Cir Cardiov. (2021);28(3):136–143 Original Levosimendán preoperatorio en cirugía coronaria con disfunción ventricular severa: ¿tiene sentido? Elena Roselló-Díez a,∗ , Eduardo Astrosa a , Sandra Casellas a , Manel Tauron a , Josefina Galán b , Antonino Ginel a y José Montiel a a Servicio de Cirugía Cardiaca. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España b Servicio de Anestesiología y Reanimación. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España información del artículo r e s u m e n Historia del artículo: Introducción y objetivos: Numerosos estudios han demostrado los beneficios del levosimendán en pacien- Recibido el 3 de julio de 2020 tes con insuficiencia cardiaca crónica y aguda; sin embargo, los resultados son contradictorios cuando se Aceptado el 22 de octubre de 2020 analiza el uso de levosimendán previo a cirugía de revascularización miocárdica y disfunción ventricular On-line el 15 de diciembre de 2020 severa. El objetivo de este estudio es valorar el rendimiento del precondicionamiento con levosimendán en cirugía de revascularización coronaria en pacientes con disfunción ventricular severa. Palabras clave: Métodos: Se realizó un estudio de cohortes retrospectivo emparejado por escala de propensión. Partici- Simendán pantes: pacientes intervenidos desde enero de 2009 a octubre de 2019 de cirugía de revascularización Precondicionamiento isquémico miocárdico coronaria, asociada o no a cirugía mitral de etiología isquémica/funcional con FEVI ≤ a 35%. Se dividieron Citoprotección en dos cohortes, según si recibieron levosimendán (Levo) o no (NoLevo) previamente a la interven- Revascularización miocárdica ción, quedando tras el emparejamiento 64 pacientes por cohorte. Variables analizadas: morbimortalidad Disfunción ventricular postoperatoria, reingreso y mortalidad en el seguimiento. Análisis estadístico: los datos categóricos se compararon mediante ␹2 o test de Fisher, y los cuantitativos mediante t de Student o W de Wilcoxon. Se estimó el RR/HR para valorar la asociación entre el uso de levosimendán preoperatorio y las variables resultado. Resultados: El uso de levosimendán preoperatorio no disminuyó la mortalidad (RR = 0,86, p = 0,770), ni la estancia hospitalaria, ni tampoco las complicaciones postoperatorias. La supervivencia libre de rein- greso cardiológico, mortalidad en seguimiento por cualquier causa y de causa cardiaca fue similar entre cohortes. Conclusiones: Los resultados obtenidos no apoyan el uso extendido de levosimendán previo a la cirugía de revascularización miocárdica en pacientes con disfunción ventricular severa. © 2020 Sociedad Española de Cirugı́a Cardiovascular y Endovascular. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/ licenses/by-nc-nd/4.0/). a b s t r a c t Keywords: Introduction and objectives: Numerous studies have demonstrated the benefit of levosimendan in patients Simendan with chronic and acute heart failure. However, when it comes to its preoperatory use in coronary by- Ischemic preconditioning myocardial pass surgery in patients with severe ventricular dysfunction, there are some contradictory results. The Cytoprotection objective of this study is assessing preconditioning efficiency with levosimendan in surgical myocardial Myocardial revascularization revascularization in patients with severe ventricular dysfunction. Ventricular dysfunction Methods: We design a propensity score-matched cohort study. The study included patients with a LVEF less or equal to 35% who underwent isolated coronary artery by-pass grafting or associated to ische- mic/functional mitral surgery from January 2009 to October 2019. They were split into two cohorts whether they received levosimendan preoperatively (Levo) or not (NoLevo); after matching there were 64 patients per cohort. Outcome variables were postoperative morbi-mortality, readmission and follow- up mortality. Statistical analysis: categorical data were compared with a Chi-square or Fisher exact test, and quantitative data with a t-Student or W-Wilcoxon tests. RR/HR were estimated for assessing the association between preoperative use of levosimendan and outcomes. Results: Preoperative levosimendan use did not decreased in-hospital mortality (RR = 0,86, p = 0.770), and neither do hospital stay, nor postoperative complications. Event-free survival was similar between cohorts in terms of cardiological readmissions, all-cause and cardiological follow-up mortality. Conclusions: Our results do not support the widespread use of levosimendan previously to myocardial revascularization surgery in patients with severe ventricular dysfunction. © 2020 Sociedad Española de Cirugı́a Cardiovascular y Endovascular. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/ licenses/by-nc-nd/4.0/). ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: erosello@santpau.cat (E. Roselló-Díez). https://doi.org/10.1016/j.circv.2020.10.013 1134-0096/© 2020 Sociedad Española de Cirugı́a Cardiovascular y Endovascular. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). E. Roselló-Díez et al. / Cir Cardiov. (2021);28(3):136–143 137 Introducción Inicialmente, los pacientes ingresaban 24-48 h antes en la UCI. Conforme adquirimos experiencia con el manejo clínico de estos El levosimendán forma parte de los estimulantes cardiacos, aun- pacientes, el ingreso preoperatorio pasó a tener lugar en la sala de que también tiene otros efectos. Este fármaco y su metabolito activo hospitalización, con control por telemetría. Sin embargo, la estra- actúan aumentando la sensibilidad al calcio de diferentes proteí- tegia no fue uniforme, y no todos los pacientes candidatos a priori nas: troponina C –de lo que deriva su inotropismo sin alterar la a levosimendán pudieron realmente recibirlo, a veces por motivos relajación– y canales de potasio sensibles a ATP tanto de la muscu- logísticos (falta de cama en UCI o en sala con telemetría), y otras por latura lisa –lo que conduce a la vasodilatación, sobre todo a nivel de mala tolerancia hemodinámica por hipotensión; esta última situa- la circulación pulmonar y coronaria–, como de la membrana mito- ción fue más frecuente en pacientes que ingresados en la Unidad condrial –lo que le proporciona un efecto cardioprotector–1 . In vitro Coronaria. De esta manera, el tamaño de las cohortes no empa- se conoce un efecto inhibidor de la fosfodiesterasa III, pero no está rejadas fue de 65 pacientes en grupo Levo y 118 en NoLevo (grupo clara su importancia in vivo a concentraciones terapéuticas2 . control), y tras el emparejamiento, de 64 en ambas cohortes (fig. 1). Su concentración plasmática máxima se alcanza a los dos días, y la semivida de los metabolitos activos es de 75-80 horas2 . Esta Consideraciones éticas farmacocinética suscitó a empezar a utilizarlo en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda o crónica descompensada, y los resul- Este estudio respeta los principios establecidos en la Declaración tados iniciales fueron prometedores. En los ensayos clínicos LIDO3 de Helsinki (2000), en el Convenio del Consejo de Europa rela- y SURVIVE4 , el levosimendán producía mayor aumento de gasto tivo a los derechos humanos y la biomedicina (BOE, 20 de octubre cardiaco, y mayor disminución de la PCP, mejoraba la disnea y pre- de 1999). Así mismo, se ajusta a los requisitos establecidos en la sentaba menor mortalidad temprana que la dobutamina. En los legislación española en el ámbito de la investigación médica (Ley estudios REVIVE I y II5 , el levosimendán produjo mayor mejoría 14/2007 de 3 de julio, BOE 4 de julio) y la protección de datos clínica, mayor disminución del ntBNP, y mortalidad ligeramente de carácter personal (Ley Orgánica 3/2018, BOE de 5 de diciem- mayor, aunque no significativa, que el placebo en pacientes con bre). Este estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación insuficiencia cardiaca aguda. Clínica del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona. La incidencia de síndrome de bajo gasto cardiaco poscardioto- mía varía del 3 al 14% en pacientes operados de revascularización Variables resultado miocárdica, y este riesgo se duplica si la fracción de eyección es menor del 40%6 . Por todo esto, diversos grupos comenzaron a usarlo La variable principal es la mortalidad operatoria, definida como previamente a la cirugía cardiaca con circulación extracorpórea aquella que ocurre durante el ingreso hospitalario, o durante