Neurología. 2021;36(1):61—79 NEUROLOGÍA www.elsevier.es/neurologia DOCUMENTO DE CONSENSO Neuromodulación en cefaleas y neuralgias craneofaciales: Guía de la Sociedad Española de Neurología y de la Sociedad Española de Neurocirugía R. Belvís a , P. Irimia b,∗ , F. Seijo-Fernández c , J. Paz d , G. García-March e , S. Santos-Lasaosa f , G. Latorre g , C. González-Oria h , R. Rodríguez a , P. Pozo-Rosich i y J.M. Láinez e a Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España b Clínica Universitaria de Navarra, Pamplona, España c Centro Médico Asturias, Oviedo, España d Hospital Universitario La Paz, Madrid, España e Hospital Clínico Universitario, Valencia, España f Hospìtal Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España g Hospital Universitario de Fuenlabrada, Madrid, España h Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España i Hospital Vall dH́ebron, Barcelona, España Recibido el 2 de diciembre de 2019; aceptado el 15 de abril de 2020 Accesible en línea el 25 de julio de 2020 PALABRAS CLAVE Resumen Neuromodulación; Introducción: En los últimos años han surgido numerosos dispositivos de neuromodulación, Estimulación; invasivos y no invasivos, que se han aplicado en pacientes con cefaleas y neuralgias sin que exista Cefalea; una revisión actualizada de su eficacia y seguridad, ni recomendaciones de ninguna institución Racimos; sanitaria sobre su uso específico en cada entidad nosológica. Euralgia; Métodos: Neurólogos del Grupo de Cefaleas de la Sociedad Española de Neurología (SEN) y Migraña neurocirujanos expertos en neurocirugía funcional seleccionados por la Sociedad Española de Neurocirugía (SENEC), hemos realizado una revisión exhaustiva en el sistema Medline sobre neuromodulación en cefaleas y neuralgias. Resultados: Presentamos una revisión actualizada y establecemos por primera vez unas reco- mendaciones consensuadas entre la SEN y la SENEC sobre el uso de la neuromodulación en cefaleas y neuralgias, adjudicando niveles de evidencia sobre su eficacia actual, específica- mente en cada entidad nosológica. Conclusiones: Los resultados actuales de los estudios proporcionan evidencias para la indi- cación de técnicas de neuromodulación en casos refractarios de cefaleas y neuralgias (sobre todo en migraña, cefalea en racimos y neuralgia del trigémino), seleccionados por neurólogos ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: pirimia@unav.es (P. Irimia). https://doi.org/10.1016/j.nrl.2020.04.022 0213-4853/© 2020 Sociedad Española de Neurologı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). 62 R. Belvís et al. expertos en cefaleas, tras comprobar el agotamiento de las opciones farmacológicas. Adicional- mente, en el caso de la neuromodulación invasiva, se recomienda que los casos sean debatidos en comités multidisciplinarios y la cirugía sea realizada por equipos de neurocirujanos expertos en neurocirugía funcional y con una morbimortalidad aceptable. © 2020 Sociedad Española de Neurologı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by- nc-nd/4.0/). KEYWORDS Neuromodulation in headache and craniofacial neuralgia: guidelines from the Spanish Neuromodulation; Society of Neurology and the Spanish Society of Neurosurgery Stimulation; Headache; Abstract Cluster headache; Introduction: Numerous invasive and non-invasive neuromodulation devices have been develo- Neuralgia; ped and applied to patients with headache and neuralgia in recent years. However, no updated Migraine review addresses their safety and efficacy, and no healthcare institution has issued specific recommendations on their use for these 2 conditions. Methods: Neurologists from the Spanish Society of Neurology’s (SEN) Headache Study Group and neurosurgeons specialising in functional neurosurgery, selected by the Spanish Society of Neurosurgery (SENEC), performed a comprehensive review of articles on the MEDLINE database addressing the use of the technique in patients with headache and neuralgia. Results: We present an updated review and establish the first set of consensus recommenda- tions of the SEN and SENC on the use of neuromodulation to treat headache and neuralgia, analysing the current levels of evidence on its effectiveness for each specific condition. Conclusions: Current evidence supports the indication of neuromodulation techniques for patients with refractory headache and neuralgia (especially migraine, cluster headache, and trigeminal neuralgia) selected by neurologists and headache specialists, after pharmacological treatment options are exhausted. Furthermore, we recommend that invasive neuromodulation be debated by multidisciplinary committees, and that the procedure be performed by teams of neurosurgeons specialising in functional neurosurgery, with acceptable rates of morbidity and mortality. © 2020 Sociedad Española de Neurologı́a. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/ 4.0/). En los últimos años se han desarrollado varios dispositivos Tabla 1 Tipos de técnicas de neuromodulacIón de neuromodulación que actúan a nivel central o periférico en el tratamiento de cefaleas y neuralgias craneofaciales Neuromodulación no invasiva refractarias a los tratamientos farmacológicos. El principio • Estimulación trigeminal transcutánea subyacente del tratamiento neuromodulador es el bloqueo o • Estimulación magnética transcraneal de pulso simple modificación controlada y reversible del sistema nociceptivo • Estimulación del nervio vago a través de la estimulación de los nervios periféricos, del Neuromodulación invasiva nervio vago, médula espinal cervical o del cerebro a nivel • Periférica cortical o profundo • Ramas terminales y del tracto del nervio trigémino Algunos dispositivos de neuromodulación son de autoapli- • Ganglio esfenopalatino cación externa (no invasivos) y otros requieren implantación • Nervios occipitales quirúrgica (invasivos) (tabla 1). Por este motivo hemos divi- • Central dido la guía en dos grandes apartados: • Medular cervical • Cerebral • Neuromodulación no invasiva • Transcortical • Neuromodulación invasiva • Profunda • Hipotalámica • Talámica Esta última se basan en tecnologías complejas y su manejo, implantación y monitorización, requieren un alto nivel de especialización neurológica y neuroquirúrgica. Adicionalmente, la accesibilidad a los dispositivos de neu- Se han comunicado múltiples estudios mostrando seguri- romodulación es muy reducida por su alto coste, por lo que dad y eficacia que hacen necesario un posicionamiento sobre muchos profesionales los desconocen. su recomendación y uso, aunque sin duda, la indicación de Neuromodulación en cefaleas y neuralgias craneofaciales: Guía de la Sociedad Española de Neurología 63 estas técnicas debe ser establecida por neurólogos expertos en cefaleas y neuralgias. Objetivos La presente Guía de Neuromodulación en Cefaleas y Neural- gias Refractarias, primera en su área de conocimiento, es fruto de la colaboración de la Sociedad Española de Neuro- logía (SEN) y la Sociedad Española de Neurocirugía (SENEC) y tiene un doble objetivo: • Presentar los dispositivos y técnicas de neuromodulación. • Analizar el nivel de evidencia actual de su eficacia y valo- rar su seguridad, realizando recomendaciones sobre su indicación. Métodos Hemos realizado una exhaustiva y sistemática revisión y aná- lisis de la bibliografía existente sobre neuromodulación en cefaleas y neuralgias craneofaciales en la base de datos Figura 1 Esquema mostrando un dispositivo tipo diadema de Medline. No se ha aplicado ningún filtro y el período de estimulación de los nervios supraorbitarios. publicación analizado comprende desde el año 1967, en el que Shealy1 implantó el primer sistema de neuromodula- ción, hasta mayo de 2019. Los niveles de evidencia y grados Neuromodulación no invasiva de recomendación adjudicados se han definido siguiendo los criterios de la Guía Oficial de Práctica Clínica en Cefaleas Consiste en la estimulación nerviosa eléctrica transcutánea de la Sociedad Española de Neurología 20152 (tabla 2). del nervio supraorbitario o del nervio vago, y la estimu- lación magnética transcraneal utilizando dispositivos no implantados (tabla 3). La neuromodulación no invasiva es autoaplicable y evita la realización de procedimientos qui- Introducción histórica rúrgicos, sus complicaciones y el coste asociado. El médico romano Escribonio Largo comunicó el primer caso terapéutico de neuromodulacIón en el siglo I d.C. al consta- Estimulación trigeminal transcutánea: nervio tar la gran mejoría experimentada por la gota de Anteros, un supraorbitario (NSO) oficial de la guardia del emperador Tiberio, tras el contacto accidental con un pez torpedo negro, animal que puede Modula la actividad nociceptiva a nivel del ganglio trigeminal inducir descargas eléctricas de hasta 220 V como meca- y pueden tener acciones sobre el córtex cingulado anterior nismo de caza y defensa3,4 . Los médicos romanos, griegos (fig. 1)21 . Se ha evaluado en migraña: y musulmanes emplearon este pez en el tratamiento de las Tratamiento preventivo: en el ensayo PREMICE22 , se cefaleas y del prolapso anal, pero estas experiencias no vol- incluyeron pacientes con migraña con al menos dos ataques verían a suscitar interés médico hasta el desarrollo de la al mes y se aleatorizaron a tratamiento con 20 minutos/día electricidad en el siglo XVIII3 . El propio Benjamín Franklin de estimulación activa (n = 34) y estimulación placebo constató el efecto de contracción muscular ante la estimu- (n = 33). Tras tres meses se observó una reducción signi- lación eléctrica3 . ficativa en el número de días de migraña en el grupo activo En 1874, el norteamericano Robert Bartholow5 realizó la respecto al control, sin efectos adversos. El porcentaje de primera estimulación en un córtex humano provocando con- pacientes con una reducción del número de ataques superior tracción muscular en un criticado experimento en el que al 50% fue del 38% en el brazo activo y 12% en placebo. Esta falleció la paciente. Años después, en 1908, Horsley y Clark6 excelente seguridad y tolerancia se observó también en una crearon la cirugía estereotáxica. Finalmente, la Teoría de «la encuesta realizada a 2.313 pacientes con un porcentaje de Puerta de Entrada» de Melzack y Wall, planteada en 19657 , efectos adversos del 4% (leves en todos los casos) y solo el proporcionaría el impulso definitivo para el desarrollo de la 2% interrumpió el tratamiento23 . Posteriormente, se realizó neuromodulación3 . La tabla 3 recoge los principales hitos un estudio abierto (n = 23) en pacientes con migraña crónica en la historia de la neuromodulación, específicamente en el utilizando el dispositivo 20 minutos/día durante 4 meses y dolor1,8-19 . Desde entonces, se han desarrollado varios dis- sólo 8 pacientes presentaron una reducción del número de positivos de neuromodulación que actúan a nivel central o días de migraña24 . Estudios abiertos posteriores en migraña periférico en el tratamiento de cefaleas y neuralgias cra- episódica y crónica25,26 sugieren que esta terapia preventiva neofaciales refractarias al tratamiento farmacológico20 . es eficaz, segura y bien tolerada. En un estudio abierto27 64 R. Belvís et al. Tabla 2 Metodología empleada por la Guía Oficial de Práctica Clínica en Cefaleas de la Sociedad Española de Neurología 20152 para actuaciones terapéuticas. Niveles de Evidencia y Grados de Recomendación empleados Nivel I Ensayos clínicos controlados, prospectivos y con evolución ciega realizados sobre población representativa Revisiones sistemáticas de ensayos clínicos controlados en población representativa En ambos se requieren las siguientes características a) Muestreo aleatorizado b) Objetivos claramente definidos c) Criterios de exclusión/inclusión claramente definidos d) Adecuado control de las pérdidas de seguimiento e) Las características basales de los pacientes son explícitas en el texto y equivalentes entre los grupos o las diferencias han sido ajustadas estadísticamente Nivel II Estudios de cohortes prospectivos en una población representativa con evolución ciega que reúne los criterios a-e Ensayos clínicos controlados, prospectivos y con evolución ciega