ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 503---515 REVISIÓN Inhibidores de JAK: usos en dermatología. Parte 1: generalidades, aplicaciones en vitíligo y en alopecia areata C. Garcia-Melendo ∗ , X. Cubiró y L. Puig Servicio de Dermatología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España Recibido el 30 de septiembre de 2020; aceptado el 13 de diciembre de 2020 Disponible en Internet el 28 de diciembre de 2020 PALABRAS CLAVE Resumen La vía de señalización de citocinas Janus cinasa/transductor de señal y activador JAK-STAT; de transcripción (JAK/STAT) es un área de interés emergente en dermatología, con eviden- Inhibidores de JAK; cia creciente del papel clave en la patogénesis de las enfermedades inflamatorias cutáneas. Vitíligo; Debido a que algunas citocinas proinflamatorias usan la vía JAK/STAT para la transducción de Alopecia areata señales, esta se convierte en una diana terapéutica prometedora para el tratamiento de dichas enfermedades, al modular de forma selectiva el sistema inmune. El objetivo de esta revisión es conocer la vía de señalización JAK/STAT y su papel en distintas enfermedades dermatológicas inmunomediadas. En esta primera parte, se revisará la eficacia y seguridad de los inhibidores de JAK ---en formulación oral o tópica--- para el tratamiento del vitíligo y la alopecia areata. © 2020 AEDV. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). KEYWORDS Janus Kinase Inhibitors in Dermatology: Part 1 ---- General Considerations and JAK/STAT pathway; Applications in Vitiligo and Alopecia Areata Janus kinase inhibitors; Abstract Dermatologists’ interest in the Janus-associated kinase/signal transducers and acti- Vitiligo; vators of transcription (JAK/STAT) pathway has been growing as evidence builds to support Alopecia areata its key role in the pathogenesis of inflammatory skin diseases. Because certain proinflamma- tory cytokines use the JAK/STAT pathway for signal transduction, it has become a promising therapeutic target in diseases where selective modulation of the immune system can be useful. ∗ Autora para correspondencia. Correo electrónico: cgarciame@santpau.cat (C. Garcia-Melendo). https://doi.org/10.1016/j.ad.2020.12.003 0001-7310/© 2020 AEDV. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). C. Garcia-Melendo, X. Cubiró and L. Puig We aim to review current knowledge of the JAK/STAT signaling pathway and its role in immune- mediated skin diseases. In the first part of the review we cover the efficacy and safety of oral and topical JAK inhibitors in the treatment of vitiligo and alopecia areata. © 2020 AEDV. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). Introducción tamaño, lo que hace que las moléculas penetren fácilmente la barrera epidérmica y se puedan usar en formulaciones La vía de señalización intracelular Janus kinase/signal trans- tópicas4 . ducer and activator of transcription (JAK/STAT) se activa Los JAKi tienen un perfil de riesgo-beneficio aceptable, por la unión de un ligando extracelular a diversos recep- aunque los resultados en su mayoría proceden de estudios tores transmembrana, lo que determina la fosforilación realizados en enfermedades inflamatorias como la artritis de moléculas intracelulares, iniciando así una cascada de reumatoide. La mayoría de los efectos adversos descri- señalización intracelular y la eventual regulación de la trans- tos son leves a moderados5---10 ; los más frecuentes son las cripción de numerosos genes. Las Janus cinasas (JAK) son infecciones de vías respiratorias altas, urinarias y gastro- una familia de tirosincinasas que actúan intracelularmente intestinales. En pacientes tratados con baricitinib se ha como transductores de señal, e incluye las moléculas JAK1, observado un aumento en el riesgo de reactivación del virus JAK2, JAK3 y TYK2. herpes zóster11 , que duplica el riesgo de los biológicos inhi- Las JAK actúan formando dímeros en la porción intracito- bidores del factor de necrosis tumoral12,13 . Tofacitinib se ha plasmática de los receptores de citocinas. Estos dímeros de asociado con el desarrollo de herpes zóster en el 1-3% de los JAK se pueden asociar a múltiples receptores y ser activados casos14---16 . Además se han descrito casos de reactivación de por diferentes citocinas y a su vez activar distintas pro- tuberculosis con tofacitinib y baricitinib5,12,14---16 . teínas STAT ---STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b, Los resultados de un ensayo en artritis reumatoide STAT61 --- con lo que participarán en funciones biológicas comparando tofacitinib 5 mg o 10 mg 2 veces al día con concretas (tabla 1). Al activarse, las proteínas STAT se aso- etanercept ---un inhibidor del factor de necrosis tumoral--- cian formando dímeros y son capaces de translocarse al identificaron un riesgo aumentado de trombosis en el grupo núcleo de la célula. Allí pueden actuar como factores de de 10 mg 2 veces al día con respecto al grupo placebo, aun- transcripción ---regulando al alza los genes responsables de que se precisan estudios adicionales para confirmar este la producción de citocinas proinflamatorias y factores de hallazgo17 . Diversos metaanálisis y revisiones sistemáticas crecimiento--- o regular el comportamiento de otras proteí- no han encontrado un incremento en la incidencia de neo- nas intracelulares2 (fig. 1A). plasias para tofacitinib18---20 . Otros estudios describen una Dado que la respuesta inmune está coordinada y regulada incidencia de neoplasias similar a la de los biológicos19,21 . por mediadores solubles que en su mayoría son citocinas Sin embargo, se han observado linfomas B agresivos en proinflamatorias, la vía JAK/STAT es una diana terapéutica pacientes con neoplasias mieloproliferativas tratados con en diferentes enfermedades inflamatorias inmunomediadas. ruxolitinib22 . Los inhibidores de JAK (JAKi) son moléculas pequeñas que La inhibición de JAK2 interfiere con la eritropoyesis, la inhiben la actividad cinasa de las JAK y disminuyen de forma mielopoyesis y la activación plaquetaria, por lo que confiere efectiva la transducción intracelular de la vía JAK/STAT riesgo de anemia, neutropenia y trombocitopenia7,8,23---26 . (fig. 1B). Ruxolitinib, debido a su elevada potencia como inhibidor En los últimos años, múltiples JAKi han demostrado su de JAK2, produce más mielosupresión que otros inhibido- eficacia en enfermedades como la artritis reumatoide, la res de JAK. La inhibición de JAK1 se ha asociado a un mielofibrosis o la policitemia vera. Los JAKi de primera incremento en los niveles de colesterol total, LDL, HDL, y generación ---como ruxolitinib, baricitinib, delgocitinib y triglicéridos8,24,27---30 , aunque se normalizan al cabo de 1-3 tofacitinib--- son escasamente selectivos e inhiben diferen- meses. También se puede observar incremento transito- tes JAK, mientras que los de segunda generación ---como rio en los niveles de enzimas hepáticas, CPK y creatinina, ritlecitinib, deucravacitinib, upadacitinib y abrocitinib--- son reversibles tras la suspensión del fármaco24,27,28,31 . La pér- más selectivos y