ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 586---600 REVISIÓN Inhibidores de JAK: usos en dermatología. Parte 2: aplicaciones en psoriasis, dermatitis atópica y otras dermatosis C. García-Melendo ∗ , X. Cubiró y L. Puig Servicio de Dermatología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España Recibido el 30 de septiembre de 2020; aceptado el 21 de diciembre de 2020 Disponible en Internet el 18 de enero de 2021 PALABRAS CLAVE Resumen La vía de señalización de citocinas Janus cinasa/transductor de señal y activador JAK/STAT; de transcripción (JAK/STAT) es un área de interés emergente en dermatología, con evidencia Inhibidores de JAK; creciente del papel clave en la patogénesis de las enfermedades inflamatorias cutáneas. Debido Psoriasis; a que algunas citocinas proinflamatorias usan la vía JAK/STAT para la transducción de señales se Dermatitis atópica convierte en una diana terapéutica prometedora para el tratamiento de dichas enfermedades al modular de forma selectiva el sistema inmune. El objetivo de esta revisión es conocer la vía de señalización JAK/STAT y su papel en distintas enfermedades dermatológicas inmunomedia- das. En esta segunda parte, se revisará la eficacia y seguridad de los inhibidores de JAK ---en formulación oral o tópica--- para el tratamiento de la psoriasis, la dermatitis atópica y otras dermatosis. © 2021 AEDV. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). KEYWORDS Janus Kinase Inhibitors in Dermatology: Part 2: Applications in Psoriasis, Atopic JAK/STAT pathway; Dermatitis, and Other Dermatoses Janus kinase inhibitors; Abstract Dermatologists’ interest in the Janus-associated kinase (JAK)/signal transducers and Psoriasis; activators of transcription (STAT) pathway has been growing as evidence builds to support its Atopic dermatitis key role in the pathogenesis of inflammatory skin diseases. Because certain proinflammatory cytokines use the JAK/STAT pathway for signal transduction, it has become a promising thera- peutic target in diseases where selective modulation of the immune system can be useful. We ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: cgarciame@santpau.cat (C. García-Melendo). https://doi.org/10.1016/j.ad.2020.12.006 0001-7310/© 2021 AEDV. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 586---600 aim to review current knowledge of the JAK/STAT signaling pathway and its role in immune- mediated skin diseases. In the second part of the review we cover the efficacy and safety of oral and topical JAK inhibitors in the treatment of psoriasis, atopic dermatitis, and other skin diseases. © 2021 AEDV. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). Introducción IL-17 activa de forma indirecta STAT3 a través de la inducción de IL-19 y/o IL-36 por los queratinocitos13 . En la parte 1 de esta revisión se ha descrito de forma detallada la familia de las Janus cinasas (JAK) y la vía de Tofacitinib oral señalización intracelular Janus kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT). Se ha destacado el Tofacitinib (Xeljanz® , Pfizer) inhibe primariamente JAK1 y papel que podrían tener los inhibidores de JAK (JAKi) en JAK3. Está aprobado por la FDA para el tratamiento de el tratamiento de distintas enfermedades inflamatorias der- pacientes adultos con artritis psoriásica (PsA) y para el tra- matológicas, revisando específicamente la evidencia actual tamiento de la artritis reumatoide moderada a grave a dosis disponible en vitíligo y alopecia areata. de 5 mg dos veces al día14 . Recientemente ha sido apro- En esta parte 2 se realiza una revisión de la patogénesis bada para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil y el papel de la vía JAK/STAT en psoriasis y dermatitis ató- poliarticular en niños de 2 años o más15 , y también para el pica y también otras dermatosis como la hidrosadenitis, la tratamiento de la colitis ulcerosa a dosis de 10 mg dos veces dermatomiositis o la enfermedad de injerto contra húesped, al día durante 8 semanas y posteriormente 5 mg dos veces entre otras. al día14,16 . Tofacitinib ha demostrado eficacia en psoriasis moderada-grave en ensayos en fase II y III. En 197 pacientes tratados con tofacitinib 2 mg, 5 mg y 15 mg dos veces al día se consiguió a las 12 semanas una res- Psoriasis puesta Psoriasis Area and Severity Index 75 (PASI75) del 25%, 41% y 67% respectivamente, en comparación con el 2% del Aunque el eje interleucina-23/interleucina-17 (IL-23/IL-17) placebo. El 22% de los pacientes que recibieron tofacitinib se considera actualmente la vía patogénica principal en la consiguieron una respuesta PASI90 en la semana 1217 . psoriasis, en esta enfermedad intervienen numerosas citoci- En un ensayo de fase III que incluyó a 1106 pacientes con nas, algunas de las cuales transmiten su señal tras la unión a psoriasis en placas con PASI de 12 o superior se demostró la los correspondientes receptores a través de la vía JAK/STAT: no inferioridad de tofacitinib 10 mg/12 h frente a etanercept el interferón gamma (IFN-␥), el interferón alfa (IFN- ␣), la 50 mg subcutáneo en la semana 12, con una tasa de efectos IL-2, la IL-6, la IL-12, la IL-13, la IL-19, la IL-20, la IL-21, la adversos similar en ambos grupos18 . IL-22 y la IL-23. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-␣) En dos ensayos de fase III (OPT pivotal 1 ---incluyendo 901 y otras citocinas, como la IL-17, la IL-8 o las de la familia pacientes--- y OPT pivotal 2 ---con 960 pacientes---19 ), tofaci- IL-1 (IL-1, IL-18, IL-36 e IL-38) no activan directamente la tinib 10 mg/12 h fue más eficaz que 5 mg/12 h a partir de la vía JAK/STAT pero su actividad se puede suprimir indirecta- semana 16, con una mayor tasa de respuesta PASI75 entre mente mediante la inhibición de la vía JAK/STAT1---3 . las semanas 16 a 28. Entre los pacientes que consiguieron Se ha demostrado una sobrerregulación de la señalización PASI75 en la semana 16, el 74,1% del grupo de 5 mg/12 h y JAK con un incremento en la expresión de STAT1 y STAT3 el 79,4% del grupo 10 mg/12 h mantuvieron la respuesta a en las lesiones de psoriasis cuando se comparan con piel las 52 semanas y la mayoría lo seguían haciendo a los 24 sana4---6 . meses20 . Además, a las 16 semanas de tratamiento ambas STAT1 es responsable de la transducción de señales del dosis produjeron mejoría en la psoriasis ungueal, el prurito IFN tipo I (␣ y ␤) y tipo II (␥) a través de un mecanismo depen- (la diferencia se hacía evidente un día después del inicio diente de JAK1/JAK2, llevando a la producción de múltiples del tratamiento) y el Dermatology Life Quality Index, con mediadores proinflamatorios y la activación y maduración mantenimiento de la mejoría a la semana 5221,22 . En otro de las células dendríticas con estimulación de linfocitos Th1 ensayo en fase III en la semana 16 se consiguió una respuesta y Th177,8 . American College of Rheumatology 20 (ACR20) en todos A través de la activación de JAK2/TYK2 inducida por los pacientes con PsA tratados con tofacitinib (5 mg/12 h o IL-23, STAT3 está involucrada en la inducción y diferen- 10 mg/12 h), y una respuesta ACR50 o ACR70 en más de la ciación de las células Th179 . Adicionalmente las células mitad. Las respuestas se mantuvieron en la semana 5223 . Th17 pueden producir IL-22, responsable de hiperplasia La mayoría de los efectos adversos presentados fueron epidérmica y producción de péptidos antimicrobianos por leves o moderados. En los grupos de tofacitinib doce pacien- los queratinocitos2,10 . STAT3 participa también en la pro- tes tuvieron herpes zóster, aunque el efecto adverso más liferación de queratinocitos a través de la activación de frecuente fue la nasofaringitis19 . Dos pacientes tratados con JAK1/JAK2 o JAK1/TYK2 inducida por IL-611,12 . Además, tofacitinib 10 mg cada 12 h presentaron infecciones graves 587 C. García-Melendo, X. Cubiró and L. Puig (apendicitis, neumonía y pielonefritis) en OPT Pivotal 1, Recientemente ha recibido la aprobación para el trata- mientras que tres pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg miento de la dermatitis atópica moderada a grave31 . cada 12 h presentaron infecciones graves (neumonía, her- Se ha estudiado en un ensayo en fase IIb para el trata- pes zóster, erisipela) en OPT Pivotal 2. En ambos estudios miento de la psoriasis en placas moderada a grave en 271 describen incremento en las cifras de colesterol, creatina pacientes. La respuesta PASI75 en la semana 12 fue signifi- fosfocinasa (CPK) y disminución de la hemoglobina. cativamente superior para el grupo tratado con 8 mg y de Los efectos adversos de tofacitinib son similares con dosis 10 mg una vez al día en comparación con placebo (42,9%, de 5 mg y 10 mg, siendo los más frecuentes citopenias leves, 54,1% y 16,1%, respectivamente). Los efectos adversos más infecciones del tracto respiratorio superior (IRVA), cefalea, frecuentemente observados fueron las infecciones, con una infección del tracto urinario y diarrea17,19,20,24,25 . En octubre tasa de incidencia del 26,5% en el grupo placebo y del de 2015, la FDA rechazó la autorización de tofacitinib para 21,5% para los grupos de baricitinib, siendo la más común el tratamiento de la psoriasis en placas moderada a grave la nasofaringitis32 . alegando que eran precisos más estudios sobre su seguridad a largo plazo26 . Abrocitinib oral Tofacitinib tópico Abrocitinib (Pfizer) es un inhibidor de JAK1 que se ha eva- luado para el tratamiento de la psoriasis moderada a grave Tofacitinib tópico podría ser una alternativa terapéutica en un ensayo en fase II de 12 semanas de duración, asignando para psoriasis en placas leve a moderada, con un perfil 59 pacientes en total a recibir aleatoriamente 200 mg/24 h, de seguridad favorable, aunque la mejoría ha sido discreta 400 mg/24 h o 200 mg/12 h o placebo durante 4 semanas. en los estudios publicados. En un estudio en fase IIa con En la semana 4, la proporción de pacientes que consi- 71 pacientes se encontraron resultados prometedores con guieron una respuesta PASI75 fue de 17% para placebo y pomada de tofacitinib al 2%/12 h. El cambio porcentual 200 mg/24 h, 50% para 400 mg/24 h y 60% para 200 mg/12 h. respecto al valor inicial en la semana 4 en la puntuación Se observaron más anormalidades analíticas (neutropenia, de gravedad de placa objetivo (TPSS) fue estadísticamente trombocitopenia, reticulopenia) en el grupo 200 mg/12 h, significativo con la pomada de tofacitinib en comparación pero sin infecciones graves ni hemorragias asociadas33 . con el vehículo (promedio de mínimos cuadrados -54,4% vs.