realizados sobre población representativa que no cumplen algunos de los criterios a-e Nivel III Todos los demás estudios controlados en una población representativa, en los que la evolución es independiente del tratamiento del paciente Nivel IV Estudios no controlados, series de casos, casos aislados u opiniones de expertos Grado A Recomendación definitivamente efectiva, ineficaz o peligrosa Requiere al menos un estudio concluyente de Nivel I o dos estudios convincentes de Nivel II Grado B Recomendación probablemente efectiva, ineficaz o peligrosa Requiere al menos un estudio concluyente de Nivel II o varios estudios de Nivel III Grado C Recomendación posiblemente efectiva, ineficaz o peligrosa Requiere al menos dos estudios concluyentes de Nivel III Tabla 3 Principales hitos en la historia de la neuromodulación del dolor craneofacial1,8-19 Autor Año Hito Heath RG 1953 Primera estimulación cerebral en dolor oncológico8 . Wall PD 1967 Primera estimulación periférica. Se estimuló su propio nervio infraorbitario9 Shealy CN 1967 Primera implantación de un neuroestimulador por dolor. Fue medular en un paciente con dolor oncológico1 Hosobuchi Y 1973 Primeras ECP implantando un estimulador en el tálamo en 6 pacientes con anestesia dolorosa10 Latinen L 1976 Primeras experiencias con TENS11 Barker AT 1985 Primera experiencia con EMT12 . Tsubokawa T 1991 Primeras ECM en 12 pacientes con dolor por desaferentización13 Weiner RL 1999 Implantación de ENO en neuralgia occipital14 . Leone M 2001 Implantación de ECP en CR15 Popeney CA 2003 Implantación de ENO en migraña16 Schwedt TJ 2006 Implantación de ENO en CR17 Ibarra E 2007 Primera estimulación del GEFP en CR18 Schoenen J 2013 Implantación de un estimulador en el GEFP en CR19 CR: cefalea en racimos; ECP: estimulación cerebral profunda; ECM: estimulación del córtex motor; EMT: estimulación magnética trans- craneal; ENO: estimulación de nervios occipitales; GEFP: ganglio esfenopalatino; TENS: estimulación eléctrica transcutánea. (n = 7) en pacientes con migraña crónica, la estimulación en pacientes con implantes metálicos, estimuladores en la simultánea del NSO y del nervio occipital aportó beneficios cabeza, marcapasos o desfibriladores. adicionales. Tratamiento sintomático: recientemente se ha evaluado Estimulación magnética transcraneal (EMT) de la estimulación del NSO como tratamiento del ataque de pulso simple migraña, en un estudio doble ciego, aleatorizado y con- trolado de estimulación activa (n = 52) frente a placebo Su principal mecanismo de acción en la migraña es la modu- (n = 54)28 . El objetivo fue el cambio en la intensidad del dolor lación de la actividad eléctrica cortical y talámica29 y se tras una hora de estimulación y se observó una reducción considera que la inhibición de la depresión cortical propa- significativa en el grupo activo. gada podría controlar el aura y la cefalea30 . Entre los efectos adversos más relevantes observados21-24 Tratamiento sintomático: En un ensayo multicéntrico destacan: parestesias, dolor local o problemas cutáneos en controlado frente a placebo31 se aplicaron dos pulsos mag- la región de estimulación. Este dispositivo se desaconseja néticos con una diferencia de 30 segundos al inicio del aura. Neuromodulación en cefaleas y neuralgias craneofaciales: Guía de la Sociedad Española de Neurología 65 Figura 2 Esquema mostrando la aplicación externa de un dispositivo de estimulación magnética transcraneal de pulso Figura 3 Esquema mostrando la aplicación externa de un dis- simple. positivo de estimulación del nervio vago. Se utilizó un sistema de EMT portátil no invasivo (fig. 2) y se trataron 82 pacientes en el grupo activo y 82 con estimula- primeros 20 minutos del inicio del dolor, pudiendo repetir ción placebo. El 39% de los pacientes estaban libres de dolor la estimulación, si no había mejoría, en 15 minutos. El por- a las dos horas en el grupo activo y 22% en el placebo31 . centaje de pacientes libres de dolor fue mayor en el grupo Tratamiento preventivo. Un estudio abierto32 evaluó la tratado (12%), comparado a placebo (4%) a los 30 minutos, eficacia y seguridad, a los tres meses, de la EMT en 59 pero no a los 60 minutos (30 vs. 19%). La estimulación fue pacientes con migraña episódica y 131 con migraña crónica. bien tolerada37 . La eficacia en el alivio del dolor fue del 62% sin efectos Tratamiento preventivo. El estudio EVENT38 evaluó la efi- adversos. El número de días de cefalea se redujo de 12 a 9 en cacia de la ENV en 30 pacientes con migraña crónica y 29 con pacientes con migraña episódica y de 24 a 16 con migraña estimulación placebo. Se administraron dos estímulos de 90 crónica32 . Recientemente, el estudio abierto SPOUSE33 ha segundos de duración separados por 5-10 minutos/8 horas. analizado 132 pacientes con migraña (la mayoría episódica). La proporción de pacientes que alcanzó una reducción en Los pacientes se aplicaron 2 pulsos/12 horas como preven- el número de días de cefalea superior al 50% fue del 11% a ción y 3 pulsos consecutivos en los ataques. El 46% de los los dos meses, del 25% a los cuatro meses y del 38% a los pacientes presentaron una reducción superior al 50% en el seis meses. En la fase abierta de ocho meses la reducción número de días de cefalea, en el consumo de analgésicos y del número de días de cefalea fue de -7. El tratamiento fue discapacidad. Sólo 9 pacientes abandonaron el estudio por bien tolerado con adherencia superior al 95% y sin efectos efectos adversos. La EMT no debe utilizarse en pacientes adversos graves38 . Recientemente ha finalizado el estudio con epilepsia, defecto óseo craneal, placas metálicas en la PREMIUM39 , que analizó 332 pacientes sin hallar diferencias. cabeza o cuello, marcapasos u otro tipo de estimuladores. Un análisis post hoc sí halló diferencias en la reducción del número de días de migraña. Cefalea en racimos (CR). Tratamiento sintomático: el Estimulación no invasiva del nervio vago (ENV) estudio ACT140 incluyó 85 pacientes con CR episódica y 48 con crónica. En CR episódica, la ENV mostró una mejo- El mecanismo de actuación