los (CEC), en pacientes con disfunción ventricular, pero los resultados primeros 30 días tras la cirugía, aunque el paciente haya sido dado fueron contradictorios. Los primeros estudios observaron menor de alta. mortalidad y necesidad de vasoactivos, con una mayor probabi- Las variables secundarias son: complicaciones perioperatorias, lidad de éxito en el primer intento de desconexión de CEC7,8 . En estancia en UCI y postoperatoria total, y en el seguimiento: rein- cambio, otros grupos no encontraron diferencias, en comparación gresos por causa cardiaca (que incluye insuficiencia cardiaca, con el placebo respecto a mortalidad, necesidad de catecolaminas, angina, arritmias, necesidad de implantación de marcapasos, tapo- o infarto perioperatorio9–12 . Además, se ha observado mayor riesgo namiento cardiaco diferido, etc.) y mortalidad por todas las causas de fibrilación auricular (FA) postoperatoria13 . y de origen cardiológico. El objetivo de este estudio es valorar el rendimiento del uso La insuficiencia renal aguda postoperatoria se definió según los preoperatorio de levosimendán en pacientes revascularizados qui- criterios AKIN14 . rúrgicamente con disfunción ventricular severa. Algunas definiciones Métodos Dentro de las variables procedimentales, no disponemos del Se diseñó un estudio de cohortes retrospectivo con empareja- tiempo real de desconexión de CEC. De esta manera, se calculó como miento 1:1 por escala de propensión. la diferencia entre el tiempo de CEC y de isquemia, y se le restó el tiempo en CEC prepinzamiento aórtico utilizado para marcar las Participantes coronarias y purgado de cardioplejía (estimado en siete minutos). En el caso de uso de vena safena y de realización de la anastomosis Se recogieron los datos de los pacientes intervenidos en nuestro proximal en aorta después del despinzamiento aórtico, también se hospital de revascularización miocárdica, asociada o no a cirugía descontó el tiempo de realización de la anastomosis, estimado en sobre la válvula mitral de origen isquémico o funcional, y con FEVI nueve minutos. ≤ a 35%, desde enero de 2009 a octubre de 2019, con un segui- miento hasta diciembre de 2019. Se dividieron en dos cohortes, Análisis estadístico según habían recibido levosimendán preoperatoriamente (Levo) o no (NoLevo-control). Los datos se analizaron con el paquete estadístico de datos Stata (Stata/IC 13.1 para Mac de StataCorp). Las variables continuas se Incorporación de levosimendán preoperatorio en cirugía cardiaca presentan como mediana y rango intercuartílico (IQR); las variables y criterios de administración categóricas se muestran en forma de porcentaje. Para evitar el sesgo de confusión, se emparejaron las cohor- A raíz de los resultados de levosimendán en insuficiencia car- tes por medio de una escala de propensión, que fue determinada diaca y de los primeros estudios que observaban un beneficio del por las siguientes covariables: edad, sexo, IMC, FA permanente uso de levosimendán en cirugía cardiaca, en 2014 llegamos al con- preoperatoria, accidente cerebrovascular (ACV) previo, FEVI preo- senso en nuestro centro de usar levosimendán preoperatoriamente peratoria, grado de hipertensión pulmonar (categorizada en no, en pacientes tributarios a revascularización miocárdica ± cirugía ligera, moderada y severa), EuroSCORE II, enfermedad renal crónica mitral de origen isquémico o funcional con disfunción ventricular (filtrado glomerular menor a 60 mL/min y/o necesidad de diáli- severa. sis), diálisis preoperatoria y tipo de intervención (CABG aislada vs. 138 E. Roselló-Díez et al. / Cir Cardiov. (2021);28(3):136–143 Figura 1. Diagrama de flujo de inclusión de los pacientes. CABG + mitral). Posteriormente, se realizó el emparejamiento con preoperatorio y las variables postoperatorias se estimó el RR. Para el comando psmatch2 por el vecino más cercano con una ratio 1:1. las variables de seguimiento, se estimó la HR –siendo la cohorte Se estableció el calibre máximo en 0,2. NoLevo el grupo control–, se calcularon las curvas de supervivencia Para evaluar la comparabilidad entre cohortes de las variables acumulada libre del evento, y dichas curvas se compararon con la preoperatorias y procedimentales, se