-41,5%, respectivamente)27 . Posteriormente, se llevó a cabo un estudio aleatorizado multicéntrico incluyendo 435 Solcitinib oral pacientes, en el que tofacitinib en pomada al 1% y al 2% demostraron más eficacia que el vehículo para el trata- Se ha descrito una mejoría de la psoriasis dependiente de miento de la psoriasis en la semana 8 (Physician’s Global la dosis con Solcitinib (GlaxoSmithKline), un inhibidor JAK1 Assessment-PGA-0/1 en el 18,6% para tofacitinib 2% cada que se ha ensayado en fase II. Se incluyeron 60 pacien- 24 h y en el 22,5% para tofacitinib 2% cada 12 h), pero no en tes y se observaron respuestas PASI75 del 13% con dosis de la semana 12. El 8,1% de los pacientes tuvieron reacciones 100 mg/día, 25% con dosis de 200 mg/día, 57% con dosis de en el sitio de aplicación, aunque la mayor incidencia fue en 400 mg/día y 0% con placebo34 . el grupo vehículo28 . Itacitinib adipato oral Ruxolitinib tópico Itacitinib adipato (Incyte Corporation), un inhibidor JAK1, Ruxolitinib, un inhibidor de JAK1/2, se ha estudiado en el demostró mejoría significativa en pacientes con psoriasis tratamiento tópico de la psoriasis. En un ensayo clínico en moderada a grave en un ensayo en fase II de 12 semanas de fase II, 29 pacientes se aleatorizaron a recibir ruxolitinib duración que incluyó a 50 pacientes. La tasa de respuesta crema al 0,5% o al 1% una vez al día o al 1,5% dos veces al PASI75 al cabo de un mes fue de 0%, 11,1%, 0%, 22,2% y 27,7% día 28 días, vehículo o un comparador activo (crema de cal- en los grupos placebo, itacitinib 100 mg/24 h, 200 mg/24 h, cipotrieno 0,005% o betametasona dipropionato 0,05%). El 200 mg/12 h y 600 mg/24 h, respectivamente. Únicamente tratamiento con ruxolitinib crema al 1% y 1,5% fue seguro, se observaron diferencias significativas con placebo en el bien tolerado y efectivo, con reducción en el grosor de las grupo de itacitinib 600 mg al día35 . placas, el eritema, la descamación y el área de la lesión en comparación con el vehículo (reducción del 53% en los grupos de tratamiento vs. 32% del vehículo). No se encon- Pefitinib oral traron diferencias significativas en cuanto a eficacia entre ruxolitinib y los comparadores activos29 . Pefitinib (Smyraf® , Astellas Pharma Inc.) es un inhibidor pan- JAK aprobado en Japón para el tratamiento de la artritis reumatoide36 que ha demostrado eficacia en un ensayo de Baricitinib oral fase II en 124 pacientes con psoriasis en placas moderada a grave. Los pacientes recibieron tratamiento activo (10 mg, Baricitinib, un inhibidor de JAK1/2 (Olumiant® , Lilly), está 25 mg, 60 mg, 100 mg dos veces al día o 50 mg una vez al día) aprobado por la FDA30 y la European Medicines Agency o placebo. El promedio de mejoría en PASI y Body Surface (EMA)31 para el tratamiento de la artritis reumatoide mode- Area (BSA) con respecto al valor basal fue significativamente rada a grave con dosis recomendadas de 4 mg al día. superior en todos los grupos de tratamiento en comparación 588 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 586---600 con el grupo placebo a las 6 semanas, de forma dependiente sus interacciones con IL-4R␣ y JAK1 en las neuronas de la dosis37 . sensoriales52 . Otros factores, además de la IL-4, son importantes para Inhibidores de TYK2 la diferenciación Th2. La linfopoyetina del estroma tímico (TSLP) promueve la diferenciación Th2, activa las células natural killer (NK) y los basófilos y afecta la maduración de Las investigaciones actuales se centran en los inhibidores de células B. La TSLP se une a un heterodímero compuesto por TYK2 para el tratamiento de la psoriasis moderada a grave. receptor de TSLP y receptor IL-7 alfa e induce la forforilación La proporción de pacientes que alcanzó PASI75 a las 12 de JAK1 y JAK2, llevando a la activación de STAT1, STAT3 y semanas en un ensayo en fase II con 267 pacientes fue STAT553 . significativamente superior con deucravacitinib (un inhibi- La vía de la tirosina cinasa esplénica (spleen tyrosine dor de TYK2, Bristol-Myers Squibb) que con placebo (39% a kinase, SYK) también está involucrada en la patogénesis dosis de 3 mg/24 h, 69% a dosis de 3 mg/12 h, 67% a dosis de la DA. SYK es una tirosina cinasa citoplasmática invo- de 6 mg/12 h y 75% a dosis de 12 mg/24 h, en comparación lucrada en la señalización de citocinas proinflamatorias y la con 7% en el grupo placebo). La tasa de respuesta PASI90 producción de CCL20, que atrae células Th17 a la piel54,55 fue 43% a las 12 semanas, y la tasa de respuesta PASI100 fue (fig. 1). La inhibición de SYK suprime esta activación y del 25%38 . Actualmente, hay tres ensayos de fase III en curso determina un efecto antiinflamatorio, que puede ser sinér- con este fármaco (NCT0403643539 , NCT0392442740 ), uno de gico con la inhibición concomitante de JAK; se han visto ellos comparándolo con apremilast (NCT0361175141 ). resultados favorables con algunos inhibidores duales para Brepocitinib (Pfizer), un inhibidor potente de TYK2/JAK1, el tratamiento de la DA. se está evaluando como tratamiento de la psoriasis. En un ensayo en fase I, 30 pacientes con psoriasis en placas mode- rada a grave recibieron 30 mg o 100 mg oralmente o placebo Tofacitinib oral una vez al día durante 28 días. La respuesta PGA0/1 se con- siguió en el 57,1%, 100% y 0% de los casos respectivamente42 . Un estudio abierto con 6 pacientes tratados con tofacitinib Su aplicación tópica se está testando actualmente en un 5 mg una o dos veces al día, además de tratamiento tópico, ensayo en fase IIb en pacientes con psoriasis leve a moderada mostró una reducción del Severity Scoring of Atopic Derma- (NCT03850483)43 . titis (SCORAD) del 36,6% en la semana 8 a 12, y del 12% a la Finalmente, se está investigando otro inhibidor de TYK2 semana 29 sin efectos adversos destacables56 . (PF-06826647, Pfizer) para psoriasis moderada a grave en un ensayo en fase II (NCT0389537244 ). Tofacitinib tópico Dermatitis atópica La aplicación de tofacitinib tópico al 2% (20 mg/g) cada 12 h en 69 pacientes con DA leve a moderada durante 4 semanas La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad inflamatoria consiguió una reducción del 81,7% en la puntuación Eczema cutánea con una respuesta inmune polarizada con predomi- Area and Severity Index (EASI) al cabo de 4 semanas, en nio Th2 en su fase aguda. La vía JAK/STAT juega un papel comparación con el 29,9% del placebo. También mejora- esencial en