de la ENV es multifac- ría clínica vs. placebo en los primeros 15 minutos (34 vs. torial: inhibe la depresión cortical propagada33 , actúa 10%) y sostenida 15-60 minutos, con buena tolerancia. Sin sobre el complejo trigémino-cervical34 e inhibe las vías embargo, este beneficio no se observó en la CR crónica40 . parasimpáticas35 (fig. 3). Por ello, se ha utilizado en la En el estudio ACT241 , con un diseño similar, incluyendo 27 migraña y en la cefalea en racimos (CR). pacientes con CR episódica y 65 con crónica, se observó Migraña. Tratamiento sintomático: se incluyeron 27 igualmente beneficio solo en pacientes con CR episódica. pacientes en un estudio abierto36 y se administraron dos estí- Tratamiento preventivo: un estudio abierto42 evaluó la mulos de 90 segundos de duración separados por 15 minutos eficacia preventiva y seguridad de la ENV en siete pacientes al inicio del ataque. El 22% de los pacientes estaban libres con CR episódica y siete con CR crónica. Se aplicaron estí- de dolor a las dos horas y el 43% de los sujetos observaron mulos dos veces al día y dosis adicionales para los ataques mejoría. El 46% de los pacientes refirieron efectos adver- durante 13 semanas. Trece de los 14 pacientes relataron sos no graves36 . Recientemente, el ensayo clínico PRESTO37 , mejoría de un 60% con buena tolerancia. Siete de ellos redu- controlado frente a placebo, ha incluido 243 pacientes jeron sus analgésicos y los 14 pacientes recomendarían su que fueron aleatorizados al uso de ENV vs. placebo en los uso a otros enfermos42 . 66 R. Belvís et al. El estudio PREVA43 aleatorizó 97 pacientes con CR cró- pero decae en torno a un 48% en un seguimiento superior nica: 48 con tratamiento estándar y además ENV, y 49 a cuatro años. Debido a esta baja eficacia, la indicación de únicamente con tratamiento estándar. Se administraron dos estimulación del tracto trigeminal no se contempla en el estímulos de 90 segundos de duración separados por 5-10 tratamiento de la NT. Se han descrito complicaciones en un minutos dos veces al día, permitiéndose dosis adicionales 30% de pacientes, generalmente infección. para las crisis agudas. Tras cuatro semanas de tratamiento (fase aleatorizada) se observó una reducción significativa del número de crisis semanales en los pacientes tratados con ENV respecto a los de terapia estándar y una reducción en el uso analgésicos. En general el tratamiento fue bien Neuromodulación del ganglio esfenopalatino tolerado43 . ipsilateral El dispositivo de ENV se desaconseja en pacientes portadores de marcapasos u otros estimuladores, con ate- Las experiencias iniciales de estimulación del ganglio esfe- rosclerosis carotidea y sometidos a cirugía de cuello con nopalatino (GEFP) ipsilateral al dolor en la cefalea en potencial lesión del nervio vago. racimos (CR) con electrodos no implantados17,67 , mostraron eficacia en un 61% de pacientes. Posteriormente, se diseñó un microestimulador implantable en el GEFP que se coloca previo análisis radiológico de la fosa pterigopalatina con Neuromodulación invasiva tomografía axial computerizada68 y profilaxis antibiótica. El abordaje es transoral utilizando una incisión gingival míni- Neuromodulación invasiva periférica mamente invasiva69 con anestesia general e ingreso de 24 horas. Puede utilizarse navegación70 y, finalmente, se rea- Neuromodulación de ramas terminales del nervio liza una radiografía simple para verificar su posicionamiento trigémino (fig. 4). Técnica. Las ramas terminales del nervio trigémino que se El estimulador se activa mediante un mando inalámbrico estimulan son el NSO y el nervio infraorbitario. El elec- que se aproxima a la mejilla y en el que esta insertada la trodo subcutáneo se implanta en el correspondiente orificio batería, por lo que no se requiere cableado, ni generador de salida del nervio en el macizo facial y se comprueba subcutáneo, ni recambios quirúrgicos de baterías. su eficacia antes de emplazar el generador conectado por Eficacia. El estimulador fue diseñado originalmente para cableado subcutáneo, aunque también existen dispositivos abortar las crisis de CR, pero posteriormente se observó inalámbricos44 . también un efecto preventivo. Eficacia. Se han comunicado en la literatura 40 pacien- Eficacia como tratamiento sintomático. El ensayo Path- tes sometidos a esta técnica con un grupo heterogéneo way Ch119 incluyo 28 pacientes con CR con criterios de de diagnósticos refractarios: neuralgias post-herpéticas, selección consensuados71 . Se ha publicado un estudio de post-quirúrgicas o post-traumáticas45-47 , neuralgias del seguimiento a largo plazo de 2 años72,73 y se ha iniciado un NSO48 , dolores faciales no especificados49,50 y cefaleas registro74 . Son los estudios Pathway Ch2 y Pathway R1. trigeminoautonómicas51 . En estas experiencias (30 pros- En el ensayo Pathway Ch119 los pacientes fueron aleatori- pectivas y 10 retrospectivas) se han utilizado diferentes zados en tres grupos de estimulación: completa, subóptima y variables para analizar el dolor, informando un alivio del falsa. Concluyeron el estudio 28 pacientes, con una media de 50-100% con reducción del uso analgésico45-53 . Por último, estimulación de 11 minutos. Un 67% de los pacientes expe- se han comunicado hasta un 30% de complicaciones, siendo rimentaron una reducción del dolor a los 15 minutos (34% las más frecuentes la migración de electrodo y la infección. con resolución completa), mientras que solo mostraron esta mejoría el 7% de pacientes del grupo de subóptima y un 7% de los de falsa. Esta eficacia es semejante a la de sumatrip- tan subcutáneo, fármaco de primera línea en las crisis de Neuromodulación del tracto trigeminal CR. De hecho, un estudio de seguimiento de 71 pacientes durante un año muestra que se reduce un 51% el consumo Técnica. Existen dos abordajes: el primero fue introducido analgésico y un 41% el de preventivos, suponiendo un ahorro por Shelden54 en 1967 y es semejante a las técnicas de anual de 7.484 euros75 . ablación percutáneas de la neuralgia del trigémino (NT). Se Eficacia preventiva. Se produjo una