utilizó el comando pstest, que prueba de Mantel-Cox (log rank test). El análisis se realizó tanto en estima la diferencia estandarizada absoluta de las medias de los toda la población no emparejada como en la muestra emparejada. valores de la escala de propensión entre cohortes (valor B de Rubin), y la ratio entre varianzas de los valores de la escala de propensión Resultados de las cohortes (valor R de Rubin). Un valor B mayor a 25, o un valor R fuera del rango (0,5-2), determina que las cohortes no están Características preoperatorias adecuadamente balanceadas15 . Para comparar las diferencias entre las variables intra (tiempos Las tablas 1 y 2 muestran las características preoperatorias y de CEC, isquemia y desconexión de CEC y eventos hemodinámicos) procedimentales de los pacientes. La distribución de las comor- y postoperatorias, se usó la prueba W de Wilcoxon para las conti- bilidades fue similar en ambas cohortes. Respecto al estado nuas, y la prueba de ␹2 , o prueba exacta de Fisher en el caso de las cardiológico, en el análisis emparejado la cohorte NoLevo presentó categóricas. Para valorar la asociación entre el uso de levosimendán una tendencia a mayor prevalencia de IAM previo que no alcanzó la Tabla 1 Características preoperatorias de los pacientes Población no emparejada Población emparejada Total (n = 183) Levo (nL = 65) NoLevo (nNL = 118) Valor p Levo (nL = 64) NoLevo (nNL = 64) B R Sexo femenino 29 (15,8) 11 (16,9) 18 (15,3) 0,767 11 (17,2) 10 (15,6) 0 1 Edad 66,6 ± 9,4 67,7 ± 7,8 65,9 ± 10,2 0,230 67,0 ± 7,6 68,5 ± 9 17,5 0,72 IMC 26,7 [24,4-30,1] 27,1 [24,4-30,5] 26,6 [24,4-29,6] 0,590 27,2 [24,4-30,6] 26,4 [24,3-29,1] 19,6 1,07 Comorbilidades HTA 136 (74,3) 52 (80) 84 (71,2) 0,192 51 (79,7) 49 (76,6) 7,5 0,9 DM 107 (58,5) 37 (56,9) 70 (59,3) 0,753 36 (56,3) 37 (57,8) 3,1 1,01 DLP 130 (71,0) 49 (75,4) 81 (68,4) 0,336 48 (75,0) 49 (76,6) 3,6 1,04 Tabaquismo activo 41 (22,4) 19 (29,2) 22 (18,6) 0,100 19 (29,7) 13 (20,3) 21,6 1,29 EPOC 32 (17,5) 12 (18,5) 20 (17,0) 0,797 11 (17,2) 14 (21,9) 11,8 0,83 Arteriopatía periférica 66 (36,1) 24 (36,9) 42 (35,6) 0,982 24 (37,5) 28 (43,8) 14,1 0,86 Insuficiencia renal 68 (37,2) 25 (38,5) 43 (36,4) 0,787 24 (37,5) 28 (43,8) 12,7 0,95 Diálisis preoperatoria 4 (2,2) 1 (1,5) 3 (2,6) 1,000 1 (1,6) 2 (3,1) 10,3 0,51 ACV previo 22 (12,0) 4 (6,2) 18 (15,3) 0,096 4 (6,3) 4 (6,3) 0 1 Antecedentes cardiológicos FA permanente 9 (4,9) 1 (1,5) 8 (6,8) 0,162 1 (1,6) 1 (1,6) 0 1 Cirugía cardiaca previa 1 (0,6) 0 (0) 1 (0,9) 1,000 0 (0) 0 (0) — — IAM previo 101 (55,2) 30 (46,2) 71 (60,2) 0,068 30 (46,9) 38 (59,4) 25 1,03 < 1 semana$ 8 (7,9) 1 (3,3) 7 (9,9) 0,430 1 (3,3) 2 (5,3) 9,4 0,65 < 1 mes$ 60 (59,4) 20 (66,7) 40 (56,3) 0,334 20 (66,7) 22 (57,9) 17,9 0,92 Estado crítico 29 (15,8) 7 (10,8) 22 (18,4) 0,163 7 (10,9) 6 (9,4) 5,1 1,15 Shock cardiogénico 6 (3,3) 1 (1,5) 5 (4,2) 0,425 1 (1,6) 1 (1,6) 0 1 BCIAo preoperatorio 11 (6,0) 5 (7,7) 6 (5,1) 0,524 5 (7,8) 1 (1,6) 29,7* 4,68* IOT preoperatoria 7 (3,8) 2 (3,1) 5 (4,2) 1,000 2 (3,1) 1 (1,6) 10,3 1,97 EuroSCORE II 4,36 [2,32-11,12] 4,36 [2,47-10,96] 4,48 [2,09-12,31] 0,664 4,33 [2,47-11,04] 5,42 [2,83-12,54] 6,7 0,87 B: valor B de Rubin; R: ratio R de Rubin. Cohortes balanceadas si B < 25 y R en rango (0,5-2). * Valores B o R que indican cohortes no balanceadas. ACV: accidente cerebrovascular; BCIAo: balón de contrapulsación intraaórtico; DLP: dislipemia; DM: diabetes mellitus; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; HTA: hipertensión arterial; IOT: intubación orotraqueal. $ Porcentajes calculados sobre los pacientes que presentaron IAM previo. E. Roselló-Díez et al. / Cir Cardiov. (2021);28(3):136–143 139 Tabla 2 Características cardiológicas y procedimentales de los pacientes Población no emparejada Población emparejada Total Levo (nL = 65) NoLevo (nNL = Valor p Levo (nL = 64) NoLevo (nNL = B R 118) 64) Ecocardiográficas FEVI 30 [27-35] 30 [27-34] 30 [27-35] 0,441 30 [26,5-34] 30 [25,5-34] 2,7 0,94 Insuficiencia mitral No/Ligera/ Moderada/Severa 75 (41,0)/45 24 (36,9)/18 51(43,2)/27 0,571 24 (37,5)/18 21 (32,8)/17 19,5 0,86 (24,6)/41(22,24)/22 (27,7)/13 (22,9)/28 (26,6)/13 (26,6)/18 (12,0) (20,0)/10 (15,4) (23,7)/12 (10,2) (20,3)/10 (15,6) (28,1)/8 (12,5) Grado HTPulm No/Ligera/Moderada/Severa 142 (78,5)/7 49(75,4)/ 2 93 (80,2)/5 0,694 49 (76,6)/1 46 (71,9)/4 25,4* 0,3* (3,9)/22 (3,1)/9 (13,9)/5 (4,3)/13 (1,6)/9 (14,1)/5 (6,3)/10 (12,1)/10 (5,5) (7,7) (11,2)/5 (4,3) (7,8) (15,6)/4 (6,3) Cirugía urgente 117 (63,9) 43 (66,1) 74 (62,7) 0,793 42 (65,6) 39 (60,9) 8,5 0,95 Procedimentales Núm. anastomosis 2,9 ± 0,1 3 ± 0,9 2,8 ± 1,0 0,434 3 ± 0,9 3 ± 1,0 0 0,83 Cirugía mitral 31 (16,9) 12 (18,5) 19 (16,1) 0,684 12 (18,8) 12 (18,8) 0 1 Anillo 26 (83,9) 10/12 (83,3) 16/19 (84,2) 0,948 10/12 (83,3) 11/12 (91,7) 24,3 1,82 CEC-Global 134 (73,2) 58 (89,2) 76 (64,4) 0,000 57 (89,1) 42 (65,6) 57,9 0,43 Tiempo CEC* 105,5 [84-127] 101,5 [84-119] 110,5 0,231 102 [85-119] 114,5 [92-147] 0,106 [84,5-127,5] Tiempo isquemia* 65 [50-81] 61 [50-75] 68,5 0,161 61 [50-75] 53 [51-96,5] 0,051 [50,5-83,5] Tiempo desconexión* 27 [17-41] 25,5 [17-36] 29 [14-46] 0,616 26 [17-36] 27 [13-42] 0,929 CEC-CABG aislada 103 (67,8) 46 (86,8) 57 (57,6) 0,000 45 (86,5) 30 (57,7) 67,3 0,48 Tiempo CEC* 98 [79-115] 98 [81-114] 103 [79-117] 0,612 98 [82-114] 103,5 [78-119] 0,402 Tiempo isquemia* 56 [47-71] 54 [47-69] 59 [47-74] 0,416 54 [47-69] 61,5 0,259 [48,5-76,5] Tiempo desconexión* 24 [14-37] 23 [17-35] 26 [13-41,5] 0,907 23 [17-35] 26 [12-41] 0,723 CABG: coronary artery bypass grafting; CEC: circulación extracorpórea; HTPulm: hipertensión pulmonar. * En los tiempos de CEC, isquemia y desconexión de CEC se aporta el valor de p en el análisis emparejado. significación (B = 25; R = 1,03). La frecuencia de pacientes con balón Morbimortalidad postoperatoria de contrapulsación intraaórtico (BCIAo) preoperatorio fue signifi- cativamente mayor en los pacientes que recibieron levosimendán La tabla 3 muestra las complicaciones postoperatorias. No hubo (B = 29,7; R = 4,68). La cohorte Levo presentó una mayor proporción diferencias significativas en la mortalidad operatoria (9,4 vs. 10,9%, de pacientes en clase funcional II-III de la New York Heart Associa- RR = 0,86, IC 95% 0,30-2,41; p = 0,770). En cuanto a las varia- tion (NYHA) (B = 48,5; R = 0,41) (fig. 2A); la distribución de la clase bles resultado secundarias, la cohorte Levo presentó mayor riesgo funcional de angina CCS también fue diferente (B = 38,4; R = 1,41), de insuficiencia renal aguda (IRA) postoperatoria en el análisis no destacando que en la cohorte Levo había un mayor porcentaje de emparejado (RR = 1,75, IC 95% 1,10-2,76, p = 0,012), sin ser signi- pacientes sin angina, en los cuales la clínica predominante fue de ficativo en el análisis emparejado (RR = 1,47, IC 95% 0,88-2,45, p = fallo cardiaco (fig. 2B). 0,132); la necesidad de terapia de reemplazo renal postoperatorio Desde el punto de vista quirúrgico, la cohorte Levo presentó fue similar (RR = 1,45, IC 95% 0,73-2,86, p = 0,279). No hubo dife- mayor prevalencia de uso de CEC (global: B = 57,9; R = 0,43; y CABG rencias en la necesidad de soporte circulatorio perioperatorio (RR aislada: B = 67,3; R = 0,48). El número medio de anastomosis dis- no estimable, p = 0,244). tales fue similar en ambas cohortes (3 ± 0,9 vs. 3 ± 1,0, B = 0; R La estancia en UCI fue similar en ambas cohortes (5 d [IQR = 0,83). Ambos grupos presentaron frecuencias similares de inter- 3,5-8,5] vs. 5 d [IQR 3-7], p = 0,473), mientras la estancia vención sobre la válvula mitral. No hubo diferencias en los tiempos postoperatoria total tendió a ser mayor, aunque de forma no sig- de CEC, de isquemia, ni de desconexión de CEC. nificativa, en la cohorte Levo (10 d [IQR 8-15] vs. 9 d [IQR 6-13], p = 0,072). Figura 2. Distribución clase funcional de la NYHA y de angina CCS preoperatorias. 