la disregulación de la respuesta inmune en la ron desde la primera semana de tratamiento el Investigator DA, incluyendo la sobrerregulación de la respuesta Th2, la Global Assessment (IGA), el BSA y el prurito57 . activación de los eosinófilos, la supresión de las células T reguladoras (Treg) y la maduración de las células B, con diferenciación a células plasmáticas y secreción de inmu- Baricitinib oral noglobulina E (IgE) que se une a los mastocitos cutáneos y causa liberación de histamina. La respuesta Th2 produce Baricitinib (Olumiant® , Lilly) se ha estudiado en un ensayo asimismo liberación de citocinas proinflamatorias y factores de fase II y dos ensayos de fase III para DA moderada a grave. proangiogénicos por las células epidérmicas. Se empleó de forma concomitante con triamcinolona La DA se asocia a un incremento en la señalización a tra- 0,1% tópica durante 16 semanas en un ensayo en fase II con vés de JAK1, JAK2, JAK3 y TYK245 (fig. 1). JAK1, JAK3 y STAT6 124 pacientes58 . Los pacientes tratados con dosis de 2 mg son componentes de la señalización IL-4 críticos para la dife- y 4 mg mejoraron la gravedad de la DA de forma significa- renciación Th246---48 y la producción de IL-4, IL-5, IL-10, e tiva en comparación con placebo, con una mejoría rápida IL-13. STAT6 regula los genes involucrados en Th2 y diferen- del prurito en la primera semana y Health-related quality ciación de células B, el switching de IgG a IgE y la producción of life (HRQoL). En el grupo tratado con baricitinib 4 mg con- de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de siguieron respuesta EASI-50 a las 16 semanas el 61% de los clase II. Diversos polimorfismos de STAT6 se han relacionado pacientes, en comparación con 37% en el grupo placebo. con una mayor susceptibilidad a la DA y presencia de niveles En dos estudios en fase III en adultos (BREEZE-AD1 ---con elevados de IgE49 . 624 pacientes--- y BREEZE-AD2 ---con 615 pacientes---) bari- La vía IL-4/IL-13/JAK/STAT50 es importante para la inte- citinib mejoró la gravedad de la DA a las 16 semanas y gridad de la barrera cutánea. Se ha demostrado que la consiguió una rápida reducción del prurito a partir de la supresión mediante un JAKi no selectivo de la activación de primera semama. En BREEZE-AD1 y BREEZE-AD2 consiguie- STAT3 inducida por IL-4/IL-13 mejora la función de barrera, ron IGA0/1 en la semana 16 el 4,8% y 4,5% de los pacientes promoviendo la producción de filagrina y loricrina51 . Ade- de los grupos placebo, el 11,8% y 8,8% de los grupos trata- más, IL-4 e IL-13 también intervienen en el prurito mediante dos con baricitinib 1 mg, el 11,4% y 10,6% de los tratados 589 C. García-Melendo, X. Cubiró and L. Puig Figura 1 Vía de señalización IL-4/IL-13/JAK/STAT y vía SYK en dermatitis atópica. Se representan en la imagen los diferentes inhibidores de JAK y los inhibidores duales de JAK/SYK en dermatitis atópica. Las funciones biológicas de IL-4 e IL-13 son mediadas por su unión a las subunidades IL-4R␣ e IL-13R␣1 de los correspondientes receptores. La IL-4 se une a un receptor de tipo I que comprende la IL-4R␣ y la cadena ␥ del receptor de citocinas o bien a un receptor tipo II configurado por IL-4R␣ e IL-13R ␣1. Este último es el receptor principal de IL-13. La IL-5 producida como consecuencia de la polarización Th2 se une a la subunidad IL-5R␣ de su receptor, formando un complejo con una subunidad de señalización compartida, la cadena ␤, e induciendo la fosforilación de JAK1/JAK2 y la activación de STAT1, STAT3, y STAT5. La SYK se une mediante sus dominios SH2 característicos a motivos de activación de inmunorreceptores basados en tirosina (ITAM) difosforilados, situados en la región citoplasmática de diversos receptores inmunológicos, como por ejemplo los receptores de células T, B, NK o los diversos receptores para la fracción constante de inmunoglobulina (Fc) localizados en neutrófilos, mastocitos, macrófagos, células dendríticas y otras estirpes del sistema inmune. Como resultado de esta interacción se activan otras proteínas que transmiten las señales «aguas abajo». Dibujo creado con la ayuda de Biorender.com. con baricitinib 2 mg y el 16,8% y 13,8% de los tratados con las dosis de upadacitinib (39% para 7,5 mg, 62% para 15 mg, baricitinib 4 mg, respectivamente59 . Los efectos adversos 74% para 30 mg vs. 23% en el grupo placebo). Se observó una más frecuentes fueron nasofaringitis, cefalea y elevación respuesta EASI-100 en el 24% de los pacientes tratados con de CPK, y se está evaluando la seguridad a largo plazo 30 mg diarios, mientras que no se observó en ningún paciente (NCT0333443560 ). tratado con placebo. Recientemente baricitinib ha recibido la aprobación de Recientemente se han publicado los resultados de dos la EMA para el tratamiento de pacientes con dermatitis ató- ensayos en fase III ---Measure Up 1 y Measure Up 2--- que pica moderada a grave en pacientes adultos candidatos a evalúan la eficacia y seguridad de upadacitinib para el trata- tratamiento sistémico, con una dosis recomendada de 4 mg miento de la DA moderada a grave en adultos y adolescentes al día31 . (NCT0356929362 y NCT0360742263 ). Entre los pacientes que recibieron upadacitinib 15 mg ---n = 281 (Measure Up 1) y n = 276 (Measure Up 2)--- consiguieron EASI75 en la semana Upadacitinib oral 16 el 70%/60%, mientras que lo hicieron el 80%/73% de los que recibieron upadacitinib 30 mg ---n = 285 (Measure Up 1) y Upadacitinib (Rinvoq® , AbbVie) es un inhibidor JAK1 apro- n = 282 (Measure Up 2)--- y solo el 16%/13% del grupo placebo bado para el tratamiento de la artritis reumatoide61 . En un ---n = 281 (Measure Up 1) y n = 278 (Measure Up 