ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 203---215 REVISIÓN Metaanálisis y comparaciones indirectas. Métodos y paradigma: tratamiento biológico de la psoriasis L. Puig Servicio de Dermatología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España Recibido el 7 de mayo de 2020; aceptado el 1 de octubre de 2020 Disponible en Internet el 11 de octubre de 2020 PALABRAS CLAVE Resumen El metaanálisis (MA) permite evaluar la eficacia clínica de un tratamiento al agregar Eficacia; los resultados de varios ensayos clínicos (RCT) preservando la aleatorización; los efectos agrega- Psoriasis; dos (con sus intervalos de confianza) pueden representarse mediante un diagrama de «bosque». Metaanálisis; Para comparar la eficacia de diversas opciones terapéuticas se pueden utilizar comparaciones Metaanálisis en red; directas o indirectas. Estas últimas incluyen comparaciones indirectas de tratamientos ancladas Comparaciones a placebo, MA en red (NMA) (que a su vez pueden ser frecuentistas o bayesianos, dependiendo indirectas; del marco estadístico y la definición de probabilidad elegida), comparaciones indirectas de tra- Metodología; tamientos ajustadas según covariables, y comparaciones indirectas con datos individuales. Los Risankizumab; NMA bayesianos permiten establecer un orden de eficacia basado en probabilidades o intervalos Brodalumab; de credibilidad, que pueden describirse con el área bajo la curva de probabilidad de rango acu- Guselkumab; mulativa (SUCRA), y la superioridad estadística se demuestra mediante comparaciones a pares, Ixekizumab que generalmente se presentan en forma de tablas de liga. La presente revisión, orientada a un lector clínico, describe estos aspectos metodológicos con detalle empleando como ejemplo las recientes publicaciones de NMA que permiten establecer la eficacia relativa de los trata- mientos biológicos de la psoriasis moderada a grave. Sobre la base de distintos NMA, los cuatro tratamientos más eficaces tanto a corto (10-16 semanas de tratamiento) como a largo plazo (aproximadamente un año) son risankizumab (número uno de orden en todos los estudios que lo incluyen), seguido de brodalumab, guselkumab e ixekizumab, aunque las diferencias entre ellos no siempre resultan significativas. © 2020 AEDV. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). KEYWORDS Meta-analysis and Indirect Comparisons: on Methods, Paradigms, and Biologic Efficacy; Treatments for Psoriasis Psoriasis; Abstract Meta-analysis offers a way to assess the clinical efficacy of a treatment by combi- Meta-analysis; ning the results of randomized clinical trials while maintaining randomization; the combined Network effects, with their confidence intervals, can be represented with a forest plot. The efficacy of meta-analysis; Correo electrónico: Lpuig@santpau.cat https://doi.org/10.1016/j.ad.2020.10.003 0001-7310/© 2020 AEDV. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). L. Puig several different treatment options can be assessed with either direct or indirect comparisons. Indirect comparisons; Indirect comparisons may be placebo-anchored as well as network meta-analyses (NMA) that Research design; use either a frequentist or Bayesian approach, depending on the statistical framework and the Risankizumab; definition of probability selected. Indirect comparisons may also adjust for covariates or utilize Brodalumab; individual participant data. Bayesian NMA are able to establish a rank order of efficacy based Guselkumab; on probabilities or credibility intervals, which can be described by the surface under the cumu- Ixekizumab lative ranking curve(SUCRA). Statistical superiority is demonstrated by pairwise comparisons, which are generally presented in league tables. This review provides clinical practitioners with detailed descriptions of these methods, drawing on examples from recently published NMA that rank the relative efficacy of biologic treatments for moderate to severe psoriasis. According to NMA findings, the four most effective treatments in both the short term (10-16 weeks) and the long term (approximately one year) are, in rank order, risankizumab (first in all studies that include it), brodalumab, guselkumab, and ixekizumab. However, the between-treatment differences are not always significant. © 2020 AEDV. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). Introducción registro de cada fármaco no permiten evaluar su eficacia (o seguridad) relativa, comparándola frente a otras opciones Desarrollo del tratamiento biológico en psoriasis terapéuticas. Otros factores pueden influir en mayor o menor medida (dependiendo de cada fármaco) en el resul- Con la introducción de los agentes biológicos hace más de 15 tado, como pueden ser el fallo terapéutico previo a uno o años se han producido enormes avances terapéuticos en el más biológicos, el peso o las comorbilidades, con especial manejo de la psoriasis. Adalimumab y ustekinumab fueron referencia a la artritis psoriásica. Por otra parte, ni las los primeros biológicos administrados por vía subcutánea con poblaciones ni la situación basal (con aclarado terapéutico un umbral satisfactorio de eficacia (tasa de respuesta PASI 75 y valores de PASI superiores a 12) de los RCT representan diferencial con respecto a placebo, respectivamente) supe- adecuadamente la realidad clínica. En cualquier caso, se rior al 50% (número de pacientes a tratar [NNT] < 2)1 . Aunque hace necesario poder comparar los datos de eficacia de dife- uno de los ensayos clínicos aleatorizados (RCT) de adalimu- rentes fármacos, puesto que el análisis de coste-efectividad mab incluía un brazo de tratamiento activo con metotrexato teniendo en cuenta el coste de adquisición en cada (posteriormente se publicó un estudio comparativo de infli- momento es un componente esencial de cualquier algoritmo ximab con metotrexato), el primer RCT competitivo entre terapéutico. dos agentes biológicos (ustekinumab frente a etanercept) En primer lugar debe efectuarse una revisión sistemática, fue publicado en 20102 . cuya metodología está bien establecida4 , para identificar En 2015 se introdujo en el mercado secukinumab, el todos los RCT publicados sobre la patología a estudiar primer representante