bloquean predominantemente (en ocasio- dida de actividad de TYK2 puede incrementar el riesgo de nes de forma exclusiva) un solo miembro de la familia JAK, infecciones cutáneas severas por herpesvirus, estafilococo y inhibiendo así la señalización de un rango más estrecho de micobacterias32 . citocinas (tabla 2, fig. 2). El perfil de seguridad de los JAKi tópicos es mejor que Los JAKi podrían ampliar las opciones terapéuticas en dis- el de los orales, como corresponde a su escasa absorción tintas enfermedades inflamatorias cutáneas (tabla 3, fig. 2). sistémica9,33---35 . Se han empleado en crema, en pomada y en Al disminuir el efecto de todas las citocinas que activan base liposomal, presentando irritación cutánea y foliculitis la vía JAK/STAT correspondiente podrían ser más eficaces en función del vehículo utilizado. En un estudio con ruxoliti- que los biológicos clásicos que solo van dirigidos a una nib en crema, se ha descrito la aparición de eritema (72%), citocina3 . Otra de las ventajas de los JAKi es su pequeño hiperpigmentación y acné transitorio33 . 504 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 503---515 Tabla 1 Familia de Janus cinasas (JAK) Citocinas activadoras y dimerización de la familia de las Janus cinasas JAK1 JAK2 JAK3 TYK2 JAK1 No dimerizan IFN- IL-2, IL-4, IL-7, IFN- ␣, IFN- ␤ IL-9, IL-15, IL-21 JAK2 IFN- IL-3, IL-5, GM-CSF, No dimerizan IL-12, IL-23 EPO, TPO, G-CSF, GH, leptina JAK3 IL-2, IL-4, IL-7, No dimerizan No dimerizan No dimerizan IL-9, IL-15, IL-21 TYK2 IFN- ␣, IFN- ␤ IL-12, IL-23 No dimerizan No dimerizan EPO: eritropoyetina; G-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos; GH: hormona de crecimiento; GM-CSF: factor estimulante de las colonias de granulocitos macrófagos; IFN-␣: interferón-alfa; IFN-␤: interferón-beta; IFN-: interferón-gamma; TPO: trombopoyetina. Todos los miembros de la familia JAK se expresan de forma ubicua en mamíferos, excepto JAK3 que se expresa principalmente en tejido linfoide y hematopoyético. Cada miembro de la familia JAK dimeriza con otro miembro de la misma familia, y es activado tras la unión de determinadas citocinas a los receptores transmembrana. IFN-, por ejemplo, es dependiente de la señalización JAK1/JAK2 y participa en la diferenciación de células T, la función efectora de linfocitos y la activación de macrófagos. JAK2/JAK2 participan en la diferenciación mieloide y linfoide, proliferación y supervivencia de células T, función efectora de los linfocitos, hematopoyesis, crecimiento y metabolismo anabólico. JAK2/ TYK2 intervienen en la diferenciación de células T y la función efectora de los linfocitos. JAK1/JAK3 participan en la proliferación y supervivencia de células T y células T de memoria y la función de las células T reguladoras. Figura 1 Vía JAK/STAT y mecanismo de acción de los inhibidores JAK. A) Vía JAK/STAT. La citoquina se une al receptor activando las proteínas JAK mediante fosforilación. El JAK activado fosforila proteína STAT, activándola. STAT activado se transloca al núcleo. La proteína STAT activada actúa como un factor de transcripción y se une al ADN, regulando la transcripción de una gran variedad de genes afectando el crecimiento celular y la apoptosis. B) Mecanismo de acción de los inhibidores de JAK (JAKi). Los inhibidores de JAK se unen al sitio de unión del adenosín trifosfato del dímero JAK impidiendo su autofosforilación y activación. Sin la activación de JAK, la proteína STAT tampoco se puede activar ni translocar al núcleo, resultando en una menor transcripción de genes proinflamatorios. Figura creada con ayuda de Biorender.com. 505 C. Garcia-Melendo, X. Cubiró and L. Puig Tabla 2 Selectividad de los diferentes inhibidores de JAK usados en dermatología (IC50) JAK1 JAK2 JAK3 TYK2 ® Tofacitinib (Xeljanz ) 5,9 nM 20 nM 1 nM 34 nM Ruxolitinib (Jakavi® ) 3,3 nM 2,8 nM 390 nM 18 nM Baricitinib (Olumiant® ) 5,9 nM 5,7 nM 420 nM 53 nM Peficitinib (Smyraf® ) 3,9 nM 5 nM 0,7 nM 4,8 nM Abrocitinib (PF-04965842) 29 nM 803 nM > 10.000 nM 1253 nM Upadacitinib (Rinvoq® ) 43 nM 200 nM 2300 nM 4700 nM Delgocitinib (Corectim® ) 2,8 nM 2,6 nM 13 nM 58 nM Brepocitinib (PF-06700841) 17 nM 77 nM 6490 nM 23 nM ATI50002 2 nM - 36 nM - Ritlecitinib (PF-06651600) > 10.000 nM > 10.000 nM 33,1 nM > 10.000 nM Itacitinib (INCB-039110) 2 nM 63 nM > 2000 nM 795 nM Solcitinib (GSK-2586184) 9,8 nM 108 nM 539 nM 225 nM Filgotinib(G-146034) 10 nM 28 nM 810 nM 116 nM SHR0302 - - - - INCB054707 8,9 nM 463 nM - - Deucravacitinib (BMS-986165) - 0,02 nM - 0,02 nM PF-06826647 383 nM 74 nM > 10.000 nM 14,9 nM IC50: concentración del fármaco que produce un 50% de inhibición; JAK: Janus cinasa. En la tabla se muestran los valores IC50 para la inhibición de JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2 por los diferentes inhibidores JAK con aplicaciones dermatológicas2,96,97 . Gusacitinib (ASN002) al ser un inhibidor de SYK, JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2 no se representa en la tabla; tiene valores IC50 de 5, 46, 4, 11 y 8 nM, respectivamente98,99 . Inhibidores de JAK en dermatología JAK1/243 , la transcripción de CXCL9 y CXCL10, necesarios para el reclutamiento de los linfocitos T citotóxicos, que son Se ha demostrado una disregulación de la vía de señalización los efectores finales de la destrucción melanocítica (fig. 2). JAK/STAT en distintas enfermedades inflamatorias dermato- Inhibir las JAK podría ser una estrategia terapéutica efectiva lógicas, con diferencias de expresión de JAK en biopsias de para el tratamiento del vitíligo, reduciendo así la producción piel sana y enferma36 . de CXCL9 y CXCL1044,45 . En psoriasis, lupus eritematoso cutáneo, pioderma gan- En un reciente metaanálisis que incluyó a 45 pacientes grenoso, dermatitis atópica (DA) y alopecia areata (AA) se con vitíligo tratados con JAKi, se observó repigmentación ha demostrado sobreexpresión de moléculas JAK en la epi- superior al 50% en el 57,8% de los pacientes, llegando al dermis y/o la dermis36 . La expresión de JAK3 está muy 70% en el caso del vitíligo facial y al 88,9% cuando se usaba aumentada en la epidermis de dichas enfermedades excepto fototerapia concomitante46 . en el lupus, con posibles implicaciones terapéuticas en Sin embargo, se ha observado que al interrumpir el tra- cuanto al empleo de inhibidores tópicos de JAK3. Por ejem- tamiento con JAKi se producen recaídas, que podrían ser plo, se ha empleado tofacitinib tópico para el tratamiento determinadas por la presencia de células autorreactivas de de la psoriasis, la AA37---39 y la DA9 , mientras que se ha ensa- memoria residentes en la piel (Trm). Se cree que la IL-15 yado delgocitinib tópico para el tratamiento de la DA40,41 . ---cuya expresión se encuentra incrementada en la epidermis En cambio, en el lupus eritematoso cutáneo se ha demos- de vitíligo47 --- desempeña un papel fundamental en el man- trado un aumento de actividad JAK1 en la dermis y los tenimiento de los Trm CD8+, lo que sugiere que podría ser un inhibidores selectivos de JAK1 podrían ser de utilidad para tratamiento dirigido efectivo en los