reducción de más del basa en la introducción de una aguja de estimulación, habi- 50% de los ataques de CR en el 43% de los pacientes tras un tualmente un electrodo monopolar cilíndrico, bajo control mes. Asimismo, se redujo el consumo analgésico y mejoraron fluoroscópico, a través del agujero oval para acceder a la las escalas de calidad de vida. En los dos estudios de segui- fosa gasseriana. El segundo fue introducido por Meyerson55 miento de dos años en los que se trataron más de 18.000 en 1980 y consiste en un abordaje subtemporal mediante crisis de CR, la eficacia como tratamiento sintomático de craneotomía, suturando un pad con dos electrodos a la dura- las crisis de CR se mantuvo en un 65-68% y la preventiva en madre que envuelve el ganglio de Gasser conectados por un 55%72-74 . Los resultados del estudio Pathway Ch2 fueron cableado a un generador que se ubica a nivel subclavicular. presentados en el congreso de la American Headache Asso- Eficacia. Se han publicado cinco estudios y pequeñas ciation del año 2018, pero no han sido publicados al cierre series incluyendo 365 pacientes54-66 . Una revisión65 ha de la edición de la presente guía. Este estudio con 99 pacien- incluido 233 de estos pacientes y ha mostrado una reduc- tes confirmaba los datos de eficacia descritos en el estudio ción inicial del dolor del 50% en un 80-92% de pacientes, Pathway Ch1. Neuromodulación en cefaleas y neuralgias craneofaciales: Guía de la Sociedad Española de Neurología 67 Figura 4 Radiografías, perfil y posteroanterior, mostrando un dispositivo de neuroestimulación inalámbrico implantado en la fosa pterigopalatina en un paciente con cefalea en racimos crónica refractaria ipsilateral (cortesía del Dr. José Miguel Láinez, Hospital Clínico Universitario, Valencia). Seguridad. El ensayo Pathway Ch1 registró 128 efectos cerebrales hipermetabólicas tras la implantación, excepto adversos, siendo el 92% leves18 . En ocho pacientes (16%) se una, el hipotálamo89 . Por ello, este dispositivo de estimula- tuvo que retirar o revisar el dispositivo por dolor por afec- ción muestra un papel relevante en la prevención, pero no tación del nervio maxilar, migración del estimulador, mal en el tratamiento de las crisis de CR. Por otra parte, ante la posicionamiento del electrodo e infección quirúrgica. posibilidad de un cambio de lateralidad en la evolución de En total, la tasa de reoperación fue del 18%. Esta la enfermedad (descrito en un 36% de pacientes)90,91 y dado cifra se ha mejorado sensiblemente en los estudios que es una cirugía extracraneal, resulta aceptable colocar posteriores18,71-85 . Los síntomas sensitivos (parestesias, adicionalmente un electrodo en el NOM contralateral al disestesias) fueron los más frecuentes, 81% de los pacien- dolor. tes, desapareciendo en más de un 60% en un año. Otros Técnica. Se realiza una incisión vertical de 1 cm por efectos adversos poco frecuentes fueron trismus, sequedad encima y por debajo de la protuberancia occipital en la ocular, conjuntivitis, infección local, hinchazón, hematoma. línea media con el paciente en decúbito prono. A continua- A pesar de ello, el 92% de los pacientes afirmó que vol- ción, se practican dos incisiones verticales bilateralmente vería a someterse al procedimiento71-85 . Los dos estudios a 4 cm de la línea media y se expone la fascia muscular posteriores71-74 , al ensayo Pathway Ch1 mostraron una tasa insertando los dispositivos a nivel del hueso occipital extra- de efectos adversos semejante, pero no se observaron casos cranealmente, mediante placas horizontales que sujetan los de migración del dispositivo y solo ocho pacientes (10%) se electrodos (fig. 4). Dichas placas de sujeción se sitúan por sometieron a una nueva revisión quirúrgica. encima del NOM y del nervio occipital menor, estimulando a ambos. El cableado se tuneliza subcutáneamente por la línea media cervical hasta un nivel medio dorsal. Desde allí, se dirigen al área glútea superior, donde se emplaza subcutá- Neuromodulación bilateral de los nervios neamente el generador. El cableado se adapta a las medidas occipitales del paciente y se deja un «tirabuzón» deslizable para evitar la desconexión de cables ante posturas cervicales forzadas Puede parecer paradójico que implantar electrodos en (fig. 5). Cabe decir que también se pueden implantar los nervios occipitales sea terapéutico en una cefalea como la electrodos percutáneamente sobre la fascia muscular occi- CR, que es claramente ocular-periocular, es decir, anterior y pital y existen varias técnicas y sistemas descritos: tipos, con origen central. Sin embargo, estudios en animales y en dirección y número de electrodos; así como emplazamientos humanos han demostrado una convergencia entre las fibras anatómicos del generador. aferentes de la pars caudalis del núcleo del nervio trigémino Eficacia. Actualmente, se han comunicado en la lite- y el núcleo del nervio occipital mayor (NOM) a nivel cervical, ratura más de 200 pacientes con CR tratados con estos concretamente C2. Esta teoría ya fue postulada por Kerr86 dispositivos de los que el 85% son bilaterales14,19,92-108 . Se ha en 1961: The trigeminal and cervical volleys y, actualmente, descrito una eficacia del 65-78% en la reducción del número a esta área se la conoce como complejo trigémino-cervical. de ataques superior al 50%, y un 10-40% de los pacientes Concretamente, se ha constatado en animales que la esti- logra pasar de CR crónica a CR episódica. Incluso se ha mulación del NOM aumenta el metabolismo del complejo informado de periodos largos pain-free hasta en un 60% trigeminocervical87 . Adicionalmente, el bloqueo del NOM de pacientes92-108 . No obstante, en ninguno de los estudios en humanos disminuye la respuesta R2 del blink reflex comunicados existe un grupo control de falsa estimulación trigeminal88 . Cabe decir que estudios con PET, antes y o aleatorización con un grupo de pacientes tratado con después de implantar el estimulador del NOM en pacientes fármacos y ello es debido a que el estimulador conectado con CR, muestran que se normalizan múltiples áreas induce