disponible de una nueva familia de (en nuestro caso la psoriasis en placas). Cuando exis- anticuerpos dirigidos contra la interleucina 17 (IL-17A). La ten varios RCT de un mismo fármaco deben combinarse característica fundamental de los anti-IL-17A es la rapidez estadísticamente los resultados empleando métodos que de inicio de su acción terapéutica, y el haber elevado la res- conserven la aleatorización de cada RCT, y a tal efecto puesta PASI 90 a estándar de eficacia terapéutica, con tasas se ha desarrollado la metodología del metaanálisis (MA). de respuesta diferencial frente a placebo iguales o superio- Los MA permiten mejorar la precisión de los resultados, res al 70%3 . Estos biológicos han incluido en su desarrollo pero pueden inducir a error si no se tienen en cuenta las clínico RCT con etanercept, adalimumab y ustekinumab, diferencias de diseño entre los estudios y los sesgos de publi- además de placebo, y recientemente se ha incluido gusel- cación. kumab como comparador activo en un par de RCT. En el caso de la psoriasis, la metodología de los estudios Guselkumab, aprobado por la European Medicines Agency y los criterios de selección en general son muy uniformes, lo (EMA) a finales de 2017, es el primer representante de una que representa una ventaja, aunque siempre debe evaluarse clase de agentes biológicos que bloquea específicamente la posible heterogeneidad de los estudios. En muchos casos la subunidad p19 de la IL-23, y que actualmente incluye los datos/resultados de interés son dicotómicos (por ejem- también a tildrakizumab y risankizumab. Los correspondien- plo, respuesta PASI 90: sí/no); discutiremos esta situación tes estudios comparativos también han incluido etanercept, en detalle, aunque existen métodos de MA que se aplican adalimumab, ustekinumab y secukinumab, dependiendo en a datos/resultados continuos, ordinales o combinaciones de gran medida de cuál fuera el competidor más relevante éstos. Finalmente, deben emplearse análisis de sensibilidad cuando se diseñaron los correspondientes RCT. (cambiando las condiciones o los RCT a incluir) para con- firmar la robustez de los resultados, de forma que puedan influir en la toma de decisiones terapéuticas o de reembolso. Comparaciones de eficacia y seguridad El pairwise MA (MA por pares) permite agregar los datos de varios RCT de un fármaco A comparado con placebo El dermatólogo se encuentra ante una elección difícil, con (o con otro fármaco B); al combinar diferentes estudios múltiples opciones, y los RCT pivotales que llevaron al puede detectarse una diferencia significativa que quizá no 204 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 203---215 se detectaría en RCT individuales con potencia estadística- Una forma frecuente de ponderar los RCT es según el inverso mente insuficiente. de la varianza, o cuadrado del error estándar: los estudios En los MA se calcula para cada uno de los estudios un grandes tienen más peso porque su error estándar es menor. parámetro estadístico que represente el efecto de la inter- El «efecto sumario», o promedio ponderado de los efectos vención (tratamiento); para variables dicotómicas puede de cada intervención se representa mediante un diamante emplearse el cociente de probabilidades (OR), el cociente (con altura proporcional al número de sujetos incluidos en de riesgos (RR), o la diferencia de «riesgos» (probabili- los RCT) (fig. 1)6 . dades o porcentajes de respuesta) entre el fármaco y su Existen diferentes medidas de la heterogeneidad (debida comparador (generalmente placebo). Por ejemplo, si un fár- a diferencias de características en las poblaciones de cada maco permite obtener una respuesta PASI 90 en 633 de estudio [diversidad clínica], diseño de los estudios, medida 1.000 pacientes (63,3%), comparada con 25 sobre 950 (2,6%) de las variables de interés y sesgo [diversidad metodoló- para placebo, la OR es (633 × 925)/(25 × 367) = 63,8; el gica]) entre los diferentes RCT incluidos en un MA; por RR es (633 × 950)/25 × 1.000) = 36,1; la diferencia de ejemplo, la prueba Q de Cochran (␹2 ) con su correspon- riesgos o tasa diferencial de respuesta (63,3-2,6) = 60,7%, diente P, o I2 con su correspondiente IC, que se emplea en o 0,67, y hay que tratar a tres pacientes para conseguir las revisiones Cochrane. I2 se calcula a partir de la Q de una respuesta PASI 90 en dos (NNT = 1/0,67 = 1,5). OR y Cochran como 100% × (Q --- grados de libertad)/Q, y des- RR son medidas relativas, mientras que la diferencia de cribe el porcentaje de la variabilidad en las estimaciones «riesgos»/probabilidades de respuesta o el NNT son medi- del efecto debida a la heterogeneidad más que al error de das absolutas; en general las medidas relativas son más muestreo aleatorizado. Los valores negativos se consideran consistentes entre estudios y no tienen límites numéricos como 0% e indican que no se observa heterogeneidad; valo- (una probabilidad no puede ser negativa). En general, el res por debajo de 25% indican que la heterogeneidad de los clínico tiende a sobreestimar el efecto de un tratamiento RCT es baja; por encima de 50% indican una alta heteroge- cuando se mide en OR; aunque para acontecimientos infre- neidad. Otra medida de heterogeneidad que se emplea para cuentes (con una probabilidad aproximadamente < 20%) las MA con modelo de efectos aleatorios es ␶2 . diferencias entre OR y RR son pequeñas. No es éste el La heterogeneidad entre los diferentes RCT puede caso de la respuesta al tratamiento en los RCT de psoria- deberse a interacciones del tratamiento con diversas cova- sis. riables (valores basales de peso, edad, comorbilidades, Existen dos modelos estadísticos fundamentales en los efecto placebo, etc.) que determinan sesgos (bias)7 . Las MA, dependiendo de si se considera que cada RCT estima un covariables pueden ser interdependientes; por ejemplo, se efecto del fármaco cuyo valor es inmutable, o bien que los ha visto que el peso puede modificar la respuesta no solo efectos de cada RCT siguen una distribución aleatoria5 : del tratamiento, sino también del placebo8 . Existen medi- das estadísticas de la magnitud del sesgo y modelos de • El modelo de efectos fijos asume que no existe variación metarregresión que