2)---. Por lo que ensayo clínico de fase IIb se evaluó la eficacia y seguridad respecta a IGA 0/1, lo lograron el 48%/39% de los pacientes en adultos con DA moderada-grave. Se asignaron aleato- tratados con upadacitinib 15 mg y el 62%/52% de los tratados riamente 167 pacientes a recibir tres dosis diferentes de con upadacitinib 30 mg, en comparación con el 8%/5% de los upadacitinib (7,5 mg, 15 mg o 30 mg diarios) o placebo. El grupos placebo. Se produjo una reducción precoz del pru- porcentaje promedio de mejoría del EASI en la semana 16 rito para ambas dosis, que se mantuvo a la semana 16. Los con respecto al valor basal fue superior al placebo para todas efectos adversos observados con mayour frecuencia fueron 590 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 586---600 acné, nasofaringitis, infecciones de vías respiratorias altas Un ensayo en fase IIb controlado con placebo para eva- y cefalea64,65 . luar la eficacia y seguridad de ASN002 en DA moderada a Además se está evaluando la seguridad y farmacocinética grave, incluyendo 220 pacientes, se encuentra pendiente de de diferentes dosis de upadacitinib en población pediátrica resultados (NCT0353195776 ). con DA grave (NCT0364660466 ) y se encuentra en curso un ensayo en fase III que compara upadacitinib con dupilumab en adultos (NCT0373839767 ). Ruxolitinib tópico En un estudio en fase IIb77 , 307 pacientes con DA de leve Abrocitinib oral a moderada se aleatorizaron a recibir durante 8 sema- nas ruxolitinib en crema 1,5%/12 h, 1,5%/24 h, 0,5%/24 h o Abrocitinib podría ser efectivo y bien tolerado en pacientes 0,15%/24 h, vehículo o crema de acetónido de triamcinolona con DA moderada a grave. 0,1% cada 12 h durante 4 semanas. Todos los regímenes de En un estudio de fase IIb controlado con placebo de 12 ruxolitinib demostraron beneficio terapéutico en la semana semanas de duración se trataron 269 adultos con 4 dosis 4, pero el que produjo un cambio mayor en el EASI fue el diarias (10, 30, 100, 200 mg). Se observó mejoría del EASI grupo de ruxolitinib 1,5%/12 h (71,6% vs. 15,5% del vehículo). significativa con respecto a placebo solo para 100 y 200 mg Los pacientes tratados con ruxolitinib 1,5%/12 h o cada 24 h al día (reducción de 59% y 82,6% respectivamente vs. 35,2% presentaron mayor mejoría en el EASI en comparación con el del grupo placebo), con reducción del prurito ya en el día 2 grupo tratado con triamcinolona 0,1% aunque las diferencias del estudio68 . no fueron estadísticamente significativas. Además, ruxoliti- En un ensayo en fase III publicado recientemente se tra- nib consiguió reducir el prurito de forma rápida y mantenida, taron 391 adolescentes y adultos con abrocitinib 200 mg o fue bien tolerado y no se observaron reacciones relevantes 100 mg o placebo 12 semanas. Una mayor proporción de en el sitio de aplicación. pacientes en los grupos abrocitinib 200 mg y 100 mg vs. Actualmente un ensayo en fase I está evaluando la segu- placebo consiguieron IGA0/1 (38,1%, 28,4% y 9,1%, respecti- ridad y farmacocinética de ruxolitinib tópico en pacientes vamente), EASI75 (61%, 44,5%, 10,4%, respectivamente) y pediátricos (NCT0325764478 ), y otros ensayos en fase III EASI90 (37,7%, 23,9% y 3,9%, respectivamente). El 65,8% incluyen adolescentes (NCT0374563879 , NCT0374565180 ). de los pacientes del grupo tratado con 200 mg, el 62,7% del grupo tratado con 100 mg y el 53,8% del grupo placebo presentaron efectos adversos. Los más frecuentes fueron Delgocitinib tópico náuseas en el grupo de 200 mg, nasofaringitis en el grupo de 100 mg y dermatitis atópica en el grupo placebo. Se obser- Delgocitinib (Corectim® , Japan Tobacco/LEO Pharma), un varon efectos adversos graves en los grupos de abrocitinib inhibidor de JAK1, JAK2 y JAK3, se ha desarrollado como 200 mg, 100 mg y placebo en el 1,3%, 3,2% y 1,3% de los tratamiento tópico de la DA81 . Los estudios en fase I y II82,83 pacientes, respectivamente. Se consideraron relacionados probaron el concepto de eficacia terapéutica por lo que res- con el tratamiento un caso de herpangina y una neumo- pecta a la gravedad de la enfermedad y el prurito. Se ha nía en el grupo de abrocitinib 100 mg. Dos pacientes en el observado mejoría del prurito al cabo de un día del inicio grupo tratado con abrocitinib 200 mg desarrollaron herpes de la aplicación de delgocitinib, probablemente debido a la zóster y dos pacientes en el grupo tratado con abrociti- inhibición de IL-31. nib 100 mg desarrollaron eczema herpeticum. Además en Recientemente se ha publicado un estudio que evalúa la el grupo tratado con 200 mg se produjo un descenso del eficacia y seguridad de delgocitinib 0,5% en pomada en 158 número de plaquetas en dos pacientes y trombocitopenia pacientes japoneses de 16 años o más con DA moderada a en 5 pacientes69 . grave. El cambio medio porcentual en la puntuación EASI Se está estudiando la eficacia y seguridad de abro- a las 4 semanas desde el inicio fue de -44,3% en el grupo citinib en adolescentes a largo plazo (NCT0379667670 ; delgocitinib y 1,7% en el grupo que se aplicó vehículo, y NCT0362776771 ; NCT0342282272 ). Existen estudios en curso los resultados se mantuvieron a las 24 semanas. Tuvieron que comparan la eficacia de abrocitinib oral con dupi- lugar efectos adversos, mayoritariamente leves, en el 4,7% lumab subcutáneo en adultos con DA (NCT0434536773 , de pacientes en el grupo tratado con delgocitinib y en el 1,9% NCT0372047074 ). de pacientes en el grupo que se aplicó vehículo. El efecto adverso más común fue nasofaringitis, seguido de erupción variceliforme de Kaposi y acné84 . Gusacitinib oral Delgocitinib tópico al 0,5% (Corectim® ) ha sido