parestesias por lo que el paciente sabe cuándo está 68 R. Belvís et al. Nervio occipital mayor Nervio occipital menor Nervio occipital mayor Nervio occipital menor Figura 5 Esquemas y radiografías mostrando la implantación bilateral de electrodos a nivel extracraneal del hueso occipital y cableado subcutáneo que lo conecta al generador implantado subcutáneamente en la fosa lumbar derecha de un paciente con cefalea en racimos crónica refractaria. en funcionamiento. Un metaanálisis109 ha incluido ocho de Además de los pacientes con CR, 81 pacientes más con estos estudios abiertos con una muestra de 96 pacientes, otras cefaleas trigeminoautonómicas se han sometido a este mostrando una tasa de respondedores del 34-71% y una procedimiento con diagnóstico de SUNCT (60), hemicránea reducción de ataques semanales del 29% en un seguimiento continua (18) y SUNA (3). En el SUNCT se ha informado de de uno a tres años. una eficacia preventiva del 77%, mantenida en 44 meses de En los estudios de seguimiento a largo plazo el 80-100% seguimiento y con reducción de la intensidad del dolor de de los pacientes continúa con fármacos preventivos, pero el 4 puntos114-116 . Por otra parte, también se ha probado la 66% ya no requiere corticoides103-108 . estimulación de los nervios occipitales en la migraña y en la Por otra parte, los factores predictivos de mala respuesta neuralgia del NOM. parecen ser: depresión/ansiedad grave y presencia de dolor En la migraña se han aleatorizado un total de 263 pacien- occipital en el área C2-C3, previa a la implantación110,111 . Se tes en tres ensayos clínicos controlados117-119, en los que se había propuesto el bloqueo anestésico del NOM como factor ha observado una mejoría de la mayoría de las variables predictivo de eficacia, pero tres estudios muestran que no secundarias, pero no de la primaria, por lo que su eficacia es un método fiable de selección112 . preventiva o aún no ha sido fehacientemente demostrada a Está en marcha el ensayo ICON113 , prospectivo aleatori- pesar de que estudios abiertos no controlados15,120 muestran zado, doble ciego, multicéntrico e internacional, con grupos resultados positivos. Por lo tanto, actualmente no hay evi- paralelos para valorar la eficacia del estimulador occipital dencias que permitan recomendar su uso en pacientes con en la prevención de la CR. migraña. Neuromodulación en cefaleas y neuralgias craneofaciales: Guía de la Sociedad Española de Neurología 69 En la neuralgia occipital, se han comunicado 107 expe- Neuromodulación cerebral transcortical riencias en casos individuales o series abiertas, la mayor de Técnica: se localiza el área del dolor facial mediante RM, 76 pacientes, que muestran una eficacia en el control del anterior a la cisura de Rolando, a nivel del surco frontal dolor del 50-85%. Un metaanálisis ha evaluado nueve estu- inferior. Con estos datos, el neuronavegador guiará la cra- dios con esta indicación y ha conferido un nivel de evidencia neotomía bajo anestesia local o general. Después, se localiza III13,121-127 . el área de la mano mediante potenciales evocados intraope- Al igual que en el GEFP, también se diseñó un pequeño ratorios. Los electrodos, generalmente cuatro, inicialmente neuroestimulador sin cableado, implantado en el área se implantaban a nivel subdural, pero en la actualidad, se occipital con resultados prometedores en CR, migraña y sitúan a nivel epidural para evitar complicaciones (fig. 6). hemicránea, que continua en estudios preliminares114,128-130 . Tras verificar el correcto emplazamiento del dispositivo y Desafortunadamente, el desarrollo de este prototipo se ha el funcionamiento de la estimulación, se conectan los elec- detenido. trodos a un generador subclavicular mediante tunelización Seguridad. Se han descrito, como efectos adversos pares- subcutánea del cableado142-145 . tesias en el cuero cabelludo (100%) e infección (5%)92-108,131 . Eficacia: se han comunicado 106 experiencias en seis Dos estudios de seguimiento superior a 10 años muestran una estudios, la mayoría retrospectivos y ninguno con muestras buena tolerancia a los efectos adversos cuando son persis- superiores a 20 pacientes. Presentaban múltiples diagnós- tentes. De hecho, solo un 25% de las parestesias se describen ticos refractarios: NT refractaria a cirugía o secundarias a lo suficientemente molestas como para tener que modificar esclerosis múltiple o postraumática, neuropatía trigeminal los parámetros de estimulación92-108,131 . Tras la modificación, dolorosa, dolor facial de causa central, dolor por desa- la inmensa mayoría de estas parestesias desaparecen. Solo ferentización. La eficacia se estima en un 50-100% en un se ha comunicado dos pacientes en los que tuvo que retirarse seguimiento de 3-40 meses142-149 . el dispositivo por esta causa. Seguridad: como complicaciones, al margen de los Un registro MAUDE norteamericano132 ha analizado la puramente quirúrgicos, se han descrito convulsiones rela- seguridad en una muestra estimada de 11.000 dispositivos cionadas con la intensidad de la estimulación (12%) y implantados en 10 años. Las complicaciones operatorias fue- alteraciones cognitivas142-149 . ron inferiores al 3% y no se ha informado ningún caso de muerte. El porcentaje de complicaciones es del 11% con la migración del electrodo como más frecuente seguida de la infección del dispositivo, mal funcionamiento, rotura y Neuromodulación cerebral profunda desconexión del electrodo. Neuromodulación hipotalámica La neuromodulación hipo- Los pacientes deberán someterse inexorablemente a talámica es una técnica quirúrgica de estimulación cerebral nuevas cirugías de recambio de baterías, cuando no son profunda (ECP) en los pacientes con CR refractaria; se recargables, que durarán más o menos tiempo en función realiza implantando un electrodo en el hipotálamo poste- de la frecuencia e intensidad de la estimulación requerida rior inferior, ipsilateral al dolor, conectado mediante un para controlar el dolor, ocurriendo en el 65% de los pacien- cableado a un generador implantado en el área paraumbili- tes en una