tienen en cuenta estas interacciones, en el efecto relativo del tratamiento entre los diferen- siendo en general preferible en este caso utilizar com- tes RCT, y que las diferencias observadas se deben solo al paraciones indirectas con datos individuales (véase más azar; en este caso se pretende calcular el «verdadero» abajo). efecto del tratamiento; por lo general se emplea el El MA por pares produce una estimación agrupada del método estadístico de Mantel-Haenszel, en especial para efecto de un tratamiento comparado con placebo, y el IC tamaños de estudio pequeños, pero también pueden 95% indica que el valor «real» o «promedio» del efecto se emplearse el método del inverso de la varianza y el encuentra dentro del intervalo con un 95% de probabilidad, método de Peto, más potente y menos sesgado cuando pero no permite establecer una comparación rigurosa del hay estudios sin eventos (por ejemplo, de mortalidad), el efecto relativo de dos tratamientos, en especial cuando se efecto de la intervención es pequeño (probabilidad < 1%) solapan los IC9 . y el tamaño de los brazos de tratamiento es similar. La eficacia relativa de diversos tratamientos o interven- • En el modelo de efectos aleatorios se asume que el ciones terapéuticas puede evaluarse mediante RCT clínicos efecto del tratamiento es variable entre RCT (el resul- comparativos de asignación aleatoria (comparaciones direc- tado de cada RCT sería una muestra de una distribución tas), MA de múltiples RCT (comparaciones indirectas) y datos normal), y el efecto agrupado sería la media de una de registro de pacientes. distribución normal cuya desviación estándar reflejaría Los RCT comparativos «frente a frente» (head to head, la heterogeneidad. En este caso (modelo de efectos o H2H) implican asignación aleatoria y evaluación a doble aleatorios) se emplea por lo general el método de ciego de la eficacia, pero pese a que los criterios de inclu- DerSimonian-Laird. sión son idénticos y los brazos de tratamiento generalmente están equilibrados, pueden incluir factores de sesgo. Por ejemplo, incluso asumiendo que no se hayan producido La medida del efecto para cualquiera de estos métodos cambios relevantes en la potencia de la molécula con el puede ser OR, RR o diferencias de riesgo, excepto cuando transcurso del tiempo, el no incluir un brazo placebo puede se emplea el método de Peto, que solo permite combinar elevar la respuesta terapéutica con respecto a los RCT pivo- OR. El efecto de cada RCT se representa en un diagrama de tales, como se observa en algunos RCT de equivalencia10 . efectos o «bosque» (forest plot) mediante bloques con líneas La elección del momento (endpoint) en que se determina horizontales que delimitan el intervalo de confianza (IC), el resultado principal del RCT (outcome) tiende a favorecer generalmente con un nivel del 95%. El tamaño del bloque a el objetivo del promotor11,12 . Cuando existen diferencias menudo representa el peso asignado a cada estudio en el MA. entre la respuesta cutánea y la respuesta articular entre 205 L. Puig Figura 1 Ejemplo de dos diagramas de bosque correspondientes a dos MA por pares con modelo de efectos aleatorios; los efectos (RR de respuesta PASI 90) se han estimado mediante el método de Mantel-Haenszel (M-H) y se han calculado diversas medidas de la heterogeneidad. Modificada de Cameron C., et al.6 . dos fármacos, la elección de una medida compuesta de las diversas respuestas placebo.Comparaciones indirectas resultado (composite outcome measure) también puede con datos individuales de un tratamiento ajustados a las favorecer a uno de los fármacos13 . características agregadas de otros (matching-adjusted Incluso cuando se dispone de RCT H2H, tanto los clíni- indirect comparisons, o MAIC), ponderando los datos cos como las agencias evaluadoras están dando cada vez de pacientes individuales de manera que se equiparen mayor importancia a los diversos métodos de comparación a los de los RCT para los que solo se dispone de datos indirecta entre tratamientos, en especial cuando existen agregados16-19 . Existen otros métodos de comparación múltiples opciones. La combinación de comparaciones direc- indirecta con datos de pacientes individuales, y se han tas e indirectas permite una estimación más refinada del publicado recomendaciones con vistas a su empleo con fines valor relativo de cada fármaco, siempre y cuando se cumplan de autorización y reembolso20 .Comparaciones indirectas determinadas condiciones que discutiremos más adelante14 . con datos individuales para cada brazo de tratamiento Los diferentes métodos disponibles para efec- (individual patient-level data, o IPD). tuar comparaciones indirectas de tratamientos incluyen15 :Comparaciones indirectas de tratamientos (ITC) ajustadas o «ancladas», comparando datos agregados Conceptos básicos y metodología de las de los RCT de un fármaco A con datos agregados de comparaciones indirectas de tratamientos (o los correspondientes brazos placebo o de otro fármaco intervenciones) B que se ha comparado con placebo.MA en red (NMA), comparando los datos agregados de diversos fármacos con La aleatorización en los RCT clínicos permite separar el placebo (y entre sí cuando existen RCT H2H), ajustando efecto del fármaco de otros factores, y equipara el riesgo o no las características basales de los RCT y en particular basal de los brazos de tratamiento, incluso en RCT efec- Figura 2 Clasificación y nomenclatura de las comparaciones indirectas de intervenciones (tratamientos) y sus diagramas. En sentido amplio, todas las comparaciones indirectas son NMA, por contraposición a los MA tradicionales, que no comparan simultá- neamente varios tratamientos, sino que agrupan diversos RCT comparando dos intervenciones, por ejemplo, un tratamiento frente a placebo. Bucher21 introdujo la ITC para comparar indirectamente dos tratamientos que se han comparado directamente con placebo en diversos RCT. Lumley22 introdujo la técnica del NMA en sentido estricto para comparar dos tratamientos a través de más de un comparador común. Lu y Ades25 introdujeron el método de las MTC, que incluyen tanto comparaciones indirectas como comparaciones directas mediante RCT H2H (circuitos cerrados) y permiten establecer un probable rango de eficacia de los diferentes tratamientos. 