apro- bado en Japón para el tratamiento de la DA85 . Hay Gusacitinib (Asana BioSciences) es un inhibidor dual de la estudios en marcha evaluando diferentes concentracio- vía JAK y SYK que se está ensayando por vía oral. En un nes (NCT0372572286 ) e incluyendo pacientes pediátricos ensayo en fase Ib con 36 pacientes se consiguió EASI50 y (NCT0382690187 ). disminución del prurito en casi todos ellos a las 4 semanas de tratamiento con dosis de 20, 40 o 80 mg. Se consiguió una respuesta EASI75 en el 63% de los pacientes tratados Otros con 40 mg y el 50% de los tratados con 80 mg cada 24 h, en comparación con 22% del grupo placebo. La mejoría en el Existe un estudio en curso evaluando la eficacia y seguridad EASI se correlacionaba con un descenso en los biomarcadores de SHR0302, un inhibidor de JAK1 (NCT0416289988 ), para el Th2 y Th22 cutáneos75 . tratamiento de pacientes con DA moderada a grave. Otro 591 Tabla 1 Uso de inhibidores de JAK en otras dermatosis. En la tabla se muestran los estudios realizados o en curso con inhibidores de JAK para el tratamiento de diferentes dermatosis, los principales resultados obtenidos y la seguridad de los mismos. La evidencia disponible con JAKi se basa principalmente en series de casos, aunque hay ensayos clínicos en curso Enfermedad Inhibidor de JAK Estudios Resultados Seguridad Dermatomiositis Tofacitinib Kurtzman DJB, et al. (2016)90 - Respuesta clínica a las 4 semanas No describen efectos adversos oral -n = 3 (2 con DM clásica, 1 con DM - Periodo medio de tratamiento de amiopática) 9,6 meses -Tofacitinib 5-10mg/12h (1 paciente - Mejoría media en CDASI scores de hidroxicloroquina concomitante) 12 puntos - Mejoría del prurito en todos los pacientes - Mejoría de fuerza y la fatiga en todos los pacientes con DM clásica Wendel S, et al. (2019)91 - Paciente A: estabilización de las - Paciente A: hipercalcemia -n = 2 calcificaciones a las 2 semanas. A las transitoria y moderada, incremento C. García-Melendo, X. Cubiró and L. Puig - Paciente A: DM clásica con 28 semanas calcificaciones estables o de peso calcificaciones musculares y en regresión, sin aparición de úlceras - Paciente B: incremento de peso subcutáneas. Tratado con tofacitinib acrales 5mg/12h + MTX 12,5mg/semana + PDN - Paciente B: mejoría de síntomas 5mg/día respiratorios, cutáneos y - Paciente B: DM clásica con musculoesqueléticos. CDASI de 10 a calcificaciones y enfermedad las 12 semanas. A las 28 semanas 592 pulmonar intersticial. CDASI 25. CDASI de 3, sin aparición de nuevas Tratado con tofacitinib 5mg/12h calcificaciones y mejoría o estabilización de las previas NCT0300264992 No dispone de resultados No dispone de resultados - Fase I - n = 10 - Pacientes con DM refractaria - Tofacitinib 11mg/24h. 12 semanas de tratamiento con periodo de extensión de 4 semanas Ruxolitinib Hornung T, et al. (2014)93 - CDASI = 0 a los 2 meses No describen efectos adversos oral - n=1 -Recuperación de fuerza muscular - DM clásica, CDASI = 30 - Ruxolitinib 15mg/12h Fetter T, et al. (2020)94 - A los 4 meses mejoría de las No describen efectos adversos - n=1 mialgias, fuerza muscular y lesiones - DM clásica de 6 años de cutáneas de DM. Recrecimiento de evolución + alopecia areata de 10 pelo y cejas años evolución - Ruxolitinib 10mg/12h--> 30mg/24h Tabla 1 (continuación) Enfermedad Inhibidor de JAK Estudios Resultados Seguridad 95 Jalles C, et al. (2020) - A los 9 meses estabilización clínica Desarrolló un carcinoma pulmonar - n=1 sin signos de actividad de la microcítico y se suspendió ruxolitinib - DM clásica con MDA5 + y neumonía enfermedad a nivel muscular, intersticial rápidamente progresiva pulmonar o cutáneo - Ruxolitinib 15mg/12h + corticoides 4mg/24h EICH Ruxolitinib Spoerl S, et al. (2014)96 - Reducción del área afectada a < 25% No describen efectos adversos cutá- oral - n=4 - Respuesta en 1 semana y una nea - Pacientes con EICH cutánea semana y media refractarios a corticoides y a 2 inmunosupresores previos. Área afecta 50% ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 586---600 - Ruxolitinib oral 10mg/12h Zeiser R, et al. (2015)97 - EICH aguda: la tasa de respuesta Citopenias (55,6% en el grupo EICH -Estudio retrospectivo de 19 centros global fue de 81,5% (44/54), aguda y 17,1% en EICH crónica) en Europa y Estados Unidos. incluyendo 25 respuestas completas Reactivación CMV (33,3% en EICH - 95 pacientes con EICH refractaria a (46,3%). Mediana de tiempo hasta aguda y 14,6% en EICH crónica) corticoides (EICH aguda n = 54, EICH respuesta de 1,5 semanas. crónica n = 41), todos - EICH crónica: tasa de respuesta moderada-grave. global de 85,4% (35/41), 78% 593 - Ruxolitinib 5-10mg/12h respuesta parcial (32/41) y 7,3% respuesta completa (3/41). Mediana hasta respuesta de 3 semanas. - Los pacientes con afectación cutánea mostraron una respuesta muy satisfactoria. Sarmiento M, et al. (2017)98 85% obtuvieron respuesta y el 50% 2 pacientes precisaron reducción de - n=8 respuesta completa dosis por neutropenia grado 2 - EICH refractaria a corticoides y fotoféresis extracorpórea. 