140 Tabla 3 Complicaciones perioperatorias de los pacientes Población no emparejada Población emparejada Total (n = 185) Levo (nL = 65) NoLevo (nNL = 118) RR (IC 95%)/Valor p Levo (nL = 64) NoLevo (nNL = 64) RR (IC 95%)/ Valor p Mortalidad operatoria 19 (10,4) 6 (9,2) 13 (11,0) 0,84 (0,33-2,10)/ 0,705 6 (9,4) 7 (10,9) 0,86 (0,30-2,41)/ 0,770 Hemodinámicas intraoperatorias BCIAo de novo* 16/172 (9,3) 7/60 (11,7) 9 (8,0) 1,45 (0,57-3,70)/ 0,435 7/59 (11,9) 8/63 (12,0) 0,93 (0,36-2,42)/0,889 ECMO/Asistencia 4 (2,2) 2 (3,1) 2 (1,7) 1,82 (0,26-12,59/0,616 2 (3,1) 0 (0,0) − / 0,496 Hemodinámicas postoperatorias IAM postoperatorio 5 (2,7) 1 (1,5) 4 (3,4) 0,45 (0,05-3,98)/0,657 1 (1,6) 2 (3,1) 0,50 (0,05-5,38)/ 1,000 Shock cardiogénico 39 (21,3) 16 (24,6) 23 (19,5) 1,26 (0,72-2,21) / 0,418 16 (25,0) 15 (23,4) 1,07 (0,58-1,97)/0,837 Levosimendán postoperatorio 13 (7,1) 3 (4,6) 10 (8,5) 0,54 (0,16-1,91)/ 0,386 3 (4,7) 6 (9,4) 0,5 (0,13-1,91) / 0,492 E. Roselló-Díez et al. / Cir Cardiov. (2021);28(3):136–143 BCIAo de novo UCIa 3/156 (1,9) 1/53 (1,9) 2/103 (1,9) 0,97 (0,09-10,47)/1,000 1/52 (1,9) 1/55 (1,8) 1,06 (0,07-16,48)/1,000 ECMO/Asistencia UCI 3 (1,6) 3 (4,6) 0 (0) − /0,044 3 (4,7) 0 (0) − / 0,244 Soporte circulatorio perioperatorio 5 (2,7) 3 (4,6) 2 (1,7) 2,72 (0,47-15,9)/0,349 3 (4,7) 0 (0) − / 0,244 FA de novo 45 (24,6) 20 (30,8) 25 (21,2) 1,45 (0,88-2,40)/0,150 20 (31,3) 16 (25) 1,25 (0,71-2,19)/0,432 PCR/FV 4 (2,2) 3 (4,6) 1 (0,8) 5,45 (0,58-51,30)/0,129 3 (4,7) 0 (0) − /0,244 ICC 18 (9,8) 9 (13,8) 9 (7,6) 1,82 (0,76-4,36)/0,200 9 (14,1) 5 (7,8) 1,8 (0,64-5,08)/0,396 Reintervención por sangrado/taponamiento 10 (5,5) 4 (6,2) 6 (5,1) 1,21 (0,35-4,13)/0,745 4 (6,3) 2 (3,1) 2 (0,38-10,54)/0,678 Población no emparejada Población emparejada Total (n = 185) Levo (nL = 65) NoLevo (nNL = 118) RR (IC 95%) / Valor p Levo (nL = 64) NoLevo (nNL = 64) RR (IC 95%)/Valor p Renales IRA 51 (27,9) 25 (38,5) 26 (22,0) 1,75 (1,10-2,76)/0,012 25 (39,1) 17 (26,6) 1,47 (0,88-2,45)/0,132 AKIN I 5/51 (9,8) 3/25 (12,0) 2/26 (7,7) 0,655 3/25 (12,0) 1/17 (5,9) 0,758 AKIN II 6/51 (11,8) 2/25 (8,0) 4/26 (15,4) 2/25 (8,0) 2/17 (11,8) AKIN III 40/51 (78,4) 20/25 (80,0) 20/26 (76,9) 20/25 (80,0) 14/17 (82,4) HDFVVC/HD conv 33 (18,0) 16 (24,6) 17 (14,4) 1,71 (0,93-3,15)/ 0,086 16 (25,0) 11 (17,2) 1,45 (0,73-2,86)/ 0,279 Neurológicas AIT 1 (1,1) 0 (0) 2 (1,7) − /0,539 0 (0) 1 (1,6) − /1,000 ACV 3 (1,6) 1 (1,5) 2 (1,7) 0,91 (0,08-9,82)/1,000 1 (1,6) 0 (0) − /1,000 Respiratorias Ventilación prolongada 13 (17,8) 7/40 (17,5) 6/33 (18,2) 0,96 (0,36-2,59) / 1,000 7/39 (17,9) 3/17 (17,6) 1,02 (0,30-3,47)/1,000 Neumonía 12 (6,6) 6 (9,2) 6 (5,1) 1,82 (0,61-5,40) / 0,352 6 (9,4) 3 (4,7) 2 (0,52-7,65)/0,492 Estancia hospitalaria UCI 5 [3-7] 5 [4-8] 5 [3-7] 0,307 5 [3,5-8,5] 5 [3-7] 0,473 Postoperatorio total 9 [6-14] 10 [8-15] 8 [6-14] 0,104 10 [8-15] 9 [6-13] 0,072 ACV: accidente cerebrovascular; AKIN: Acute Kidney Injury Network scale; AIT: accidente isquémico transitorio; BCIAo: balón de contrapulsación intraaórtico; ECMO: extracorporeal membrane oxygenation; FA: fibrilación auricular; FV: fibrilación ventricular; HDFVVC: hemodiafiltración vena-vena continua; HD conv: hemodiálisis convencional; ICC: insuficiencia cardiaca congestiva; IRA: insuficiencia renal aguda; PCR: parada cardiorrespiratoria; UCI: unidad de cuidados intensivos. * Porcentajes calculados sobre los que NO llevaban BCIAo preoperatoriamente. a Porcentajes calculados sobre los que NO llevaban BCIAo pre, ni intraoperatoriamente. E. Roselló-Díez et al. / Cir Cardiov. (2021);28(3):136–143 141 Tabla 4 Seguimiento de supervivientes Población no emparejada Población emparejada Total (n = 183) Levo (nL = 65) NoLevo (nNL = 118) HR (IC 95%) / Valor p Levo (nL = 64) NoLevo (nNL = 64) HR (IC 95%)/ Valor p Tiempo seguimiento* 32 [10,6-60,9] 27,6 [9,4-40,7] 39,4 [10,6-72,2] 0,010 27,9 [11,7-40,7] 39,5 [12,2-69,3] 0,004 Reingreso cardiológico 27/158 (17,1) 5/57 (8,8) 22/101 (21,8) 0,68 (0,25-1,83) / 0,444 5/58 (8,6) 15/57 (26,3) 0,50 (0,18-1,40)/ 0,187 Tiempo de reingreso* 32,7 [18,6-68,6] 28,2 [18,6-32] 43,9 [22,5-71,6] 0,261 28,2 [18,6-32] 32,7 [22,5-67,4] 0,359 Mortalidad seguimiento Cualquier causa 53 (29) 11 (16,9) 42 (35,6) 0,62 (0,31-1,21)/0,160 11 (17,2) 23 (35,9) 0,60 (0,29-1,25)/0,175 CABG aislada 37/152 (24,3) 5/54 (9,4) 32/99 (32,3) 0,38 (0,15-0,99)/0,047 5/52 (9,6) 16/52 (30,8) 0,39 (0,14-1,08)/ 0,069 Cardiológica 24 (13,1) 6 (9,2) 18 (15,3) 0,73 (0,29-1,87)/ 0,512 6 (9,4) 9 (14,1) 0,75 (0,26-2,12)/ 0,584 * Meses. Valor p de prueba de W de Wilcoxon para variables continuas. CABG: coronary artery bypass grafting. Seguimiento La tabla 4 refleja los datos de seguimiento. La cohorte Levo pre- sentó un tiempo de seguimiento menor (27,9 m [IQR 11,7-40,7] vs. 