pacientes con vitíligo48 . su tratamiento42 . JAK1, JAK2, JAK3 se encuentran sobre- expresados en la dermis de pioderma gangrenoso y DA, lo que indica la posible utilidad terapéutica de los inhibidores Tofacitinib oral pan-JAK, como por ejemplo tofacitinib. A continuación, se describe de forma detallada el papel Tofacitinib (Xeljanz® , Pfizer) es un inhibidor JAK1/3 cuya efi- de la vía JAK-STAT en vitíligo y AA y los resultados obtenidos cacia se ha observado en casos clínicos o series de casos con con los JAKi en diferentes estudios. Asimismo, en la parte 2 vitíligo. Con la dosis de 5 mg al día se obtuvo repigmentación de esta revisión se profundizará en la patogénesis y el papel casi completa de cara y manos en una paciente con vitíligo de los JAKi en psoriasis, DA y otras dermatosis. progresivo a los 5 meses, sin efectos adversos, pero la mejo- ría no se mantuvo al suspender el tratamiento49 . En otra paciente con vitíligo no segmentario multifocal en la que se Vitíligo inició tofacitinib 5 mg 2 veces al día durante 6 meses para el tratamiento de una DA concomitante, se consiguió una Se ha observado que en la piel humana con vitíligo hay nive- mejoría discreta del vitíligo (reducción del Vitiligo Area Sco- les elevados de interferón gamma (IFN-␥) y sus citocinas ring Index ---VASI score--- de 4,68 basal a 3,95 a los 5 meses). asociadas, CXCL9 y CXCL10. El IFN-␥ activa, a través de Presentó 2 episodios de infección de vías respiratorias altas 506 Tabla 3 Principales inhibidores de JAK y aplicaciones en dermatología Nombre Diana Fórmula Vía Aprobación Aplicaciones en dermatología administración Tofacitinib JAK1 C16H20N6O Oral/tópica Artritis reumatoide (FDA 2012, EMA 2017): Psoriasis (oral, tópico) CP-690550 JAK3 5 mg 2 veces al día Alopecia areata (oral, tópico) (Xeljanz® , Pfizer) JAK2a Artritis psoriásica (FDA 2017 y EMA 2018): Dermatitis atópica (oral, tópico) TYK2a* 5 mg 2 veces al día Vitíligo (oral, tópico) Artritis idiopática juvenil poliarticular Hidradenitis supurativa (oral) (FDA, 2020): dosis según peso Liquen plano (oral) Colitis ulcerosa (FDA y EMA 2018): 10 mg 2 Dermatomiositis (oral) veces al día 8 semanas seguido de 5 mg 2 Sarcoidosis cutánea (oral) veces al día Granuloma anular generalizado (oral) Pioderma gangrenoso (oral) ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 503---515 Ruxolitinib JAK1 C17H18N6 Oral/tópica Mielofibrosis (FDA 2011, EMA 2012): 15 o Psoriasis (tópico) INCB-018424 JAK2 20 mg 2 veces al día Vitíligo (oral, tópico) (Jakavi® , Incyte/Novartis) Policitemia vera (FDA, 2014, EMA 2015): Alopecia areata (oral, tópico) 10 mg 2 veces al día Dermatitis atópica (tópico) Enfermedad injerto contra huésped (FDA Dermatomiositis (oral) 2019): 5 mg 2 veces al día Lupus cutáneo (oral) Enfermedad injerto contra huésped (oral) Pioderma gangrenoso (oral) 507 Baricitinib JAK1 C16H17N7O2S Oral Artritis reumatoide (FDA 2018, EMA 2017): Psoriasis INCB-28050 JAK2 4 mg una vez al día Alopecia areata (Olumiant® , Eli Lilly and Dermatitis atópica moderada-grave (EMA Dermatitis atópica Company/Incyte) 2020): 4 mg una vez al día Lupus eritematoso sistémico Peficitinib Pan-JAK C18H22N4O2 Oral Artritis reumatoide (Japón, 2019) Psoriasis ASP-015K (selectividad (Smyraf® , Astellas Pharma Inc.) para JAK3) Abrocitinib JAK1 C14H21N5O2S Oral Ninguna Psoriasis PF-04965842 Dermatitis atópica (Pfizer) Upadacitinib JAK1 C17H19F3N6O Oral Artritis reumatoide (FDA y EMA 2019): Dermatitis atópica ABT-494 15 mg una vez al día Psoriasis (Rinvoq® , AbbVie) Delgocitinib JAK1 C16H18N6O Tópico Ninguna Dermatitis atópica JTE-052 JAK2 Alopecia areata (Corectim® , Japan JAK3 Tobacco/LEO Pharma) TYK2 Brepocitinib TYK2 C18H21F2N7O Oral/tópico Ninguna Psoriasis (oral, tópico) PF-06700841 JAK1 Alopecia areata (oral) (Pfizer) Dermatitis atópica (tópico) Vitíligo (oral) Tabla 3 (continuación) Nombre Diana Fórmula Vía Aprobación Aplicaciones en dermatología administración ATI-50002 JAK1 - Tópico Ninguna Vitíligo (Aclaris Therapeutics) JAK3 Alopecia areata Dermatitis atópica Ritlecitinib JAK3 C15H19N5O Oral Ninguna Vitíligo PF-06651600 Alopecia areata (Pfizer) C. Garcia-Melendo, X. Cubiró and L. Puig Gusacitinib JAK (JAK1, C24H28N802 Oral Ninguna Dermatitis atópica ASN002 JAK2, JAK3, (Asana BioSciences) TYK2)/SYK Itacitinib JAK1 C26H23F4N9O Oral Ninguna Psoriasis INCB-039110 Enfermedad injerto contra huésped (Incyte Corporation) Solcitinib JAK1 C22H23N5O2 Oral Ninguna Psoriasis 508 GSK-2586184 (GlaxoSmithKline) Filgotinib JAK1 C21H23N5O3S Oral Ninguna Psoriasis G-146034 (Galapagos/Gilead Sciences) SHR0302 JAK1 - Oral Ninguna Dermatitis atópica (Jiangsu Hengrui Medicine Co) Alopecia areata INCB054707 JAK1 - Oral Ninguna Hidradenitis supurativa (Incyte Corporation) Deucravacitinib TYK2 - Oral Ninguna Psoriasis BMS-986165 (Bristol-Myers Squibb) PF-06826647 (Pfizer) TYK2 - Oral Ninguna Psoriasis Hidradenitis supurativa SYK: tirosin-cinasa esplénica. a Tofacitinib inhibe de forma menos potente JAK2 y TYK2. ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 503---515 Figura 2 Receptores de citoquinas y selectividad de los inhibidores de JAK en dermatología. Los diferentes receptores de citocinas se asocian a diferentes JAK, las cuales transducen intracelularmente las señales del ligando extracelular. Los JAKi tienen diferentes capacidades de bloquear la señalización de los receptores de citocinas: los inhibidores no selectivos inhiben muchas citocinas a la vez, mientras que los JAKi más selectivos inhiben una función biológica específica pero permiten la señalización de otras citocinas por otras vías dependientes de JAK. AA: alopecia areata; DA: dermatitis atópica; EPO: eritropoyetina; G-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos; GH: hormona de crecimiento; GM-CSF: factor estimulante de las colonias de granulocitos macrófagos; IFN-␣: interferón-alfa; IFN-␤: interferón-beta; IFN-: interferón-gamma; TPO: trombopoyetina. Figura creada con ayuda de Biorender.com. y uno de diarrea que no requirieron la interrupción del melanocitica51 . Esta combinación requeriría de una menor tratamiento50 . dosis de exposición lumínica. La repigmentación de pacientes con vitíligo en tra- tamiento con JAKi podría requerir fotoestimulación para Tofacitinib tópico inducir la migración de melanocitos a la epidermis. En una serie retrospectiva de 10 pacientes, el tratamiento con tofa- En un estudio piloto, presentan 16 pacientes con vitíligo no citinib 5-10 mg una o 2 veces al día, únicamente llevó a segmentario tratados con tofacitinib 2% en crema con un la repigmentación cuando se daba concomitantemente con tiempo medio de seguimiento de 153 días (rango 63-367), de la exposición a luz solar o UVB banda estrecha (nb-UVB)51 . los cuales 13 experimentaron repigmentación. Las respues- Otro estudio multicéntrico retrospectivo determinó que los tas fueron más marcadas en lesiones faciales y en fototipos pacientes tratados con nb-UVB junto con tofacitinib 10 mg Fitzpatrick IV-VI, mientras que el promedio de repigmen- al día presentaron mejores tasas de repigmentación en com- tación en lesiones