206 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 203---215 Figura 3 Ejemplo de diagrama de la red en un NMA sobre resultados PASI 90 a 12 o 16 semanas de tratamientos biológicos de la psoriasis27 . El tamaño de los nodos representa el tamaño muestral de las intervenciones y las anchuras de las líneas el número de estudios incluidos. ADA: adalimumab; APR: apremilast; BIW: dos veces por semana, BRO: brodalumab; ENT: etanercept; GUS: guselkumab; IFX: inflixi- mab; IXE: ixekizumab; PBO: placebo; QW: una vez por semana; Q2W: cada dos semanas; SEC: secukinumab; UST: ustekinumab. Modificada de Cameron C., et al.6 . tuados en diferentes períodos. Para mantener el efecto de torizados en cada tratamiento (o placebo) y la anchura de la aleatorización en las comparaciones múltiples, Bucher las líneas es proporcional al número de estudios incluido en et al.21 introdujo el método ITC, empleando los OR como cada comparación (fig. 3)27 . medida del efecto, aunque solo resulta aplicable a compa- Los NMA pueden efectuarse en un marco frecuentista o raciones indirectas de tratamientos que se hayan comparado bayesiano28 . con otro comparador común15 . Posteriormente, Lumley En el primer caso, el resultado del NMA es una estimación et al.22 desarrolló una técnica (NMA) para comparar dos puntal de la eficacia relativa de cada tratamiento frente a tratamientos a través de más de un comparador común, los demás, con un IC 95%: si se repitieran los NMA el valor incluyendo una medida de la posible inconsistencia o «real» del efecto estaría comprendido en el IC el 95% de discrepancia en los resultados, que ha sido objeto de des- las ocasiones, lo que no quiere decir que la probabilidad de arrollo ulterior23,24 . Finalmente, Lu y Ades25 incorporaron las que el valor «real» se encuentre comprendido en el IC sea comparaciones directas (RCT H2H) en un método más sofisti- del 95%. cado denominado «comparaciones de tratamientos mixtos» El marco bayesiano implica una distribución posterior de (MTC), que permite ordenar los diferentes tratamientos con probabilidades basada en los resultados del NMA, que per- base en la probabilidad de que sean mejores o peores. mite ordenar los diferentes tratamientos según su eficacia Las comparaciones indirectas de tratamientos requieren relativa29 , facilitando las decisiones farmacoeconómicas. que los RCT clínicos de los tratamientos a comparar estén Cuando se evalúan los efectos de los tratamientos gene- conectados entre sí formando una red, ya sea de forma ralmente se asume que la probabilidad a priori es no abierta o formando circuitos cerrados, si se incluyen RCT informativa, aunque pueden incorporarse datos de NMA H2H (evidencia directa, además de la indirecta) (fig. 2). previos30 . Los NMA bayesianos requieren cálculos intensivos Cuando se dispone de RCT H2H para algunos tratamien- mediante paquetes estadísticos que incluyen simulacio- tos, o incluso de RCT con múltiples brazos de tratamiento nes Monte Carlo con cadenas de Markov (MCMC). Cuando además de placebo, se emplean los NMA para obtener esti- existe heterogeneidad significativa entre los RCT inclui- maciones del efecto relativo de diferentes tratamientos con dos en el NMA es recomendable emplear ajustes por el mayor precisión que la de los MA apareados y ordenarlos de riesgo basal (por ejemplo, el efecto placebo) que tiene en manera coherente, teniendo en cuenta las posibles inconsis- cuenta múltiples covariables, observadas o no, y se aso- tencias entre los resultados de las comparaciones directas e cia con un ajuste óptimo del modelo6 . Los equivalentes indirectas. de los IC para los efectos relativos de los diferentes tra- Existen diversas directrices para la publicación de RCT, tamientos comparados por pares en las «tablas de liga» se MA y NMA; PRISMA es la más relevante para estos últimos26 . denominan «intervalos de credibilidad» (ICr) en el marco En los NMA es esencial proporcionar información sobre la bayesiano. estructura de la red, para lo que se dispone de programas Los resultados de los NMA permiten comparar el efecto específicos que producen diagramas en los que el tamaño (eficacia, por ejemplo) relativo de cada tratamiento frente de los círculos es proporcional al número de pacientes alea- 207 L. Puig Figura 4 Ejemplo de tabla de liga de un NMA frecuentista de efectos aleatorios con resultados del RR de respuesta PASI 90 ajustado al riesgo basal. Los tratamientos se ordenan de izquierda a derecha por orden de SUCRA decreciente. El estimador del efecto (eficacia) es el RR del tratamiento definido por la columna con respecto al definido por la línea; si el IC 95% no incluye uno, RR > 1 favorece al tratamiento definido por la columna, RR < 1 favorece al tratamiento definido por la línea. Tomado de Cameron, C. et al.6 . Figura 5 Ilustración de los valores de SUCRA27 . El rankograma (no representado) daría la probabilidad de rango, o sea de que cada tratamiento fuera el mejor, el segundo, el tercero, etc., siguiendo una distribución normal o de otro tipo. SUCRA es el área bajo la curva de probabilidad de rango acumulativa. En el eje horizontal se representa el posible rango de cada tratamiento (desde ser el mejor [1] hasta ser el peor [14 en este caso] de izquierda a derecha). En el eje vertical, la probabilidad acumulada de que cada tratamiento sea la mejor opción, la primera o segunda opción, una de las tres mejores opciones, etc. Si un tratamiento tiene el 100% de probabilidades de ser el mejor el primer valor de la «y» sería 1 (100%) y la curva seguiría horizontal (SUCRA del 100%); un tratamiento (por ejemplo, placebo) que tuviera el 100% de probabilidades de ser el peor tendría una curva representada por una línea horizontal hasta la última posición, donde subiría a 1 (SUCRA 0%). Los valores intermedios de SUCRA pueden considerarse como el porcentaje del área bajo la curva con respecto al rectángulo que representa el 100%, y permiten ordenar a los diferentes tratamientos. Otra manera de interpretar la SUCRA de un determinado tratamiento sería como la probabilidad (en porcentaje) de que los demás tratamientos sean peores. A: brodalumab 140 mg; B, brodalumab 