39,5 m [IQR 12,2-69,3], p = 0,004). La supervivencia libre de rein- greso por causa cardiaca fue mayor en la cohorte Levo, aunque no significativa (HR = 0,50, IC 95% 0,18-1,40, p = 0,187) (fig. 3). La supervivencia libre de muerte por cualquier causa y de ori- gen cardiológico tendió a ser mayor en la cohorte Levo, pero no significativa (HR = 0,60, IC 95% 0,29-1,25, p = 0,175 y HR = 0,75, IC 95% 0,26-2,12, p = 0,584, respectivamente) (fig. 4 A y fig. 4 B). En el subgrupo de cirugía coronaria aislada la cohorte Levo presentó tendencia casi significativa a mejor supervivencia libre de muerte por cualquier causa (HR = 0,39, IC 95% 0,14-1,08, p = 0,069) (fig. 4 C). Discusión Figura 3. Curva de supervivencia libre de reingreso por causa cardiológica. El uso de levosimendán está altamente estudiado y avalado en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica descompensada3–5 . Se Figura 4. Curva de supervivencia libre de muerte: A) por cualquier causa, global; B) por cualquier causa, CABG aislada; C) por causa cardiológica, global; D) por causa cardiológica, CABG aislada. 142 E. Roselló-Díez et al. / Cir Cardiov. (2021);28(3):136–143 ha visto que la administración periódica de levosimendán en algu- varon mayor estancia en UCI en el grupo con levosimendán nos pacientes en lista de espera de trasplante cardiaco les permite preoperatorio13 . La estancia postoperatoria total tendió a ser dis- soportar clínicamente mejor la espera16 . cretamente más larga en el grupo Levo, probablemente por mayor Sin embargo, la eficacia del precondicionamiento con levosi- incidencia de IRA postoperatoria y necesidad de diálisis, pero la mendán, previo a la cirugía cardiaca, no ha sido suficientemente diferencia no alcanzó la significación, probablemente por la baja demostrada. El Levosimendan in Patients with Left Ventricular Systolic potencia estadística. Dysfunction Undergoing Cardiac Surgery Requiring Cardiopulmonary En cuanto a la incidencia de arritmias auriculares, algunos estu- Bypass (LEVO-CTS) trial es el ensayo clínico aleatorizado con mayor dios han reportado mayor incidencia de fibrilación auricular con número pacientes por rama (más de 800), que compara el uso el uso de levosimendán4,13 , hecho que no se observó en nuestro de levosimendán vs. placebo en pacientes con disfunción ven- estudio. tricular severa (FEVI ≤ a 35%), candidatos a cirugía cardiaca con El tiempo de seguimiento a medio-largo plazo fue significati- CEC11 . En dicho estudio no se observaron diferencias en el efecto vamente mayor en la cohorte NoLevo, lo que concuerda con el compuesto de mortalidad operatoria, necesidad de diálisis posto- hecho de que el uso de levosimendán preoperatorio se extendió peratoria, incidencia de IAM perioperatorio o necesidad de soporte en nuestro hospital a partir de 2014. circulatorio11 . Diversos estudios han analizado la mortalidad a largo plazo en Nuestro trabajo se trata de un estudio retrospectivo de cohor- pacientes que recibieron levosimendán profiláctico, previo a cirugía tes emparejado, con el objetivo de valorar el rendimiento del cardiaca, pero hasta el momento no existen publicaciones respecto levosimendán preoperatorio en pacientes intervenidos de revas- a la necesidad de reingreso de causa cardiológica. En nuestro estu- cularización miocárdica, con o sin cirugía mitral isquémica o dio no hubo diferencias en la supervivencia libre de reingresos de funcional, con FEVI ≤ a 35%. El emparejamiento disminuyó el causa cardiológica. La supervivencia libre de muerte en el segui- tamaño muestral (64 por cohorte), y por tanto, la potencia esta- miento, tanto por causa cardiológica como por todas las causas, fue dística, pero aseguró que las características preoperatorias y similar en ambas cohortes. En el subanálisis por procedimientos, la procedimentales fueran similares en ambas cohortes, a excepción cohorte Levo presentó una tendencia no significativa a mejor super- de mayor frecuencia de pacientes con BCIAo preoperatorio y mayor vivencia libre de muerte, por cualquier causa, en cirugía coronaria prevalencia de procedimientos con CEC en la cohorte Levo. La aislada, contrariamente a lo observado por Grieshaber et al.13 , pero cohorte NoLevo