no faciales fue del 16%53 . Uno de los paración con la fototerapia sola (92 vs. 77%)52 . pacientes presentó acné como efecto adverso. Se ha demostrado la supresión de la respuesta autoin- Parece que tofacitinib tópico también resultaría en mune tanto en las áreas expuestas a la luz (respondedoras) mayor repigmentación con la exposición a la luz. En una serie como en las no expuestas (no respondedoras). Esto sugiere de 11 pacientes con vitíligo facial tratados con tofacitinib 2% un modelo en el que los JAKi suprimen la respuesta tópico en crema 2 veces al día junto con nb-UVB 3 veces a la inflamatoria Th1 y la fototerapia activa la regeneración semana entre 2 y 4 meses se observó una mejoría del 70% en 509 C. Garcia-Melendo, X. Cubiró and L. Puig el VASI facial. Los resultados indican una relación sinérgica señalizan a través de JAK1/JAK3 y promueven la activación aunque se necesitan estudios en vitíligo extrafacial54 . y la supervivencia de las células T CD8+NKG2D+64 . Dado el papel de los JAK en la patogénesis de la AA, los JAKi podrían ser efectivos para su tratamiento. Además, los Ruxolitinib oral JAKi podrían tener un efecto directo en los folículos en fase telógena, promoviendo la reentrada en fase anágena64 . Ruxolitinib (Jakavi® , Incyte/Novartis), un inhibidor JAK1/2, En un metaanálisis reciente66 que incluye a 289 pacien- se utilizó para tratar a un varón con AA y vitíligo a dosis tes con AA se describe una tasa de respondedores del 72,4% de 20 mg 2 veces al día durante 20 semanas. Inició repig- con JAKi, con un tiempo medio hasta el crecimiento com- mentación facial a las 12 semanas, alcanzando un 51% de pleto de 6,7 ± 2,2 meses. La vía oral fue más efectiva que pigmentación facial a las 20 semanas (respecto al 0,8% la tópica, con una probabilidad de respuesta 4 veces supe- basal)55 . rior. Los pacientes con enfermedad de más larga evolución presentarían menor respuesta a los JAKi67 , y la AA recidiva Ruxolitinib tópico a los 3 meses de abandonar el tratamiento. Se ha observado que algunas áreas, como las pestañas, cejas, barba y vello corporal, presentan un recrecimiento más rápido68---70 . Joshipura et al.56 describieron tasas de repigmentación superiores en los pacientes tratados con ruxolitinib 1,5% en crema 2 veces al día en áreas fotoexpuestas en comparación Tofacitinib oral con las áreas no fotoexpuestas. Los pacientes con vitíligo que usaron ruxolitinib 1,5% en crema 2 veces al día con La eficacia de tofacitinib oral en AA se describió por pri- nb-UVB opcional mostraron una mejoría estadísticamente mera vez en un paciente con alopecia universal (AU) que significativa en el VASI score global a las 52 semanas, con una inició tratamiento con tofacitinib 15 mg al día para una pso- respuesta especialmente pronunciada en el vitíligo facial. riasis concomitante y experimentó recrecimiento completo La respuesta se mantuvo a los 6 meses de interrumpir el del pelo a los 8 meses de tratamiento71 . Desde entonces, se tratamiento57 . han publicado respuestas en otros pacientes con AA72 , algu- Actualmente, existen ensayos clínicos en curso que eva- nos de ellos con psoriasis73 , DA o vitíligo concomitantes50,74 , lúan la eficacia y seguridad de ruxolitinib tópico 1,5% con mejoría simultánea de ambas enfermedades. en crema 2 veces al día para tratamiento del vitíligo Posteriormente en un estudio abierto de 66 pacientes con (NCT0405242558 y NCT0405757359 ), y también se está eva- AA y pérdida superior al 50%, alopecia total (AT) o AU, tofa- luando la respuesta con diferentes dosis (NCT0309930460 ). citinib 5 mg 2 veces al día durante 3 meses consiguió cambios en la puntuación Severity of Alopecia Tool (SALT) comprendi- Otros inhibidores de JAK dos entre el 5% y el 50% en el 32% de los pacientes y de > 50% de puntuación SALT en un 32%. Sin embargo, la duración Hay un ensayo en curso con un inhibidor JAK1/3 tópico promedio de la respuesta hasta la recaída tras suspender el (ATI-50002) en pacientes con vitíligo facial no segmentario tratamiento era de 8,5 semanas. El 25,8% de los pacientes (NCT0346885561 ). También se están estudiando ritlecitinib desarrollaron infecciones, la mayoría del tracto respiratorio (inhibidor JAK3) y brepocitinib (inhibidor JAK1 y TYK2) en superior aunque describen 2 pacientes con infecciones del pacientes con vitíligo no segmentario activo en combinación tracto urinario, un paciente desarrolló una bronquitis y otro con fototerapia (NCT0371582962 ). un herpes zóster. Ninguno de ellos requirió hospitalización75 . Cheng et al.76 publicaron los casos de 11 pacientes con AT/AU tratados con tofacitinib a dosis de entre 5 mg al día Alopecia areata a 11 mg ---con un preparado de liberación prolongada--- 2 veces al día durante una media de 14,4 meses (rango 4,5- La patogénesis de la AA es compleja. Las células T V␦1+ 27 meses), consiguiendo una mejoría promedio del SALT del podrían estar involucradas en los estadios precoces de la 61,2% con respecto al valor basal. La mitad de los pacientes AA, ya que se ha observado que tanto en los folículos pilosos consiguieron una resolución completa de la enfermedad y afectos como en los que aún no están dañados el número de algunos se beneficiaron de la combinación con triamcinolona células T V␦1+ es muy superior63 . Además existe evidencia de intralesional en áreas refractarias. Como efectos adversos que las células T citotóxicas CD8+NKG2D+ podrían ser clave observaron dislipidemia, síntomas gastrointestinales y acné en la patogénesis de la AA en modelos animales; su objetivo leve. serían los folículos que pierden el privilegio inmune durante Liu et al.67 incluyeron en un estudio retrospectivo a la fase anágena64 . Las células T CD8+NKG2D+ producen IFN- 90 pacientes con AA afectando un 40% o más del cuero ␥ que se une a su receptor en la superficie de los folículos cabelludo, AT o AU, a los que trataron con tofacitinib por pilosos y activa la vía JAK1/2-STAT1. Esto promueve la pro- lo menos 5 mg 2 veces al día en monoterapia o combinado ducción de IL-15, que al unirse a su receptor en la superficie con prednisona durante un mínimo de 4 meses. De los 65 de de las células T activa JAK1/3-STAT5, generando la produc- estos pacientes que se consideraron respondedores poten- ción de IFN-␥ y perpetuando así la respuesta inflamatoria ciales por padecer AT/AU menos de 10 años o AA, el 20% (fig. 2)65 . Se ha visto sobreexpresión de JAK3 y en menor mostraron una reducción superior al 90% en la puntuación medida de JAK1 y JAK2 en biopsias cutáneas de pacientes SALT, un 38,4% presentaron una reducción del 51-90% en el con AA36 . De forma concomitante hay una sobrerregulación SALT y el 18,5% presentaron una reducción en SALT de 6-50%. de diferentes citocinas ---incluyendo IL-2, IL-7 e IL-21--- que El efecto adverso más frecuente fueron las infecciones del 510 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 503---515 tracto respiratorio superior que se dieron en el 28,9% de 20 mg 2 veces al día, con inicio del crecimiento del pelo a los pacientes, aunque también describen a un paciente con las 4 semanas