210 mg; C, guselkumab 100 mg; D, guselkumab 50 mg; E, ixekizumab 80 mg Q2W; F, ixekizumab 80 mg Q4W; G, placebo; H, risankizumab 150 mg; I, secukinumab 150 mg; J, secukinumab 300 mg; K, tildrakizumab 100 mg; L, tildrakizumab 200 mg; M, ustekinumab 45 mg; y N, ustekinumab 90 mg. 208 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 203---215 a otro. Los resultados generalmente se presentan en forma Tabla 1 Ordenación por RR (IC 95%) frente a placebo de de «tablas de liga»31 (fig. 4). respuesta PASI 90 y SUCRA, con base en el NMA frecuentista El ordenamiento (ranking) de los diferentes tratamien- de efectos aleatorios de Sbidian E., et al.35 tos se basa en el cálculo de las áreas bajo la curva de probabilidad de rango acumulativa, o surface under Tratamiento RR PASI 90 (IC 95%) SUCRA % the cumulative ranking curve (SUCRA) (fig. 5)27 , que se Infliximab 29,52 (19,94-43,70) 88,5 expresa en forma de porcentaje y puede interpretarse Ixekizumab 28,12 (23,17-34,12) 88,3 como la probabilidad de que todos los demás tratamien- Risankizumab 27,67 (22,86-33,49) 87,5 tos sean inferiores32 . También pueden representarse los Bimekizumab 58,64 (3,72-923,86) 83,5 números de orden estimados para cada fármaco en el Guselkumab 25,84 (20,90-31,95) 81,0 NMA con su correspondiente ICr 95% en los denominados Secukinumab 23,97 (20,03-28,70) 75,4 «rankogramas». Aunque la SUCRA se desarrolló en el marco Brodalumab 21,96 (18,17-26,53) 68,7 bayesiano, algunos programas permiten calcular SUCRA en Tildrakizumab 17,26 (8,27-36,05) 55,8 NMA frecuentistas; recientemente se ha propuesto un índice Ustekinumab 20,02 (13,01-30,81) 55,6 (P-score)33 que permite establecer un ordenamiento similar Adalimumab 13,13 (8,01-21,53) 58,1 en el marco frecuentista. Tanto los ITC como los NMA emplean datos agregados, tal como se proporcionan en las publicaciones de forma sis- tematizada, siguiendo las directrices CONSORT y SPIRIT26 . Cuando se dispone de los datos individuales de cada paciente referencias correspondientes a 19 tratamientos diferen- para uno de los tratamientos y el placebo en varios RCT tes de la psoriasis en placas moderada-grave, incluyendo puede efectuarse una comparación indirecta con otros trata- moléculas pequeñas, con independencia de que la dosis utili- mientos tipo MAIC, y cuando se dispone de datos individuales zada en el estudio fuera la autorizada finalmente por la EMA. para varios brazos de tratamiento puede efectuarse una Se evaluaron como resultados principales el porcentaje de comparación IPD. respuesta PASI 90 (no PASI 100) y el porcentaje de pacientes con acontecimientos adversos serios (SAE) al final de la fase de inducción (8-24 semanas). El método de NMA empleado Ejemplos recientes de comparaciones indirectas de fue la regresión multivariable, empleando el software Stata. tratamientos en psoriasis La ordenación (ranking) según SUCRA obtenida en este NMA no bayesiano se detalla en la tabla 1. Los autores Metaanálisis en red (NMA) de este NMA combinaron los resultados de eficacia (RR de En la mayoría de NMA de psoriasis se evalúan datos de conseguir respuesta PASI 90 frente a placebo) y acepta- respuesta al final del periodo comparado con placebo de los bilidad (valores inversos del RR de SAE frente a placebo) diversos RCT. en una gráfica bidimensional, a semejanza de la utilizada En un NMA frecuentista detallado con 14 tratamientos y previamente por los mismos36 y otros37 autores, que sitúa dosis, incluyendo placebo, aunque solo tenía en cuenta 28 a risankizumab y bimekizumab (con un solo RCT) en el estudios27 , los SUCRA y rangos medios correspondientes a ángulo superior derecho, donde se ubicarían indicando los la respuesta PASI 100 de los tratamientos a dosis aprobadas tratamientos «óptimos». Este NMA incluye seis análisis de fueron: brodalumab 210 mg 85,0%, 2,9; ixekizumab 80 mg sensibilidad seleccionando los estudios incluidos con base en Q2W 83,3%, 3,2; risankizumab 150 mg 71,3%, 4,7; gusel- parámetros adicionales como el número de participantes, el kumab 100 mg 61,4%, 6; secukinumab 300 mg 62,4%, 5,9; riesgo de sesgo, la dosis utilizada o el tiempo de valoración ustekinumab 90 mg 34,5%, 9,5; ustekinumab 45 mg 33,1%, de la respuesta en la inducción. 9,7; tildrakizumab 100 mg 21,9%, 11,2. Un NMA bayesiano sustenta la actualización rápida 2020 Una revisión sistemática y NMA bayesiano incluyó los últi- de las directrices de la British Association of Dermatology mos biológicos aprobados por la EMA para el tratamiento para el tratamiento de la psoriasis con agentes biológicos38 . de la psoriasis y se centró en las respuestas PASI 50, PASI Todos los datos empleados en este NMA corresponden a los 75, PASI 90 y PASI 100 a 10-16 semanas34 . El análisis incluyó publicados en los RCT a los 3-4 meses de tratamiento; se eva- exclusivamente RCT con las dosis autorizadas por la EMA y luó el porcentaje de respuesta con aclaramiento completo o la U.S. Food and Drug Administration (FDA). El ajuste por casi completo, al cambio en Dermatology Life Quality Index respuesta placebo (determinante de heterogeneidad en los (DLQI) y la retirada del tratamiento debido a acontecimien- RCT) en el NMA mejoró la bondad de ajuste del modelo. tos adversos, y se efectuó un análisis de sensibilidad con La publicación incluyó resultados de respuesta diferencial y las dosis autorizadas por la EMA. Por lo que respecta al RR frente a placebo, RR frente a los seis fármacos aproba- aclaramiento completo o casi completo, a las dosis apro- dos más recientemente y NNT. Los NNT para PASI 100 fueron badas, los fármacos disponibles se ordenan de la siguiente inferiores a tres en cuatro de los tratamientos comparados: manera según el SUCRA y el rango (número de orden) ixekizumab (2,49; ICr 95% 1,66-4,43), risankizumab (2,55; promedio: risankizumab (89,9%; 2,2); ixekizumab (87,8%; ICr 95% 1,69-4,62), brodalumab (2,60; ICr 95% 1,17-4,72) y 2,5); guselkumab (80,2%; 3,4); brodalumab (74,4%; 4,1); guselkumab (2,90; ICr 95% 1,83-5,52). Como referencia, el infliximab (73,5%; 4,2); secukinumab (68,8%; 4,7); adalimu- NNT PASI 100 calculado para adalimumab y ustekinumab fue mab (41,1%; 8,1); ustekinumab (40,0%; 8,2); tildrakizumab aproximadamente 6. (37,4%; 8,5); certolizumab pegol 200 mg (30,6%; 9,3); meto- La revisión más reciente del grupo Cochrane35 , con un trexato (14,1%; 11,3); etanercept (12,3%; 11,5) y placebo MA clásico y un NMA de marco frecuentista, incluyó 113 (0%; 13). 