3 pacientes EICH aguda (1 pulmonar, 2 cutáneo, 1 multisistémico), 5 pacientes EICH crónica (3 cutáneo) - Ruxolitinib oral 10-20mg/día Ensayos en curso: No dispone de resultados No dispone de resultados - Fase II: NCT03491215 NCT02953678 NCT03616184 - Fase III: NCT02913261 NCT03112603 Tabla 1 (continuación) Enfermedad Inhibidor de JAK Estudios Resultados Seguridad Itacitinib oral Ensayos en curso No dispone de resultados No dispone de resultados Fase I: NCT03497273 Fase II: NCT03846479 Fase III: NCT03584516 Ruxolitinib tópico Ensayos en curso No dispone de resultados No dispone de resultados Fase II NCT03395340 Baricitinib oral Ensayos en curso No dispone de resultados No dispone de resultados Fase I/II: NCT02759731 Hidradenitis Savage KT et al. (2020)99 C. García-Melendo, X. Cubiró and L. Puig Tofacitinib oral - Paciente A: a los 4 meses - Paciente A. sin efectos adversos supura- - n=2 disminución del dolor y del número - Paciente B: herpes zóster a los 3 tiva - Paciente A: HS estadio de Hurley III. de lesiones, permitiendo reducción años del inicio Tratado con tofacitinib de ciclosporina. A los 11 meses sin 5mg/12h + amoxicilina dolor y persistencia solo de lesiones 500mg/12h + ciclosporina 5mg/kg inactivas - Paciente B: HS estadio de Hurley III. - Paciente B: disminución de Tofacitinib hospitalizaciones, mejoría de las 594 5mg/12h + amoxicilina-clavulánico 3 úlceras semanas + azitromicina 1 semana + MMF 1250mg/12h + corticoides tópicos INCB054707 oral Ensayos en curso No dispone de resultados No dispone de resultados (inhibidor JAK1) Fase II: NCT03607487 NCT03569371 Liquen Tofacitinib Yang CC, et al. (2018)100 - Respuesta clínica en 8 pacientes (4 1 paciente incremento de peso plano oral - Liquen plano pilar n = 10 en monoterapia y 4 con tratamiento (4,5 kg a los 12 meses del inicio) - Tofacitinib 10-15mg/día durante adyuvante) 2-19 meses. - LPPAI inicial 6,22 y postratamiento - Tratamiento adyuvante: 3,08. Reducción en LPPAI entre triamcinolona intralesional (2 30-94%. pacientes), HCQ (1 paciente), triamcinolona intralesional + HCQ (1 paciente), triamcinolona IL + pomada tacrolimus (1 paciente) Tabla 1 (continuación) Enfermedad Inhibidor de JAK Estudios Resultados Seguridad 101 Damsky W, et al. (2020) - Paciente A: Remisión de síntomas y No describen efectos adversos - n = 3 con liquen plano erosivo de lesiones. Al suspender tofacitinib refractario a tratamientos previos y MTX presentó recurrencia, al (paciente 1: prednisona, reintroducir tofacitinib se observó metilprednisolona; paciente 2: nuevamente mejoría metotrexato, micofenolato mofetilo, - Paciente B: desaparición del dolor y ciclosporina; paciente 3: prednisona, sangrado. Remisión de las lesiones. acitretino). - Paciente C: desaparición del dolor. - Tofacitinib 5mg/12h Remisión de las lesiones. - El paciente 1 recibió tratamiento adyuvante con MTX y PDN 10 mg ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 586---600 diarios Ruxolitinib tópico Ensayos en curso No dispone de resultados No dispone de resultados Fase II NCT03697460 Lupus Ruxolitinib oral Wenzel J, et al. (2016)102 Remisión completa de las lesiones No describen efectos adversos erite- - n=1 cutáneas a los 4 meses matoso Paciente con mielofibrosis primaria y cutá- perniosis lúpica neo -Ruxolitinib 20mg/12h 595 Baricitinib oral Wallace DJ, et al. (2018)103 No se observó mejoría significativa en En el grupo baricitinib 4 mg 6% - Ensayo fase II, 24 semanas las lesiones cutáneas. infecciones graves, en el grupo 2 mg - n = 314, randomizados a placebo, El CLASI basal era de 4,2 lo que un 2% y en el grupo placebo 1%. baricitinib 2mg/día o baricitinib podría ser insuficiente para hallar Baricitinib resultó en disminución 4mg/día (1:1:1) diferencias entre placebo y grupo de dosis dependiente de hemoglobina, - Pacientes con LES. El 84% tenían tratamiento. neutrófilos y triglicéridos, e actividad mucocutánea medida por incremento de plaquetas, CK, SLEDAI-2K, aunque con CLASI bajo colesterol HDL y colesterol total Tofacitinib oral Ensayos en curso No dispone de resultados No dispone de resultados Fase I: NCT03159936 Eccema crónico de Delgocitinib tópico Ensayos en curso No dispone de resultados No dispone de resultados manos Fase II: NCT03683719 NCT02664805 Pioderma Tofacitinib Gregory MH, et al. (2019)104 A las 3 semanas de añadir tofacitinib No describen efectos adversos gangre- oral - n = 1. la lesión estaba prácticamente noso - Tofacitinib 10mg/12h curada oral + infliximab 10mg/kg (cada 4 semanas) Tabla 1 (continuación) Enfermedad Inhibidor de JAK Estudios Resultados Seguridad Kochar B, et al. (2019)105 - Paciente A. A las 2 semanas No describen efectos adversos - n = 3. Enfermedad de Crohn y PG mejoría, a las 12 semanas resolución refractario del PG - Tratados con tofacitinib 5-10mg/12h -Paciente B: PG curó completamente para artritis inflamatoria grave a las 12 semanas C. García-Melendo, X. Cubiró and L. Puig - Paciente C: Mejoría de las lesiones al mes pero requirió incremento de dosis a 10mg/12h para la resolución completa Ruxolitinib oral Nasifoglu S, et al. (2018)106 Mejoría rápida del PG y a los 4 años No describen efectos adversos - n=1 desaparición de la lesión - Policitemia vera concomitante con 596 JAK2 mutado Sarcoidosis Tofacitinib oral Damsky W, et al. (2019)107 2 pacientes presentaron respuesta No describen efectos adversos cutánea - n=3 completa - Tofacitinib 5mg/12h 1 paciente perdió el seguimiento después de una mejoría del 96% en CSAMI a los 4 meses Granuloma anular Tofacitinib oral Damsky W, et al. (2019)107 Respuesta completa No describen efectos adversos - n=1 - Tofacitinib 5mg/12h Ensayos en curso obtenidos de Clinicaltrials.gov108 . CDASI: Cutaneous Dermatomyositis Disease Area and Severity Index; CK: creatin kinasa; CLASI: Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index; CMV: citomegalovirus; CSAMI: cutaneous sarcoidosis activity and morphology instrument;DM: dermatomiositis; EICH: enfermedad del injerto contra el huésped; HCQ: hidroxicloroquina; HS: hidradenitis supurativa; LES: lupus eritematoso sistémico; LPPAI: Lichen Planopilaris Activity Index; MMF: micofenolato mofetilo; MTX: metotrexato; PDN: prednisona; PG: pioderma gangrenoso; SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-2000. ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 586---600 estudio con brepocitinib tópico para la DA leve a moderada Bibliografía está pendiente de resultados (NCT03903822)89 . 1. Damsky W, King BA. JAK inhibitors in dermatology: The promise of a new drug class. J Am Acad Dermatol. 2017;76:736---44. Otras aplicaciones en dermatología 2. Villarino AV, Kanno Y, Ferdinand JR, O’Shea JJ. Mechanisms of Jak/STAT Signaling in Immunity and Disease. J Immunol. Recientemente los JAKi se han empleado para el trata- 2015;194:21---7. miento de otras entidades dermatológicas refractarias al 3. Morelli M, Scarponi C, Mercurio L, Facchiano F, Pallotta S, tratamiento en las que la activación de la vía JAK/STAT tiene Madonna S, et al. Selective Immunomodulation of Inflamma- un papel clave, como se detalla en la tabla 1. tory Pathways in Keratinocytes by the Janus Kinase (JAK) Inhibitor Tofacitinib: Implications for the Employment of JAK- Targeting Drugs in Psoriasis. J Immunol Res. 2018;2018:1---18. 4. Andrés RM, Hald A, Johansen C, Kragballe K, Iversen L. Studies Conclusiones of Jak/STAT3 expression and signalling in psoriasis identifies STAT3-Ser727 phosphorylation as a modulator of transcriptio- La disregulación de la vía JAK/STAT podría intervenir en la nal activity. Exp Dermatol. 2013;22:323---8. patogenia de muchas enfermedades dermatológicas, inclu- 5. Hald A, Andrés RM, Salskov-Iversen ML, Kjellerup RB, Iversen yendo el vitíligo, la alopecia areata, la psoriasis y la DA. Los L, Johansen C. STAT1 expression and activation is increased JAKi se podrían usar para tratar simultáneamente diferentes in lesional psoriatic skin: STAT1 expression and activation in enfermedades inflamatorias cutáneas con similitudes pato- psoriasis. Br J Dermatol. 2013;168:302---10. genéticas y vías de señalización compartidas, con un perfil 6. Sano S, Chan KS, Carbajal S, Clifford J, Peavey M, Kiguchi K, et al. Stat3 links activated keratinocytes and immunocy- de seguridad aceptable. tes required for development of psoriasis in a novel transgenic Por lo que respecta a la psoriasis moderada a grave, mouse model. Nat Med. 2005;11:43---9. tofacitinib se ha evaluado en ensayos en fase I, II y III, 7. Zhou X, Krueger JG, Kao M-CJ, Lee E, Du F, Menter A, que muestran eficacia especialmente a dosis de 10 mg/12 h, et al. Novel mechanisms of T-cell and dendritic cell activa- aunque no ha sido aprobado por los comités regulatorios. tion revealed by profiling of psoriasis on the 63,100-element Datos recientes sugieren que los inhibidores de TYK2 podrían oligonucleotide array. Physiol Genomics. 2003;13:69---78. ofrecer resultados prometedores para el tratamiento de 8. Van der fits L, van der wel LI, Laman JD, Prens EP, Verschuren la psoriasis. Uno de ellos, deucravacitinib, ha mostrado MCM. In psoriasis lesional skin the type I interferon signaling la máxima eficacia como tratamiento oral para la psoria- pathway is activated whereas interferon-␣ sensitivity is unal- sis hasta la fecha. Las opciones terapéuticas en DA son tered. J Invest Dermatol. 2004;122:51---60. 9. Yang X-P, Ghoreschi K, Steward-Tharp SM, Rodriguez-Canales actualmente limitadas pero los JAKi orales y tópicos han J, Zhu J, Grainger JR, et al. Opposing regulation of the locus demostrado resultados esperanzadores, con reducciones en encoding IL-17 through direct, reciprocal actions of STAT3 and la gravedad de la DA y una rápida y marcada mejoría del STAT5. Nat Immunol. 2011;12:247---54. prurito y la calidad de vida. Recientemente baricitinib ha 10. Enzo Calautti, Lidia Avalle, Valeria Poli. Psoriasis: A STAT3- sido aprobado para el tratamiento de la dermatitis atópica Centric View. Int J Mol Sci. 2018;19:171. moderada a grave en adultos. 11. Wolk K, Witte E, Wallace E, Döcke W-D, Kunz S, Asadullah K, Los JAKi en un futuro podrían ser una alternativa tera- et al. IL-22 regulates the expression of genes responsible for péutica real para algunas enfermedades inflamatorias de antimicrobial defense, cellular differentiation, and mobility la piel. Los inhibidores selectivos tienen un perfil de efi- in keratinocytes: a potential role in psoriasis. Eur J Immunol. cacia/seguridad superior, mientras que los no selectivos se 2006;36:1309---23. 12. Sestito R, Madonna S, Scarponi C, Cianfarani F, Failla están desarrollando principalmente por vía tópica. La inhi- CM, Cavani A, et al. STAT3-dependent effects of IL-22 bición de múltiples señales, y en especial de la respuesta in human keratinocytes are counterregulated by sirtuin 1 a interferón, podría determinar una mayor susceptibili- through a direct inhibition of STAT3 acetylation. FASEB J. dad a infecciones y reactivaciones víricas; aunque por el 2011;25:916---27. momento el perfil de eficacia/seguridad parece favorable, 13. Hawkes JE, Chan TC, Krueger JG. Psoriasis pathogenesis and son precisos más estudios para evaluar las dosis óptimas para the development of novel targeted immune therapies. J optimizar la eficacia, coste-efectividad y seguridad a largo Allergy Clin Immunol. 2017;140:645---53. plazo de esta clase terapéutica en sus posibles indicaciones 14. Ficha técnica Xeljanz 5 mg comprimidos recubiertos dermatológicas. con película [Internet]. [consultado 19 Dic 2020]. Dis- ponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/ 1171178003/FT 1171178003.html. Conflicto de intereses 15. U.S. FDA Approves Pfizer’s XELJANZ® (tofacitinib) for the treatment of active polyarticular course juvenile idio- pathic arthritis | Pfizer [Internet]. [consultado 19 Dic C. Garcia-Melendo declara no tener conflicto de intereses. 2020]. 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