y mejoría significativa a las 12 semanas55 . bronquitis y 3 con infecciones del tracto urinario. En un estudio realizado con 12 pacientes tratados con Recientemente, en otro estudio en 12 pacientes con ruxolitinib 20 mg/12 h durante 3-6 meses, el 75% consiguie- AA moderada-severa, AT o AU, en la mayoría de los casos ron respuesta, pasando de un SALT inicial promedio del 65,8% fue preciso aumentar la dosis de tofacitinib de 5 mg/12 h a un SALT del 7,3% a los 6 meses de tratamiento. La mayoría a 10 mg/12 h para conseguir respuesta, sin que se obser- de los respondedores tuvieron un recrecimiento del 95%, que vara un aumento de los efectos adversos. El 91,7% de los fue notorio a las 4 semanas del tratamiento86 . Sin embargo, pacientes tuvieron respuesta, con un promedio de reducción a las 3 semanas de suspender el tratamiento se perdió la del SALT del 56,8% a las 32 semanas. Sin embargo, al reti- respuesta. Los efectos adversos más frecuentes fueron las rar el tratamiento en los pacientes respondedores, el 50% infecciones de vías respiratorias altas, aunque describen un empeoraron con respecto a los valores basales tras 6 meses caso de neumonía leve. Se ha empleado la misma dosis para de observación77 . Se han publicado múltiples ejemplos de el tratamiento de un varón preadolescente con AT87 . A los 4 pacientes con respuesta inicial pero sin mantenimiento de meses, presentó prácticamente recrecimiento completo de la respuesta al interrumpir el tratamiento68,78,79 , volviendo cejas y cuero cabelludo por lo que se pudo disminuir la dosis a niveles de alopecia similares o incluso peores al basal80 . hasta alcanzar 10 mg a días alternos sin pérdida de eficacia. No queda claro si se trata de un aumento de actividad de la Ruxolitinib 30 mg diarios también se ha asociado a recreci- enfermedad o si la retirada del tratamiento desencadena un miento completo del pelo a los 8 meses en una paciente efluvio telógeno, ya que los JAKi promueven el pase de los con AT, con disminución progresiva de la dosis sin pérdida folículos a la fase anágena81 . de respuesta y con desarrollo de anemia transitoria al inicio Por lo que respecta a la población pediátrica y ado- del tratamiento88 . lescentes, se han publicado casos de AT y AU tratados A pesar de que ruxolitinib 20 mg 2 veces al día y tofaciti- satisfactoriamente con tofacitinib 5 mg/12 h, sin efectos nib 5 mg 2 veces al día no muestran diferencias significativas adversos destacables82,83 . por lo que respecta al recrecimiento a los 6 meses del tra- Actualmente se está llevando a cabo un estudio de tamiento o la tasa de recaída, el recrecimiento inicial con cohorte para evaluar la eficacia y seguridad de tofacitinib ruxolitinib parece ser más precoz89 . 5 mg 2 veces al día junto con el impacto económico que supondría el cambio en la calidad de vida del paciente con AA extensa (NCT0380097984 ). Ruxolitinib tópico Se han observado respuestas variables con ruxolitinib 0,6- Tofacitinib tópico 2% tópico35,90 . En un ensayo prospectivo en fase i a las 28 semanas se observó recrecimiento parcial en 5 pacientes Los inhibidores de JAK tópicos podrían ser útiles espe- con AU en las áreas tratadas con ruxolitinib 1% tópico91 . cialmente para el tratamiento de la AA localizada. Se ha Una adolescente con AA universal aplicó crema 0,6% 2 observado crecimiento casi completo del pelo después de veces al día, consiguiendo crecimiento completo de las cejas usar tofacitinib 2% tópico cada 12 h durante 7 meses76 , y a los 3 meses pero con únicamente 10% de recrecimiento en de las pestañas tras una media de 7 meses de tratamiento cuero cabelludo, sin presentar efectos adversos. En pacien- (rango 3-11 meses)39 , sin efectos adversos. Sin embargo, en tes pediátricos, se ha visto que la formulación liposomal es un estudio piloto con 10 pacientes tratados con tofacitinib más efectiva, pero la no liposomal es cosméticamente más pomada 2% 2 veces al día la respuesta fue pobre, con única- aceptable34 . mente 3 respondedores con una disminución media del SALT del 34,6% a las 24 semanas37 . Los efectos adversos observa- Baricitinib oral dos fueron irritación local (40%), foliculitis (10%) y elevación del colesterol (40%). Baricitinib (Olumiant® , Eli Lilly and Company) es un inhibi- También se ha descrito la eficacia de tofacitinib en dor JAK1/2. Se ha observado crecimiento completo del pelo pomada al 1-2% en un grupo de niños y adolescentes usado en un paciente con AA ofiásica a los 9 meses del inicio de durante 3-9 meses, sin efectos adversos destacables34 . Ade- baricitinib oral 7 mg por la mañana y 4 mg por la noche para más, con tofacitinib al 2% en base liposomal se obtuvo una el tratamiento de un síndrome de CANDLE concomitante92 . respuesta variable en 11 pacientes pediátricos, aunque la mayoría consiguió una respuesta cosméticamente acepta- ble, por lo que se podría usar como tratamiento adyuvante Otros inhibidores de JAK o como tratamiento de segunda línea en estos pacientes38 . Un estudio que comparaba el uso de pomada de delgociti- nib (inhibidor pan-JAK) 30 mg/g 2 veces al día con vehículo Ruxolitinib oral para el tratamiento de AA no encontró diferencias estadís- ticamente significativas en la reducción del SALT a las 12 Una mujer tratada con ruxolitinib oral 15 mg 2 veces al día semanas (NCT02561585)93 . por trombocitopenia experimentó repoblamiento casi com- Un ensayo fase IIA evaluó la eficacia de ritlecitinib y de pleto de su AU a los 10 meses, manteniendo la respuesta brepocitinib en 142 pacientes con AA moderada a severa con el tratamiento a los 50 meses85 . Otro paciente con AA y (NCT0297486894 ). A las 6 semanas de tratamiento con bre- vitíligo mostró mejoría de las 2 condiciones con ruxolitinib pocitinib y ritlecitinib la diferencia media en el SALT score 511 C. Garcia-Melendo, X. Cubiró and L. Puig respecto al basal era de 12,44% y 19,36%, respectivamente, 7. Papp KA, Menter MA, Raman M, Disch D, Schlichting DE, Gaich comparado con 1,32% del grupo placebo. A las 24 semanas C, et al. A randomized phase 2b trial of baricitinib, an oral de tratamiento, los respondedores presentaron un recreci- Janus kinase (JAK) 1/JAK2 inhibitor, in patients with moderate- miento completo. to-severe psoriasis. Br J Dermatol. 2016;174:1266---76. Se está ensayando otro inhibidor JAK1 (SHR0302) en adul- 8. Schmieder GJ, Draelos ZD, Pariser DM, Banfield C, Cox L, Hodge M, et al. Efficacy and safety of the Janus kinase 1 inhibitor PF- tos con AA moderada a severa (NCT04346316)95 . 04965842 in patients with moderate-to-severe psoriasis: Phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Br J Conclusiones Dermatol. 2018;179:54---62. 9. Bissonnette R, Papp KA, Poulin Y, Gooderham M, Raman M, Mall- Existe evidencia de que la disregulación de la vía JAK-STAT bris L, et al. Topical tofacitinib for atopic dermatitis: A phase IIa randomized trial. Br J Dermatol. 2016;175:902---11. podría desempeñar un papel en muchas enfermedades der- 10. Ghoreschi K, Jesson MI, Li X, Lee JL, Ghosh S, Alsup JW, et al. matológicas, incluyendo el vitíligo y la AA. Modulation of innate and adaptive immune responses by tofa- Los inhibidores de JAK orales y tópicos podrían ser una citinib (CP-690,550). J Immunol. 