209 L. Puig Tabla 2 Resultados (para respuesta PASI 100) de un NMA frecuentista con datos de eficacia hasta la semana 48-5240 . El análisis primario incluye RCT H2H hasta el final de la fase de mantenimiento; el análisis secundario asume que las respuestas al final de la fase comparada con placebo persisten hasta el final del mantenimiento. Ordenación por estimación de probabilidad de respuesta PASI 100 frente a placebo, SUCRA y rango (95% CrI). En la figura 6 de la correspondiente publicación (que no reproducimos aquí) se incluye un rankograma del análisis secundario, con el rango (o número de orden) en el eje de abscisas y la SUCRA en el eje de ordenadas40 Análisis primario (8 tratamientos) Análisis secundario (14 tratamientos y placebo) Tratamiento Probabilidad SUCRA % Rango (95% CrI) Probabilidad SUCRA % Rango (95% CrI) PASI 100% PASI 100% Risankizumab 150 mg 61,1 97,3 1 (1-3) 58,9 98,2 1 (1-3) Brodalumab 210 mg 54,5 78,8 2 (1-4) 53,3 89,2 2 (1-4) Guselkumab 100 mg 54,2 78,2 3 (1-4) 53,3 89,6 2 (1-4) Ixekizumab 80 mg 46,1 57,1 4 (2-5) 45,6 76,7 4 (3-7) Secukinumab 300 mg 40,9 45,7 5 (4-5) 40,6 67,9 5 (4-8) Ustekinumab 45 mg 28,9 24,3 6 (6-7) 27,8 40,3 9 (7-12) (<100 kg) o 90 mg (≥100 kg) Adalimumab 40 mg 26,4 18,4 7 (6-7) 25,6 34,4 10 (7-12) Etanercept 25 mg 16,8 0,1 8 (8-8) 16,9 16,5 13 (11-13) BIW/50 mg QW BIW: dos veces por semana; QW: semanales. Tabla 3 Número de pacientes a tratar (NNT) para conseguir respuesta PASI 90 o PASI 100 (IC 95%) a corto plazo (10-16 semanas), y probabilidad de respuesta PASI 90 o PASI 100 (IC 95%) a largo plazo (44-60 semanas) estimada en el MA tradicional de efectos aleatorios para los mejores tratamientos biológicos41 Corto plazo (NMA bayesiano) Largo plazo (MA de efectos aleatorios) Tratamiento NNT PASI 90 NNT PASI 100 Probabilidad de respuesta Probabilidad de respuesta PASI90 PASI100 Risankizumab 1,42 (1,35-1,51) 2,48 (2,23-2,79) 79,4 (75,5-82,9) 56,2 (52,4-59,9) Ixekizumab 1,43 (1,36-1,52) 2,54 (2,28-2,85) 73,9 (69,9-77,5) 54,3 (50,0-58,5) Brodalumab 1,44 (1,36-1,52) 2,56 (2,28-2,85) 74,0 (69,3-78,1) 54,5 (49,5-59,4) Guselkumab 1,51 (1,41-1,63) 2,81 (2,46-3,25) 76,5 (72,1-80,5) 47,4 (42,5-52,4) Secukinumab 1,66 (1,55-1,78) 3,36 (2,96-3,82) 71,3 (64,2-77,5) 42,4 (38,5-46,4) Infliximab 1,78 (1,62-1,96) 3,79 (3,21-4,50) 40,1 (30,0-51,1) No disponible Ustekinumab 2,34 (2,14-2,56) 6,02 (5,21-6,99) 52,4 (47,1-57,7) 31,0 (27,2-35,2) Adalimumab 2,35 (2,16-2,57) 6,10 (5,29-7,09) 46,2 (38,6-53,9) 24,2 (18,8-30,7) Los cuatro tratamientos significativamente superiores según el NMA bayesiano y los cinco según el MA de efectos aleatorios (comparaciones a pares de OR) se destacan en sombreado; se incluyen datos correspondientes a otros tratamientos con fines de comparación. Existen menos publicaciones con resultados de (comparación con placebo a doble ciego) se mantuvieran NMA a largo plazo (alrededor de un año) durante el mantenimiento (análisis secundario). El análisis primario mostró que risankizumab es signi- Un NMA frecuentista de la eficacia de diversos tratamientos ficativamente superior a los demás tratamientos (excepto a 52 semanas publicado en 201939 incluía resultados de RR, brodalumab y guselkumab) en todos los niveles de respuesta OR relativo y SUCRA (el primero en el rango de eficacia global PASI; que brodalumab y guselkumab son superiores a los resultaba brodalumab, con 97%, seguido de ixekizumab con demás excepto ixekizumab; y que ixekizumab y secukinu- 83%); sin embargo, este NMA no recogía ensayos clínicos de mab son superiores a ustekinumab y adalimumab, siendo risankizumab ni guselkumab. etanercept el tratamiento menos eficaz. Los NNT estimados Una publicación reciente40 actualiza este estudio con un para PASI 100, con ustekinumab como referente, fueron 4 NMA bayesiano, recogiendo datos de eficacia (PASI 75, PASI para risankizumab, 5 para brodalumab y guselkumab, 7 para 90 y PASI 100) hasta la semana 48-52 procedentes de 28 ixekizumab y 9 para secukinumab. Las probabilidades de res- RCT, de los que en nueve se disponía de comparaciones H2H puesta PASI 100, SUCRA y medianas de rango con ICr 95% se hasta el final de la fase de mantenimiento (análisis prima- detallan en la tabla 2. El análisis secundario, incluyendo 14 rio); los otros RCT se incluyeron en otro análisis asumiendo tratamientos y placebo, dio resultados concordantes con los que las respuestas frente a placebo al final de la inducción del análisis primario (tabla 2). 210 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 203---215 Tabla 4 Tabla de liga que resume los resultados de las comparaciones indirectas (ITC) a pares de los diferentes tratamientos en el MA de efectos aleatorios de los resultados a largo plazo (44-60 semanas)41 PASI 90 Risankizumab 150 1,36 (1,01-1,84) 1,36 (0,98-1,67) 1,18 (0,86-1,64) 1,55 (1,05-2,31) mg 1,08 (0,86-1,36) Ixekizumab 80 mg 1,00 (0,74-1,34) 0,87 (0,64-1,18) 1,14 (0,78-1,66) 1,07 (0,83-1,38) 0,99 (0,76-1,29) Brodalumab 210 0,87 (0,63-1,21) 1,14 (0,77-1,70) mg 1,42 (1,10-1,82) 1,31 (1,01-1,71) 1,33 (1,00-1,76) Guselkumab 100 mg 1,31 (0,88-1,96) 1,74 (1,39-2,17) 1,61 (1,27-2,04) 1,63 (1,26-2,10) 1,23 (0,95-1,58) Secukinumab 300 mg PASI 100 Los datos se dan como OR estimado (IC 95%). En el triángulo inferior (PASI 100), el estimador del efecto (eficacia) es el OR estimado del tratamiento definido por la columna con respecto al definido por la línea; si el IC 95% no incluye el valor de 1, OR > 1 favorece al tratamiento definido por la columna, OR < 1 favorece al tratamiento definido por la línea. En el triángulo superior (PASI 90) el estimador es el OR estimado para el tratamiento definido por la línea con respecto al tratamiento definido por la columna. Si el IC 95% no incluye el valor de 1, OR > 1 favorece al tratamiento definido por la línea, OR < 1 favorece al tratamiento definido por la columna. Se resaltan en sombreado las comparaciones significativas. Tabla 5 Tabla de liga que resume los OR (ICr 95%) resultantes de las comparaciones por pares de tratamientos en