media de seis años de seguimiento92-108 . El 100% cal o infraclavicular. de los pacientes refieren empeoramiento cuando se ago- A finales de los años 90 se descubrió que el hipotálamo tan las baterías. Finalmente, un 66-100% de los pacientes posterior se activa durante el ataque de CR de forma ipsila- recomendarían este sistema a otro paciente. teral y especifica en estudios de f-RM y de PET cerebrales150 , pues la activación del hipotálamo no se observa durante el ataque de migraña ni en los brotes de NT. Además, estudios de post-procesado de RM cerebral muestran que la sustancia Neuroestimulación invasiva central gris hipotalámica presenta un aumento de densidad y volu- men del hipotálamo posteroinferior151 . Por estos motivos, Neuromodulación medular el hipotálamo es la actual diana de la ECP en la CR152-154 . Técnica: se realiza una incisión en la línea media cervical y Cabe decir que se han propuesto nuevas dianas: el área teg- se expone la vértebra. Los electrodos se introducen a través mental ventral mesencefálica, la pared lateral del tercer de una laminectomía vertebral y se implantan en el espa- ventrículo o electrodos flotantes que estimulan el suelo del cio epidural medular cervical alto (C2-C3) mediante control tercer ventrículo155-160 . fluoroscópico. Por lo demás, el cableado y emplazamiento Técnica: la cirugía se realiza en pacientes seleccionados del generador es semejante al estimulador de los nervios con criterios estrictos161 y se inicia mediante la colocación occipitales. de un marco de estereotaxia y, posteriormente, se realiza Eficacia: se han comunicado 76 experiencias en la lite- una TC craneal, donde se ubican marcas de estereotaxia ratura. Se han tratado ocho pacientes con CR informando que localizan el hipotálamo. A continuación, se fusionan en un 71% de ellos una eficacia en la reducción del dolor las imágenes obtenidas con la TC craneal con la RM cere- superior al 50%133,134 y 35 pacientes con migraña con una bral realizada previamente en neuronavegador, obteniendo eficacia del 50-71%134-136 . Además, se han tratado con efica- el mejor punto de entrada y trayecto para dirigir el elec- cia 17 neuropatías trigeminales dolorosas137-139 , 7 neuralgias trodo a la diana. El electrodo se inserta en la diana a través occipitales139 , 5 neuropatías post-herpeticas139 , 2 SUNA134 y de un orificio frontal de trepanación (fig. 7) y se tuneliza 2 cefaleas cervicogénicas140,141 . subcutáneamente el cableado desde el orificio de trepana- Seguridad: se ha informado infección, migración del elec- ción hasta el área paraumbilical o infraclavicular, donde se trodo y en un 3% de casos, fugas de LCR. coloca el generador. 70 R. Belvís et al. Figura 6 Esquema mostrando electrodos implantados en el área cortical motora a través de un orificio de trepanación frontal y cableado subcutáneo. A la derecha, radiografía craneal postcirugía que muestra los electrodos implantados en el córtex motor en un paciente con neuralgia del trigémino contralateral refractaria secundaria a esclerosis múltiple. Figura 7 Esquema mostrando el electrodo implantado en el hipotálamo (flecha azul discontinua) a través de un orificio de trepa- nación frontal y cableado subcutáneo. A la derecha TC craneal post-cirugía que muestra el electrodo implantado en el hipotálamo en un paciente con cefalea en racimos crónica refractaria izquierda. Eficacia: se han informado más de 100 pacientes ansiedad, AIT, temblor, distonía, cambios de sed y ape- con CR tratados con ECP. El mayor de los estudios (19 tito y sincope. A diferencia de otras cirugías de ECP en pacientes)161-164 informó una eficacia del 70% en la reduc- otras patologías, en la CR no se han descrito alteraciones ción de más del 50% de días de CR en un seguimiento medio cognitivo-conductuales189 . de casi 9 años llegando a estar libres de dolor un 30%, Neuromodulación talámica Se han comunicado 91 expe- pudiendo apagar el estimulador casi todos estos pacientes; riencias de ECP con el tálamo como diana en pacientes y y solo un 29-34% no experimentaron una mejoría siendo la suelen corresponder a casos de NT secundaria a esclero- CR bilateral el principal factor de ineficacia hasta en un sis múltiple, neuropatía trigeminal dolorosa post-herpética, 80%14,108,161-180 . Sólo se ha comunicado un estudio que rea- dolor neuropático central post-ictus, dolor facial por desa- lizó una comparación con estimulador encendido/apagado ferentización y dolor facial idiopático persistente. En en 11 pacientes, mostrado una eficacia del 60% en 10 meses otras ocasiones, se habla de NT intratable, sin especifi- de seguimiento177 . car los tratamientos farmacológicos y quirúrgicos previos. Adicionalmente, se han sometido a ECP nueve pacientes La diana habitual es el núcleo ventroposteromedial del más: SUNCT (3), hemicránea paroxística (1), CR secundaria tálamo y, en otras ocasiones, la sustancia gris periventri- (1) y NT secundaria a esclerosis múltiple (5)181-188 . cular/periacueductal, pudiéndose realizar estimulación de Seguridad: se ha informado una muerte operatoria (1%) ambos (estimulación dual). En el dolor de la primera rama por hemorragia cerebral14,108,161-188 . Como efectos adver- del nervio trigémino, se puede seleccionar como diana el sos relacionados con el estimulador se han descrito: mal hipotálamo posterior, como en la CR. A pesar de la heteroge- posicionamiento y desplazamiento del electrodo, hemorra- neidad de las entidades incluidas, procedimientos, dianas y gia no mortal del tercer ventrículo e infección, siendo seguimientos, podemos concluir que la eficacia en la reduc- ésta última la complicación más frecuente. Otros efec- ción del dolor es del 37-85% en un seguimiento de 1-30 tos adversos infrecuentes son: crisis epiléptica, diplopia, meses190-194 . Neuromodulación en cefaleas y neuralgias craneofaciales: Guía de la Sociedad Española de Neurología 71 Tabla 4 Niveles de evidencia y grados de recomendación de la neuromodulación en diferentes cefaleas y neuralgias craneo- faciales empleando los criterios para actuaciones terapéuticas de la Guía Oficial