2011;186:4234---43. opción prometedora para el tratamiento del vitíligo, aun- 11. Kuriya B, Cohen MD, Keystone E. Baricitinib in rheumatoid que los resultados apuntan a que es preciso el tratamiento arthritis: Evidence-to-date and clinical potential. Ther Adv Mus- adyuvante con nb-UVB o la luz solar para obtener resultados culoskelet Dis. 2017;9:37---44. satisfactorios. 12. Winthrop KL, Yamanaka H, Valdez H, Mortensen E, Chew R, Existe evidencia creciente de que los JAKi podrían Krishnaswami S, et al. Herpes zoster and tofacitinib therapy in ser eficaces para el tratamiento de la AA, con un perfil patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol Hobo- riesgo-beneficio aceptable. Se han estudiado tofacitinib, ken NJ. 2014;66:2675---84. 13. Curtis JR, Xie F, Yun H, Bernatsky S, Winthrop KL. Real-world ruxolitinib y baricitinib, con resultados variables. Sin comparative risks of herpes virus infections in tofacitinib and embargo, los JAKi serían un tratamiento sintomático en biologic-treated rheumatoid arthritis patients. Ann Rheum Dis. AA ya que las recaídas al interrumpir el tratamiento son 2016;75:1843---7. habituales. El tratamiento tópico con JAKi podría ser una 14. Fleischmann R, Kremer J, Cush J, Schulze-Koops H, Connell alternativa en caso de enfermedad localizada, de aparición CA, Bradley JD, et al. Placebo-controlled trial of tofaci- de efectos adversos con el tratamiento oral o en pacientes tinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. pediátricos. 2012;367:495---507. Los JAKi se han empleado también para el tratamiento 15. Mease P, Hall S, FitzGerald O, van der Heijde D, Merola JF, Avila- de otras patologías dermatológicas como la psoriasis o la Zapata F, et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo for DA, que se desarrollarán en detalle en la parte 2 de esta psoriatic arthritis. N Engl J Med. 2017;377:1537---50. 16. Strand V, Ahadieh S, French J, Geier J, Krishnaswami S, Menon S, revisión. et al. Systematic review and meta-analysis of serious infections with tofacitinib and biologic disease-modifying antirheumatic Conflicto de intereses drug treatment in rheumatoid arthritis clinical trials. Arthritis Res Ther. 2015;17:362. C. Garcia-Melendo y X. Cubiró declaran no tener con- 17. FDA approves Boxed Warning about increased risk of blood clots and death with higher dose of arthritis and ulce- flicto de intereses. L. Puig ha recibido honorarios de/ha rative colitis medicine tofacitinib (Xeljanz, Xeljanz XR). participado en ensayos clínicos patrocinados por Abbvie, FDA [Internet]. 2019 [citado 23 Abr 2020]. Disponible en: Almirall, Amgen, Baxalta, Biogen, Boehringer Ingelheim, https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda- Celgene, Gebro, Janssen, JS BIOCAD, Leo-Pharma, Lilly, approves-boxed-warning-about-increased-risk-blood-clots- Merck-Serono, MSD, Mylan, Novartis, Pfizer, Regeneron, and-death-higher-dose-arthritis-and. Roche, Sandoz, Samsung-Bioepis, Sanofi y UCB. 18. Maneiro JR, Souto A, Gomez-Reino JJ. Risks of malignan- cies related to tofacitinib and biological drugs in rheumatoid arthritis: Systematic review, meta-analysis, and network meta- Bibliografía analysis. Semin Arthritis Rheum. 2017;47:149---56. 19. Curtis JR, Lee EB, Kaplan IV, Kwok K, Geier J, Benda B, et al. 1. Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor: Analysis of malig- cell signaling. Immunol Rev. 2009;228:273---87. nancies across the rheumatoid arthritis clinical development 2. Virtanen AT, Haikarainen T, Raivola J, Silvennoinen O. Selective programme. Ann Rheum Dis. 2016;75:831---41. JAKinibs: Prospects in inflammatory and autoimmune diseases. 20. Sivaraman P, Cohen SB. Malignancy and Janus Kinase Inhibition. BioDrugs. 2019;33:15---32. Rheum Dis Clin N Am. 2017;43:79---93. 3. Gündüz Ö. JAK/STAT pathway modulation: Does it work in der- 21. Weinblatt ME, Moreland LW, Westhovens R, Cohen RB, Kelly SM, matology? Dermatol Ther. 2019;32:e12903. Khan N, et al. Safety of abatacept administered intravenously in 4. Van de Kerkhof PCM. An update on topical therapies for mild- treatment of rheumatoid arthritis: Integrated analyses of up to moderate psoriasis. Dermatol Clin. 2015;33:73---7. 8 years of treatment from the abatacept clinical trial program. 5. Genovese MC, Kremer J, Zamani O, Ludivico C, Krogulec M, J Rheumatol. 2013;40:787---97. Xie L, et al. Baricitinib in patients with refractory rheumatoid 22. Porpaczy E, Tripolt S, Hoelbl-Kovacic A, Gisslinger B, Bago- arthritis. N Engl J Med. 2016;374:1243---52. Horvath Z, Casanova-Hevia E, et al. Aggressive B-cell 6. Dougados M, van der Heijde D, Chen Y-C, Greenwald M, Dres- lymphomas in patients with myelofibrosis receiving JAK1/2 inhi- cher E, Liu J, et al. Baricitinib in patients with inadequate bitor therapy. Blood. 2018;132:694---706. response or intolerance to conventional synthetic DMARDs: 23. Kontzias A, Kotlyar A, Laurence A, Changelian P, O’Shea JJ. Jaki- Results from the RA-BUILD study. Ann Rheum Dis. 2017;76: nibs: A new class of kinase inhibitors in cancer and autoimmune 88---95. disease. Curr Opin Pharmacol. 2012;12:464---70. 512 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 503---515 24. Sandborn WJ, Ghosh S, Panes J, Vranic I, Su C, Rousell S, et al. approach for lupus erythematosus skin lesions. Front Immu- Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in active ulcerative nol [Internet]. 2020;11 [citado 24 May 2020]. Disponible en: colitis. N Engl J Med. 2012;367:616---24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7064060/. 25. Plosker GL. Ruxolitinib: A review of its use in patients with 43. Karagaiah P, Valle Y, Sigova J, Zerbinati N, Vojvodic P, Parsad D, myelofibrosis. Drugs. 2015;75:297---308. et al. Emerging drugs for the treatment of vitiligo. Expert Opin 26. Tefferi A, Pardanani A. Serious adverse events during ruxolitinib Emerg Drugs. 2020;25:7---24. treatment discontinuation in patients with myelofibrosis. Mayo 44. Rashighi M, Agarwal P, Richmond JM, Harris TH, Dresser K, Su Clin Proc. 2011;86:1188---91. M, et al. CXCL10 is critical for the progression and maintenance 27. Genovese MC, Smolen JS, Weinblatt ME, Burmester GR, Meer- of depigmentation in a mouse model of vitiligo. Sci Transl Med. wein S, Camp HS, et al. Efficacy and aafety of ABT-494, a 2014;6, 223ra23. aelective JAK-1 inhibitor, in a phase IIb study in Pptients with 45. Harris JE, Harris TH, Weninger W, Wherry EJ, Hunter CA, Turka rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotre- LA. A mouse model of vitiligo with focused epidermal depigmen- xate. Arthritis Rheumatol. 2016;68:2857---66. tation requires IFN-␥ for autoreactive CD8+ T cell accumulation 28. Van Vollenhoven RF, Fleischmann R, Cohen S, Lee EB, García in the skin. J Invest Dermatol. 