el NMA bayesiano de efectos fijos de las respuestas PASI 90 a 52 semanas41 Risankizumab 150 mg 1,33 (0,89-1,99) Brodalumab 210 mg 1,89 (1,12-3,19) 1,42 (0,87-2,30) Ixekizumab 80 mg 2,33 (1,54-3,56) 1,76 (1,22-2,54) 1,24 (0,75-2,05) Secukinumab 300 mg 3,95 (2,90-5,45) 2,97 (2,32-3,83) 2,09 (1,39-3,21) 1,69 (1,29-2,22) Ustekinumab 45 mg (<100 kg) o 90 mg (≥100 kg) 7,80 (4,75-12,94) 5,86 (3,72-9,36) 4,13 (2,35-7,34) 3,34 (2,53-4,42) 1,97 (1,35-2,91) Etanercept 25 mg BIW/50 mg QW ICr 95%: intervalo de credibilidad 95%. Los datos se dan como OR estimado (ICr 95%). El estimador del efecto (eficacia) es el OR estimado del tratamiento definido por la columna con respecto al definido por la línea; si el ICr 95% no incluye 1, OR > 1 favorece al tratamiento definido por la columna, OR < 1 favorece al tratamiento definido por la línea. Se resaltan en sombreado las comparaciones significativas. BIW: dos veces por semana; QW: semanales. Una publicación reciente incluye todos los agentes bio- lógicos actualmente aprobados en nuestro medio, tanto a corto plazo (10-16 semanas) como al final de la fase de man- tenimiento de los RCT (44-60 semanas)41 . En primer lugar se efectuó una revisión sistemática de la literatura siguiendo la directriz PRISMA42 , que incluyó RCT de fase 2, 3 o 4 en pacientes adultos con psoriasis moderada a grave, con tra- tamientos y posologías aprobados por la EMA. Para comparar las respuestas a 10-16 semanas se efectuó un NMA de efectos aleatorios bayesiano ordinal; teniendo en cuenta la heterogeneidad de los RCT se ajustó la res- puesta a placebo6 . Como medida del efecto del tratamiento se estimaron las tasas de respuesta empleando la mediana «posterior» (en el sentido bayesiano) y los correspondientes ICr 95%, así como el NNT. También se efectuaron com- paraciones por pares de los diferentes tratamientos con Figura 6 Diagrama de la red en el NMA bayesiano de efectos risankizumab, ixekizumab, brodalumab y guselkumab. Se fijos efectuado con los RCT en los que se mantuvo la aleatori- describió con detalle el software estadístico empleado (R zación hasta la semana 52. y WinBUGS, con probabilidades a priori no informativas) Tomado de Armstrong A.W., et al.41 . y se efectuaron análisis de sensibilidad excluyendo RCT 211 Tabla 6 Tabla resumen de las comparaciones indirectas de risankizumab 150 mg con otros fármacos biológicos para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada a grave efectuadas en el NMA de Armstrong A.W., et al.41 y pósters basados en el mismo Clase de Biológico Respuesta PASI (corto plazo) Respuesta PASI (largo plazo) Seguridad (corto plazo) Respuesta DLQI biológico 0/1 (corto plazo) 75 90 100 75 90 100 AEs SAEs Retirada por AEs Anti-p19 Guselkumab 100 1,27 1,23 1,22 1,21 1,18 1,42 ND ND ND 1,13 mg (0,93---1,72) (0,93---1,60) (0,94---1,59) (0,75---1,94) (0,86---1,64) (1,10---1,82) (0,78---1,65) Tildrakizumab 100 4,88 4,34 4,76 ND ND ND ND ND ND 0,44 mg (3,53---6,73) (3,20---5,86) (3,42---6,62) (0,25---0,84) Tildrakizumab 200 4,49 3,99 4,32 ND ND ND 1,29 0,32 0,22 0,53 mg (3,23---6,16) (2,94---5,37) (3,11---5,97) (0,92---1,63) (0,08---1,17) (0,04---1,10) (0,29---1,01) Anti-p40 Ustekinumab 45 mg (<100 kg) o 90 3,61 3,22 3,39 3,44 3,50 2,85 0,82 0,52 0,34 0,40 mg (≥100 kg) (2,80---4,64) (2,56---4,03) (2,68---4,27) (2,14---5,53) (2,57---4,78) (2,23---3,63) (0,64---1,03) (0,24---1,17) (0,11---1,06) (0,30---0,52) Anti-IL-17 Brodalumab 210 1,06 1,05 1,05 2,26 1,36 1,07 0,74 0,56 0,24 1,29 mg (0,78---1,41) (0,80---1,34) (0,81---1,33) (1,46---3,51) (0,98---1,87) (0,83---1,38) (0,58---0,96) (0,21---1,47) (0,07---0,82) (0,91---1,82) Ixekizumab 80 mg 1,05 1,04 1,04 1,59 1,36 1,08 0,64 0,49 0,14 1,21 L. Puig (0,76---1,43) (0,79---1,36) (0,80---1,35) (0,93, 2,73) (1,01---1,84) (0,86---1,36) (0,47---0,86) (0,14---1,79) (0,03---0,55) (0,81---1,84) 212 Secukinumab 300 1,69 1,59 1,58 1,17 1,55 1,74 0,74 0,43 0,29 0,65 mg (1,26---2,26) (1,23---2,05) (1,23---2,04) (0,57---2,40) (1,05---2,31) (1,39---2,17) (0,56---0,96) (0,18---1,08) (0,08---0,97) (0,45---0,90) Anti-TNF Infliximab 5mg/kg 2,03 1,87 1,88 6,49 5,76 ND 0,51 0,53 0,14 ND (1,44---2,83) (1,38---2,52) (1,38---2,54) (4,22---9,97) (3,50---9,49) (0,33---0,78) (0,13---2,15) (0,03---0,62) ND ND ND Certolizumab 200 3,37 3,02 3,15 ND ND ND 3,18 mg (2,37---4,76) (2,18---4,15) (2,24---4,44) (1,62---5,88) Certolizumab 400 ND ND ND mg 3,37 3,02 3,15 1,00 0,43 0,16 2,68 (2,37---4,76) (2,18---4,15) (2,24---4,44) (0,66---1,47) (0,12---1,40) (0,02---0,97) (1,43---4,85) Adalimumab 40 mg 3,64 3,25 3,42 4,44 4,50 4,00 0,88 0,61 0,33 2,18 (2,88---4,64) (2,63---4,03) (2,76---4,26) (2,21---8,91) (3,07---6,60) (2,80---5,73) (0,71---1,11) (0,27---1,31) (0,11---0,91) (1,62---3,04) Etanercept 25 mg 12,37 11,55 15,61 7,26 7,70 11,36 1,12 0,68 0,32 8,54 BIW/50 mg QW (9,15---16,77) (8,60---15,54) (11,17---21,95) (4,76---11,06) (5,57---10,64) (7,67---16,82) (0,64---2,06) (0,12---3,88) (0,07---1,37) (4,36---16,15) Los datos son OR estimados (IC 95%); para PASI 75, PASI 90 y PASI 100 procedentes de la eFigure 1 y eFigure 2 del supplementary online content41 ; para datos de seguridad procedentes de la Figura 2 del póster 6285 presentado en el World Congress of Dermatology, Milán 2019 (Shear NH, et al. Comparison of safety outcomes for treatments of moderate to severe plaque psoriasis through a network meta-analysis); para porcentajes de respuesta DLQI 0/1 procedentes de la Tabla 1 del póster 1716 presentado en el 28th Congress of the European Academy of Dermatology and Venereology de Madrid en 2019 (Warren RB, et al. Comparison of dermatology quality of life index for novel treatments of moderate-to-severe plaque psoriasis: a network meta-analysis). En negrita y sombreado resultados significativos (p < 0,05) basados en IC 95%. AE: acontecimientos adversos; SAE: acontecimientos adversos serios; ND: datos no disponibles. ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 203---215 específicos de país, incluyendo solamente RCT de fase ustekinumab, ajustándolos (eliminado casos o ponderando tres, o incluyendo tratamientos convencionales adiciona- su representación en el brazo de tratamiento) para determi- les. nadas covariables tales como el peso basal, la duración de A corto plazo, risankizumab, ixekizumab, brodalumab y la psoriasis o el tratamiento sistémico previo. A continua- guselkumab tuvieron tasas de respuesta significativamente ción, se efectuó una ITC anclada por el método de Bucher superiores a los demás tratamientos, incluyendo infliximab empleando las medidas de efecto (diferencias de riesgo y y secukinumab en el caso de los tres primeros, sin que se OR) resultantes del ajuste de los datos individuales de ixeki- observaran diferencias significativas entre los cuatro. Las zumab a los datos agregados de los RCT de secukinumab para correspondientes medianas posteriores de las tasas de res- cada una de las comparaciones (placebo, etanercept y uste- puesta en los cuatro tratamientos fueron superiores a 85% kinumab). Se efectuaron una serie de MAIC e ITC para cada para PASI 75, 66% para PASI 90 y 35% para PASI 100. Los corres- comparación; como para cada comparación indirecta de ixe- pondientes NNT, con sus ICr 95%, se recogen en la tabla 3. kizumab frente a secukinumab obtuvieron dos resultados (a Los resultados de los análisis de sensibilidad concordaron saber, a través de etanercept y a través de ustekinumab) con los del caso base. los autores efectuaron un MA de los mismos con modelo de El análisis de la eficacia a largo plazo se ve dificultado efectos fijos44 . por el cruce de brazos, la realeatorización y la selección de pacientes respondedores, lo que obligó a excluir nume- Comparaciones indirectas con datos de pacientes rosos RCT. Solo se incluyeron 22 RCT y se efectuó un MA tradicional de efectos aleatorios para estimar las tasas de individuales (IPD) respuesta PASI 75, PASI 90 y PASI 100, efectuando compara- ciones por pares con risankizumab, ixekizumab, brodalumab En otra publicación se ha efectuado una comparación y guselkumab y calculando los respectivos OR con IC 95%. Se indirecta de guselkumab con ustekinumab empleando IPD efectuaron análisis de sensibilidad excluyendo RCT especí- de diferentes RCT del mismo promotor y ajustando las ficos de país, incluyendo solo RCT de fase 3, o solo RCT con diferencias en las covariables mediante un modelo de análisis de imputación de no respuesta (NRI). regresión multivariable45 . Esta publicación también ilustra Las tasas de respuesta PASI 90 y PASI 100 a 44-60 sema- las potenciales limitaciones de la inclusión de RCT con nas estimadas en el MA de efectos aleatorios se detallan brazos en los que existe una pérdida parcial del «ciego» o en la tabla 3. En la tabla 4 se recogen las comparaciones un enriquecimiento de un brazo determinado con base en la a pares (OR) entre los cinco tratamientos con respuestas respuesta previa al switch, pero los análisis de sensibilidad superiores a largo plazo (datos procedentes de la Figure 2 refuerzan los resultados obtenidos. del Suplemento en la publicación original)41 . Con el fin de evaluar si el método del MA43 podía afectar Conclusión a los resultados, se efectuó asimismo un NMA bayesiano de efectos fijos, incluyendo los RCT que mantenían la aleatori- El empleo de MA tradicionales y NMA (frecuentistas o baye- zación hasta la semana 52 (siete RCT correspondiendo a seis sianos) incorpora la información de los RCT y permite tratamientos). El correspondiente diagrama de red obtenido establecer comparaciones indirectas y mixtas de la efica- a partir de los datos de la publicación original se ilustra en cia de los diferentes tratamientos, ordenándolos por rango. la figura 6. La tabla de liga de comparaciones a pares (OR) A la hora de interpretar y comparar los resultados de los de este NMA se detalla en la tabla 5. diferentes MA y NMA es importante tener en cuenta la meto- Los resultados de este NMA41 se pueden complementar dología empleada y el diseño de los estudios incluidos en con los correspondientes a seguridad (SAE y retiradas de los la comparación. Con todas las limitaciones inherentes a la RCT debidas a SAE) y a impacto sobre la calidad de vida extrapolación de los RCT a la práctica clínica real, estos (porcentaje de respuesta DLQI 0/1) al final del período de resultados son útiles para los clínicos y las agencias regula- inducción o evaluación de la respuesta principal en los RCT doras o financiadoras, como ilustra el ejemplo de la psoriasis (semanas 12-16), que han sido presentados en forma de pós- moderada a grave. Sobre la base de distintos NMA, los cua- ter en el World Congress of Dermatology de Milán en 2019 tro tratamientos más eficaces (respuesta PASI 90 y PASI 100) (Shear et al. Póster 6285) y en el 28th Congress of the Euro- tanto a corto (10-16 semanas de tratamiento) como a largo pean Academy of Dermatology and Venereology de Madrid plazo (aproximadamente un año) son risankizumab, brodalu- en 2019 (Warren RB, et al. Póster 1716). Los resultados de mab, ixekizumab y guselkumab, por este orden aproximado, estas comparaciones por pares de risankizumab frente a los aunque las diferencias entre ellos no siempre resultan sig- otros fármacos se detallan en la tabla 6. nificativas. Matching-adjusted indirect comparisons (MAIC) Conflicto de intereses Cuando existe un desequilibrio entre los modificadores cono- cidos (covariables) del efecto del tratamiento y se dispone El Dr. L. Puig ha percibido honorarios como consultor de datos individuales de pacientes, las MAIC pueden ser y/o ponente de Abbvie® , Almirall® , Amgen® , Baxalta® , preferibles a las ITC y los NMA, reduciendo el sesgo. Un Biogen® , Boehringer Ingelheim® , Celgene® , Fresenius- MAIC reciente que sirve como ejemplo de estudio com- Kabi® , Gebro® , Janssen® , JS BIOCAD® , Leo-Pharma® , para la eficacia de ixekizumab y secukinumab44 empleando Lilly® , Merck-Serono® , MSD® , Mylan® , Novartis® , Pfizer® , datos individuales de pacientes tratados con ixekizumab Regeneron® , Roche® , Sandoz® , Samsung-Bioepis® , Sanofi® , en RCT que lo comparaban con placebo, etanercept o UCB® . Asimismo, ha participado en ensayos clínicos 213 L. Puig patrocinados por: Abbvie® , Almirall® , Amgen® , Boehrin- moderate-to-severe psoriasis: a network meta-analysis adjus- ger Ingelheim® , Celgene® , Janssen® , Leo-Pharma® , Lilly® , ting for cross-trial differences in reference arm response. 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