidencia II, grado de recomendación B). Se recuerda 3. Belvis R. Headaches During COVID-19: My Clinical Case and que hay otras opciones terapéuticas como son pregabalina, Review of the Literature. Headache. doi: 10.1111/head.13841 gabapentina, baclofeno (nivel de evidencia IV, grado de [published online ahead of print, 2020 May 15]. 4. Ezpeleta D, Pozo-Rosich P. Guidelines of the Spanish Society recomendación C) o toxina botulínica A4 . of Neurology for the diagnoses and treatment of headaches. Madrid: Ed. Luzon 5 SA; 2015. 5. Ferrario CM, Jessup J, Chappell M, Averill DB, Brosni- Anticuerpos monoclonales contra CGRP han KB, Tallant EA, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on car- A partir de los ensayos clínicos y el uso en la práctica clínica, diac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation. 2005;111: se ha objetivado que el tratamiento con anticuerpos mono- 2605—10. clonales contra el CGRP en migraña no condiciona un mayor 6. Soler MJ, Ye M, Wysocki J, William J, Lloveras J, Batlle D. riesgo de infecciones o inmunosupresión, ya que parece no Localization of ACE2 in the renal vasculature: amplification by comprometer el sistema inmunitario de los pacientes. Por angiotensin II type 1 receptor blockade using telmisartan. Am J este motivo, se recomienda no discontinuar la medicación Physiol Ren Pysiol. 2009;296:F398—405. 7. Wang X, Ye Y, Gong H, Wu J, Yuan J, Wang S, et al. The effects durante la pandemia. of different angiotensin II type 1 receptor blockers on the regu- En la literatura encontramos descrita la experiencia lation of the ACE-AngII-AT1 and ACE2-Ang (1-7)-mas axes in previa de infección por MERS y SARS-CoV en pacientes pressure overload-induced cardiac remodeling in male mice. J en tratamiento inmunomodulador o inmunosupresor. No se Mol Cell Cardiol. 2016;97:180—90. informó ni peor evolución ni mayor mortalidad en pacientes 8. MaassenVanDenBrink A, de Vries T, Danser AHJ. Headache inmunosuprimidos, en tratamiento con quimioterapia ni en medication and the COVID-19 pandemic. J Headache Pain. pacientes trasplantados21 . 2020;21:38. En la pandemia actual hay publicadas series de pacientes 9. American Heart Association. https://newsroom.heart. trasplantados22,23 o con tratamientos inmunomoduladores org/news/patients taking ACE I and arbswho contract covid-19 por esclerosis múltiple24 que no presentan peor pronóstico. should continue treatment unless otherwise advised by their physician. Además, se está planteando la hipótesis de que este tipo 10. European Society of Hypertension. htps://www.eshonline. de tratamientos pudieran actuar como un factor protector org/spotlights/eshstabtement-on-covid-19/. dado que, al influir sobre los linfocitos, podrían bloquear la 11. World Health Organization. Could Ibuprofen Worsen Disease tormenta de citoquinas implicada en la peor evolución de for People With COVID-19? Geneva: World Health Organization; la infección. Es más, está en marcha un ensayo clínico para 2020. el tratamiento de la COVID-19 con fingolimod, fármaco que 12. European Medicines Agency. https://www.ema.europa. provoca linfopenia por secuestro25 . No obstante, aún no dis- eu/en/news/ema-advises-continued-use-medicines- ponemos de información suficiente para apoyar o desmentir hypertension-heart-kidney-disease-during-covid-19-pandemic. esta teoría. 13. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hyper- tension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med. 2020;8:e21, http://dx.doi.org/ Interacción de fármacos preventivos 10.1016/S2213-2600(20)30116-8. 14. Food and Drug Administration. FDA Advises Patients on Use of empleados en cefaleas con fármacos para la Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) for COVID-19. COVID-19 https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda- advises-patients-use-non-steroidal-anti-inflammatory-drugs- Se debe tener precaución con las potenciales interac- nsaids-covid-19. ciones entre fármacos preventivos de la migraña como 15. https://www.aemps.gob.es/informa/notasinformativas/ medicamentosusohumano-3/2020-medicamentosusohumano- amitriptilina, betabloqueadores adrenérgicos, verapamilo, 3/la-aemps-informa-que-ningun-dato-indica-que-el- mirtazapina y ácido valproico, con fármacos empleados en ibuprofeno-agrave-las-infecciones-por-covid-19/. enfermos con COVID-19 como lopinavir/ritonavir, hidroxiclo- 16. European Medicines Agency. EMA gives advice on the use of roquina, cloroquina y azitromicina26 . non-steroidal anti-inflammatories for COVID-19. 2020. https:// La mayoría de estas interacciones son de categoría C, www.ema.europa.eu/en/news/ema-givesadvice-use-non- haciendo que no se contraindique su utilización conjunta steroidal-anti-inflammatories-covid-19. pero sí requiriendo una monitorización estrecha para evitar 17. Qiao W, Wang C, Chen B, Zhang F, Liu Y, Lu Q, et al. Ibuprofen la aparición de efectos adversos o la pérdida de eficacia. attenuates cardiac fibrosis in streptozotocin induced diabetic rats. Cardiology. 2015;131:97—106. 18. Interim Clinical Guidance for Management of Patients with Con- Conflicto de intereses firmed Coronavirus Disease (COVID-19). 2020. https://www. cdc.gov/coron avirus/2019-ncov/hcp/clinical guidance mana- gement patients. Los autores declaran que no tienen conflicto de intereses. 19. Kanoh S, Rubin BK. Mechanisms of action and clinical application of macrolides as immunomodulatory medications. Clin Microbiol Bibliografía Rev. 2010;23:590—615. 20. Villar J, Ferrando C, Martínez D, Ambrós A, Muñoz T, Soler 1. Bolay H. Gül A. Baykan B. COVID-19 is a Real Headache! Heada- JA, et al. Dexamethasone treatment for the acute respiratory che. doi: 10.1111/head.13856. [published online ahead of print, distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial. 2020 May 15]. Lancet Respir Med. 2020;8:267—76. 632 N. Morollón et al. 21. Assiri A, Al-Tawfiq JA, Al-Rabeeah AA, Al-Rabiah FA, Al-Hajjar S, in solid organ transplant recipients in the Swiss Transplant Al-Barrak A, et al. Epidemiological, demographic, and clinical Cohort Study. Am J Transplant. 2020:10, 1111/ajt.16062. characteristics of 47 cases of Middle East respiratory syndrome doi:10.1111/ajt.16062. coronavirus disease from Saudi Arabia: a descriptive study. Lan- 24. Sormani MP. Italian Study Group on COVID-19 infection in mul- cet Infect Dis. 2013;13:752—61. tiple sclerosis. An Italian programme for COVID-19 infection in 22. Montagud-Marrahi E, Cofan F, Torregrosa JV, Cucchiari D, multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2020;19:481—2. Ventura-Aguiar P, Revuelta I, et al. Preliminary data on 25. Wang N. First Affiliated Hospital of Fujian Medical outcomes of SARS-CoV-2 infection in a Spanish single cen- University. Fingolimod en COVID-19. ClinicalTrials.gov. ter cohort of kidney recipients. Am J Transplant. 2020:10, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04280588. 1111/ajt.15970. doi:10.1111/ajt.15970. 26. Ezpeleta D, García Azorín D. Manual COVID-19 para el neurólogo 23. Tschopp J, L’Huillier AG, Mombelli M, Mueller NJ, Khanna N, general. Ediciones SEN; 2020. p. 68. Garzoni C, et al. First experience of SARS-CoV-2 infections