2012;132:1869---76. Meijide JA, Wagner S, et al. Tofacitinib or adalimumab versus 46. Phan K, Phan S, Shumack S, Gupta M. Repigmentation in vitiligo placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012;367:508---19. using Janus kinase (JAK) inhibitors with phototherapy: Syste- 29. Xu D, Yin C, Wang S, Xiao Y. JAK-STAT in lipid metabolism of matic review and meta-analysis. J Dermatol Treat. 2020;25: adipocytes. JAKSTAT. 2013;2:e27203. 1---16. 30. Charles-Schoeman C, Wicker P, Gonzalez-Gay MA, Boy M, 47. Chen X, Guo W, Chang Y, Chen J, Kang P, Yi X, et al. Oxidative Zuckerman A, Soma K, et al. Cardiovascular safety findings stress-induced IL-15 trans-presentation in keratinocytes contri- in patients with rheumatoid arthritis treated with tofaciti- butes to CD8+ T cells activation via JAK-STAT pathway in vitiligo. nib, an oral Janus kinase inhibitor. Semin Arthritis Rheum. Free Radic Biol Med. 2019;139:80---91. 2016;46:261---71. 48. Frisoli ML, Essien K, Harris JE. Vitiligo: Mechanisms of pathoge- 31. Papp KA, Menter A, Strober B, Langley RG, Buonanno M, Wolk nesis and treatment. Annu Rev Immunol. 2020;38:621---48. R, et al. Efficacy and safety of tofacitinib, an oral Janus kinase 49. Craiglow BG, King BA. Tofacitinib citrate for the treatment inhibitor, in the treatment of psoriasis: A phase 2b randomized of vitiligo: A pathogenesis-directed therapy. JAMA Dermatol. placebo-controlled dose-ranging study: Tofacitinib improves the 2015;151:1110. clinical signs of psoriasis. Br J Dermatol. 2012;167:668---77. 50. Vu M, Heyes C, Robertson SJ, Varigos GA, Ross G. Oral tofaciti- 32. Kreins AY, Ciancanelli MJ, Okada S, Kong X-F, Ramírez-Alejo nib: A promising treatment in atopic dermatitis, alopecia areata N, Kilic SS, et al. Human TYK2 deficiency: Mycobacterial and vitiligo. Clin Exp Dermatol. 2017;42:942---4. and viral infections without hyper-IgE syndrome. J Exp Med. 51. Liu LY, Strassner JP, Refat MA, Harris JE, King BA. Repigmen- 2015;212:1641---62. tation in vitiligo using the janus kinase inhibitor, tofacitinib, 33. Rothstein B, Joshipura D, Saraiya A, Abdat R, Ashkar H, may require concomitant light exposure. J Am Acad Dermatol. Turkowski Y, et al. Treatment of vitiligo with the topi- 2017;77:675---82.e1. cal Janus kinase inhibitor ruxolitinib. J Am Acad Dermatol. 52. Gianfaldoni S, Tchernev G, Wollina U, Roccia MG, Fioranelli 2017;76:1054---60.e1. M, Lotti J, et al. Micro-focused phototherapy associated to 34. Bayart CB, DeNiro KL, Brichta L, Craiglow BG, Sidbury R. Topical Janus kinase inhibitor: A promising valid therapeutic option for Janus kinase inhibitors for the treatment of pediatric alopecia patients with localized vitiligo. Open Access Maced J Med Sci. areata. J Am Acad Dermatol. 2017;77:167---70. 2018;6:46---8. 35. Craiglow BG, Tavares D, King BA. Topical ruxolitinib for 53. Mobasher P, Guerra R, Li SJ, Frangos J, Ganesan AK, Huang V. the treatment of alopecia universalis. JAMA Dermatol. Open-label pilot study of tofacitinib 2% for the treatment of 2016;152:490. refractory vitiligo. Br J Dermatol. 2019, bjd.18606. 36. Alves de Medeiros AK, Speeckaert R, Desmet E, van Gele M, 54. McKesey J, Pandya AG. A pilot study of 2% tofacitinib cream with de Schepper S, Lambert J. JAK3 as an emerging target for narrowband ultraviolet B for the treatment of facial vitiligo. J topical treatment of inflammatory skin diseases. PLoS One. Am Acad Dermatol. 2019;81:646---8. 2016;11:e0164080. 55. Harris JE, Rashighi M, Nguyen N, Jabbari A, Ulerio G, Clynes R, 37. Liu LY, Craiglow BG, King BA. Tofacitinib 2% ointment, a et al. Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient topical Janus kinase inhibitor, for the treatment of alopecia with coexistent vitiligo and alopecia areata (AA). J Am Acad areata: A pilot study of 10 patients. J Am Acad Dermatol. Dermatol. 2016;74:370---1. 2018;78:403---4.e1. 56. Joshipura D, Plotnikova N, Goldminz A, Deverapalli S, Turkowski 38. Putterman E, Castelo-Soccio L. Topical 2% tofacitinib for chil- Y, Gottlieb A, et al. Importance of light in the treatment of dren with alopecia areata, alopecia totalis, and alopecia vitiligo with JAK-inhibitors. J Dermatol Treat. 2018;29:98---9. universalis. J Am Acad Dermatol. 2018;78:1207---9.e1. 57. Joshipura D, Alomran A, Zancanaro P, Rosmarin D. Treatment 39. Craiglow BG. Topical tofacitinib solution for the treatment of vitiligo with the topical Janus kinase inhibitor ruxolitinib: A of alopecia areata affecting eyelashes. JAAD Case Rep. 32-week open-label extension study with optional narrow-band 2018;4:988---9. ultraviolet B. J Am Acad Dermatol. 2018;78:1205---7.e1. 40. Nakagawa H, Nemoto O, Igarashi A, Nagata T. Efficacy and safety 58. Topical Ruxolitinib Evaluation in Vitiligo Study 1 (TRuE-V1)-Full of topical JTE-052, a Janus kinase inhibitor, in Japanese adult text view-ClinicalTrials.gov [Internet] [citado 28 Mar 2020]. Dis- patients with moderate-to-severe atopic dermatitis: a phase II, ponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04052425. multicentre, randomized, vehicle-controlled clinical study. Br J 59. Topical Ruxolitinib Evaluation in Vitiligo Study 2 (TRuE-V2)-Full Dermatol. 2018;178:424---32. text view-ClinicalTrials.gov [Internet] [citado 29 Mar 2020]. Dis- 41. Nakagawa H, Nemoto O, Yamada H, Nagata T, Ninomiya N. Phase ponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04057573. 1 studies to assess the safety, tolerability and pharmacokinetics 60. A study of INCB018424 phosphate cream in sub- of JTE-052 (a novel Janus kinase inhibitor) ointment in Japa- jects with vitiligo-Full text view-ClinicalTrials.gov nese healthy volunteers and patients with atopic dermatitis. J [Internet] [citado 28 Mar 2020]. Disponible en: Dermatol. 2018;45:701---9. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03099304. 42. Fetter T, Smith P, Guel T, Braegelmann C, Bieber T, Wenzel J. 61. A study of ATI-50002 topical solution for the treat- Selective Janus kinase 1 inhibition is a promising therapeutic ment of vitiligo-Full text view-ClinicalTrials.gov [Internet] 513 C. Garcia-Melendo, X. Cubiró and L. Puig [citado 28 Mar 2020]. Disponible en: https://clinicaltrials. 79. Ibrahim O, Bayart CB, Hogan S, Piliang M, Bergfeld WF. Treat- gov/ct2/show/NCT03468855. ment of alopecia areata with tofacitinib. JAMA Dermatol. 62. A phase 2b study to evaluate the efficacy and safety 2017;153:600. profile of PF-06651600 and PF-06700841 in active non- 80. Gordon SC, Abudu M, Zancanaro P, Ko JM, Rosmarin D. segmental vitiligo subjects-Full text view-ClinicalTrials.gov Rebound effect associated with JAK inhibitor use in the [Internet] [citado 28 Mar 2020]. Disponible en: treatment of alopecia areata. J Eur Acad Dermatol Vene- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03715829. reol [Internet]. 2019;33 [citado 21 Abr 2020]. Disponible en: 63. Uchida Y, Gherardini J, Schulte-Mecklenbeck A, Alam M, Ché- https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/jdv.15383. ret J, Rossi A, et al. Pro-inflammatory V␦1+T-cells infiltrates 81. Harel S, Higgins CA, Cerise JE, Dai Z, Chen JC, Cly- are present in and around the hair bulbs of non-lesional and nes R, et al. Pharmacologic inhibition of JAK-STAT lesional alopecia areata hair follicles. J Dermatol Sci. 2020. signaling promotes hair growth. Sci Adv [Internet]. S0923181120302905. 