presentó tendencia a mayor frecuencia de IAM consistente con los hallazgos observados por Van Diepen et al. en previo, aunque no fue significativo en el análisis emparejado. el subanálisis del LEVO-CTS12 ; este último grupo demostró menor De acuerdo con los resultados de Cholley et al.9 y del LEVO- mortalidad a 90 días en cirugía coronaria aislada con disfunción CTS11 , no hallamos diferencias en la mortalidad operatoria, en la ventricular severa en la rama que recibió levosimendán. incidencia de IAM perioperatorio y shock cardiogénico, ni en la necesidad de soporte circulatorio. Al contrario que Mehta et al.11 , en nuestro estudio se observó una tendencia a mayor incidencia Limitaciones de IRA y necesidad de diálisis postoperatoria, que fue signifi- cativa en el análisis no emparejado, pero no significativa tras Al tratarse de un estudio retrospectivo, la comparabilidad de las el emparejamiento. Esto contrasta con otros estudios, que han cohortes se ve dificultada. Por ello se utilizó emparejamiento por demostrado un efecto nefroprotector del levosimendán preopera- escala de propensión, pero este método redujo la muestra a analizar torio, probablemente en relación con la mejoría del gasto cardiaco y, en consecuencia, disminuyó la potencia estadística. y vasodilatación de la arteria renal aferente13,17 . El motivo por No se recogió la necesidad de vasoactivos en el postoperato- el que en nuestro estudio se observó esa tendencia de fallo rio, ni sus dosis (aparte de levosimendán). Tampoco se dispone de renal en la cohorte Levo no está claro y requeriría un análisis datos de resistencias sistémicas o pulmonares, ni el índice cardiaco, más profundo: una hipótesis podría ser la hipoperfusión renal por lo que no se puede analizar el efecto de levosimendán sobre la secundaria a una posible mayor vasoplejía asociada al uso de vasoplejía ni sobre la hemodinámica cardiaca. levosimendán. Por último, el seguimiento de pacientes procedentes de otros Previamente al LEVO-CTS, De Hert et al.7 y Eriksson et al.8 publi- hospitales es inconstante y podrían existir otros factores que influ- caron los resultados de otros ensayos clínicos aleatorizados de yan en la supervivencia, y que no podemos controlar, por lo que los levosimendán vs. placebo en cirugía cardiaca, aunque con menor resultados de seguimiento podrían estar sesgados. Además, en la número de pacientes por rama (15 y 30, respectivamente), en los causa de la muerte no está consignada en un número significativo que observaron mejoría de la supervivencia hospitalaria en favor de pacientes. del levosimendán. En nuestro estudio no disponemos del número de intentos de Conclusiones desconexión de CEC; no obstante, no hubo diferencias en el tiempo estimado de desconexión de CEC, lo que parece indicar que el Los resultados obtenidos en este estudio no apoyan el uso exten- número de intentos de desconexión exitosa fue similar, en con- dido de levosimendán, previo a la cirugía de revascularización traposición con lo reportado por Eriksson et al.8 . miocárdica, en pacientes con disfunción ventricular severa. No se Tampoco observamos menor incidencia de síndrome de bajo encontraron diferencias en la mortalidad postoperatoria ni en nin- gasto cardiaco, al contrario que en un estudio reciente de cohortes guna de las complicaciones estudiadas. publicado por Jiménez-Rivera et al.18 , con cohorte histórica como control (levosimendán n = 13 vs. control n = 41), en que los pacientes que recibieron levosimendán presentaron menor incidencia sig- Financiación nificativa de bajo gasto cardiaco postoperatorio. En el subanálisis del grupo de cirugía coronaria aislada del ensayo clínico LEVO-CTS, Este estudio no precisó financiación. publicado por Van Diepen et al.12 (283 levosimendán vs. 280 pla- cebo), también se observó una disminución del síndrome de bajo gasto cardiaco. Conflicto de intereses En nuestro estudio, el uso de levosimendán preoperatorio no disminuyó la estancia en UCI. De hecho, Grieshaber et al. obser- Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. E. Roselló-Díez et al. / Cir Cardiov. (2021);28(3):136–143 143 Bibliografía effects of levosimendan pretreatment in patients with low ejection fraction (