2015 Oct 23;1 [citado 31 May 2020]. Disponible en: 64. Xing L, Dai Z, Jabbari A, Cerise JE, Higgins CA, Gong W, et al. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4646834/. Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is 82. Castelo-Soccio L. Experience with oral tofacitinib in 8 adoles- reversed by JAK inhibition. Nat Med. 2014;20:1043---9. cent patients with alopecia universalis. J Am Acad Dermatol. 65. Divito SJ, Kupper TS. Inhibiting Janus kinases to treat alopecia 2017;76:754---5. areata. Nat Med. 2014;20:989---90. 83. Craiglow BG, King BA. Tofacitinib for the treatment of alo- 66. Phan K, Sebaratnam DF. JAK inhibitors for alopecia areata: pecia areata in preadolescent children. J Am Acad Dermatol. A systematic review and meta-analysis. J Eur Acad Dermatol 2019;80:568---70. Venereol. 2019;33:850---6. 84. Effectiveness and safety of tofacitinib in patients with 67. Liu LY, Craiglow BG, Dai F, King BA. Tofacitinib for the treatment extensive and recalcitrant alopecia areata-Full text view- of severe alopecia areata and variants: A study of 90 patients. ClinicalTrials.gov [Internet] [citado 19 Abr 2020]. Disponible en: J Am Acad Dermatol. 2017;76:22---8. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03800979. 68. Shivanna CB, Shenoy C, Priya RA. Tofacitinib (selective Janus 85. Pieri L, Guglielmelli P, Vannucchi AM. Ruxolitinib-induced kinase inhibitor 1 and 3): A promising therapy for the treatment reversal of alopecia universalis in a patient with essential of alopecia areata: A case report of six patients. Int J Trichology. thrombocythemia: Ruxolitinib-induced reversal of alopecia uni- 2018;10:103. versalis in a patient. Am J Hematol. 2015;90:82---3. 69. Ramot Y, Zlotogorski A. Complete regrowth of beard hair with 86. Mackay-Wiggan J, Jabbari A, Nguyen N, Cerise JE, Clark ruxolitinib in an alopecia universalis patient. Skin Appendage C, Ulerio G, et al. Oral ruxolitinib induces hair regrowth Disord. 2018;4:122---4. in patients with moderate-to-severe alopecia areata. JCI 70. Kerkemeyer KLS, John JM, Sinclair R, Bhoyrul B. Response of Insight [Internet] [citado 16 Feb 2020]. Disponible en: alopecia areata of the beard to oral tofacitinib. J Am Acad https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5033756/. Dermatol. 2020;82:1228---30. 87. Peterson DM, Vesely MD. Successful treatment of alopecia tota- 71. Craiglow BG, King BA. Killing two birds with one stone: oral lis with ruxolitinib in a preadolescent patient. JAAD Case Rep. tofacitinib reverses alopecia universalis in a patient with plaque 2020;6:257---9. psoriasis. J Invest Dermatol. 2014;134:2988---90. 88. Vandiver A, Girardi N, Alhariri J, Garza LA. Two cases of alopecia 72. Erduran F, Adışen E, Burhan Aksakal A. Excellent res- areata treated with ruxolitinib: A discussion of ideal dosing and ponse to tofacitinib treatment in a patient with alopecia laboratory monitoring. Int J Dermatol. 2017;56:833---5. universalis. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat 89. Almutairi N, Nour TM, Hussain NH. Janus Kinase inhibitors for [Internet]. 2017; 26 [citado 16 Feb 2020]. Disponible en: the treatment of severe alopecia areata: An open-label compa- http://acta-apa.mf.uni-lj.si/journals/acta-dermatovenerol- rative study. Dermatology. 2019;235:130---6. apa/papers/10.15570/actaapa.2017.15/actaapa.2017.15.pdf. 90. Deeb M, Beach RA. A case of topical ruxolitinib treatment failure 73. Mrowietz U, Gerdes S, Gläser R, Schröder O. Successful treat- in alopecia areata. J Cutan Med Surg. 2017;21:562---3. ment of refractory alopecia areata universalis and psoriatic 91. Bokhari L, Sinclair R. Treatment of alopecia universalis with arthritis, but not of plaque psoriasis with tofacitinib in a young topical Janus kinase inhibitors - a double blind, placebo, and woman. Acta Derm Venereol. 2017;97:283---4. active controlled pilot study. Int J Dermatol. 2018;57:1464---70. 74. Morris GM, Nahmias ZP, Kim BS. Simultaneous improvement of 92. Jabbari A, Dai Z, Xing L, Cerise JE, Ramot Y, Berkun Y, et al. alopecia universalis and atopic dermatitis in a patient treated Reversal of alopecia areata following treatment with the JAK1/2 with a JAK inhibitor. JAAD Case Rep. 2018;4:515---7. inhibitor baricitinib. EBioMedicine. 2015;2:351---5. 75. Kennedy Crispin M, Ko JM, Craiglow BG, Li S, Shankar G, 93. LEO 124249 ointment in the treatment of alo- Urban JR, et al. Safety and efficacy of the JAK inhibi- pecia areata - Study results - ClinicalTrials.gov tor tofacitinib citrate in patients with alopecia areata. JCI [Internet] [citado 19 Abr 2020]. Disponible en: Insight [Internet]. 2016;1 [citado 16 Feb 2020]. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02561585. https://insight.jci.org/articles/view/89776. 94. Study to evaluate the efficacy and safety profile of PF-06651600 76. Cheng MW, Kehl A, Worswick S, Goh C. Successful treatment of and PF-06700841 in subjects with alopecia areata-Full text severe alopecia areata with oral or topical tofacitinib. J Drugs view-ClinicalTrials.gov [Internet] [citado 19 Abr 2020]. Dispo- Dermatol JDD. 2018;17:800---3. nible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02974868. 77. Jabbari A, Sansaricq F, Cerise J, Chen JC, Bitterman A, Ulerio 95. Reistone Biopharma Company Limited. A randomized, dou- G, et al. An open-label pilot study to evaluate the effi- ble blind and placebo-controlled phase ii study to evaluate cacy of tofacitinib in moderate to severe patch-type alopecia the efficacy and safety of SHR0302 tablets in adult patients areata totalis, and universalis. J Invest Dermatol. 2018;138: with alopecia areata[Internet]. ClinicalTrials.gov; 2020. Report 1539---45. No.: NCT04346316 [citado 25 Jun 2020]. Disponible en: 78. Jabbari A, Nguyen N, Cerise JE, Ulerio G, de Jong A, Clynes https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04346316. R, et al. Treatment of an alopecia areata patient with tofaci- 96. MedChemExpress (MCE): Inhibitors, agonists & screening tinib results in regrowth of hair and changes in serum and skin libraies | Master of small molecules [Internet] [citado 24 Sep biomarkers. Exp Dermatol. 2016;25:642---3. 2020]. Disponible en: https://www.medchemexpress.com/. 514 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 503---515 97. NCATS Inxight: Drugs [Internet] [citado 24 Sep 2020]. Disponible in a rat model of collagen-induced arthritis. En: ACR mee- en: https://drugs.ncats.io/. ting abstracts [Internet] [citado 29 Sep 2020]. Disponible 98. Reddy S, Damle NK, Venkatesan AM, Thompson SK, Rao N, Smith en: https://acrabstracts.org/abstract/asn002-a-novel-dual- RA, et al. Abstract 792: ASN002: A novel dual SYK/JAK inhibitor sykjak-inhibitor-demonstrates-strong-efficacy-in-a-rat-model- with strong antitumor activity. Cancer Res. 2015 Aug 1;75 15 of-collagen-induced-arthritis/. Supplement, 792-792. 99. Zammit D, Reddy S, Smith R, Damle N, Gupta S. ASN002, a novel dual SYK/JAK inhibitor, demonstrates strong efficacy 515