de Práctica Clínica en Cefaleas de la Sociedad Española de Neurología 201520 Técnica de Entidad y estrategia terapéutica Nivel de Grado de neuromodulación evidencia recomendación Estimulación transcutánea Migraña Tratamiento II B del nervio supraorbitario sintomático Prevención II B Estimulación magnética Migraña: Tratamiento II B transcraneal de pulso sintomático simple Prevención III B Estimulación no invasiva del Migraña: Tratamiento II A nervio vago sintomático Prevención II B Cefalea en racimos Tratamiento I B sintomático Prevención II A Estimulación invasiva de las Prevención en neuralgia del IV C ramas terminales del nervio trigémino, neuropatía trigeminal trigémino dolorosa, dolor facial idiopático persistente. Estimulación invasiva del Prevención en neuralgia del IV C tracto del nervio trigémino trigémino, neuropatía trigeminal dolorosa, dolor facial idiopático persistente. Estimulación invasiva del Cefalea en racimos Tratamiento II A ganglio esfenopalatino sintomático Prevención III B Estimulación invasiva de los Neuralgia occipital. Prevención III B nervios occipitales Cefalea en racimos Prevención III B Otras CTA. Prevención. IV C Estimulación medular Prevención en cefalea en racimos, IV C cervical migraña, neuralgia del trigémino, neuropatía trigeminal dolorosa, dolor facial idiopático persistente. Estimulación cerebral Prevención en neuralgia del IV C transcortical trigémino, neuropatía trigeminal dolorosa, dolor facial idiopático persistente. Estimulación cerebral Cefalea en racimos. Prevención II B profunda hipotalámica Otras CTA. Prevención. IV C Estimulación cerebral Prevención en neuralgia del IV C profunda talámica trigémino, neuropatía trigeminal dolorosa, dolor facial idiopático persistente. CTA: cefaleas trigémino-autonómicas. Conclusiones que llegan a un estado de refractariedad farmacológica no es elevado: migraña 5%197 , CR 10%198 o NT 12%199 . Por esta Las técnicas de neuromodulación tienen que reservarse razón, los tamaños de muestra de los estudios de neuro- estrictamente a los pacientes con cefaleas y neuralgias cra- modulación son pequeños en números absolutos, pero no neofaciales refractarias a tratamientos farmacológicos, por en números relativos. Por ejemplo, el tamaño de mues- lo que antes de plantear su indicación, un neurólogo experto tra mínimo requerido en un estudio de migraña para poder en cefaleas y neuralgias tendrá que asegurar que el paciente extrapolar resultados a la población con potencia estadís- ha agotado las terapias farmacológicas a las dosis óptimas y tica es 10 veces superior que el de un estudio de CR, pues durante el tiempo necesario. la migraña afecta al 12% de la población200 y la CR tan sólo En el caso de la migraña195 y de la CR196 está consen- al 0,1%201 . suado el estado de refractariedad farmacológica, no así en Por otra parte, ante escenarios de dolor tan grave y dis- otras entidades. Afortunadamente, el número de pacientes capacitante, es éticamente controvertido plantear estudios 72 R. Belvís et al. comparando estimulador conectado con desconectado. De 5. Bartholow R. Experimental investigations into the func- todo ello se desprende que las evidencias que suministran tions of the human brain. Am J Med Sci. 1874;66:305—13, los estudios de neuromodulación sean mayoritariamente de http://dx.doi.org/10.1097/00000441-187404000-00001. nivel III y IV (tabla 4). No obstante, los estudios con fármacos 6. Horsley V, Clarke RH. The structure and functions of the cere- presentan estas mismas limitaciones en algunas enfermeda- bellum examined by a new method. Brain. 1908;31:45-124, http://dx.doi.org/10.1093/brain/31.1.45. des como la CR o la NT, ya que prácticamente no existen 7. Melzack R, Wall PD. Pain mechanisms: a new estudios controlados con placebo. theory. Science. 1965;150:971—9, http://dx.doi El neurólogo puede indicar la neuromodulación no inva- .org/10.1126/science.150.3699.971. siva pero, en el caso de la invasiva, es recomendable 8. Heath RG. Psychiatry. Annu Rev Med. 1954;5:223—36, organizar comités multidisciplinarios integrados por neu- http://dx.doi.org/10.1146/annurev.me.05.020154.001255. rólogos expertos en cefaleas y neuralgias, neurocirujanos, 9. Wall PD, Sweet WH. Temporary abolition of pain neurradiólogos y anestesistas de clínica del dolor para in man. Science. 1967;155:108—9, http://dx.doi. debatir la indicación. Así mismo, es muy difícil que un org/10.1126/science.155.3758.108. equipo quirúrgico consiga una morbimortalidad óptima 10. Hosobuchi Y, Adams JE, Rutkin B. Chronic thalamic operando exclusivamente en pacientes con cefaleas y neu- stimulation for the control of facial anesthesia dolo- rosa. Arch Neurol. 1973;29:158—61, http://dx.doi ralgias craneofaciales refractarias. Por ello, es aconsejable org/10.1001/archneur.1973.00490270040005. que estos pacientes se sometan a técnicas de neuro- 11. Laitinen L. [Placement of electrodes in transcutaneous stimu- modulación invasiva con equipos quirúrgicos que hayan lation for chronic pain]. Neurochirurgie. 1976;22:517—26. superado la curva de aprendizaje en neuromodulación 12. Barker AT, Freeston IL, Jalinous R, Jarratt JA. Mag- acumulada en otras enfermedades: epilepsia, trastornos netic stimulation of the human brain and peripheral del movimiento o enfermedades psiquiátricas. Finalmente, nervous system: an introduction and the results of an la European Headache Federation202 recomienda que los initial clinical evaluation. Neurosurgery. 1987;20:100—9, pacientes refractarios al tratamiento farmacológico sigan un http://dx.doi.org/10.1097/00006123-198701000-00024. itinerario quirúrgico108 , comenzando siempre por la técnica 13. Tsubokawa T, Katayama Y, Yamamoto T, Hirayama T, Koyama S. Treatment of thalamic pain by chronic motor cor- quirúrgica de neuromodulación de menor riesgo, posicio- tex stimulation. Pacing Clin Electrophysiol. 1991;14:131—4, nando la estimulación cerebral profunda como el último http://dx.doi.org/10.1111/j.1540-8159.1991.tb04058.x. procedimiento a seguir. 14. Weiner RL, Reed KL. Peripheral neurostimu- lation for control of intractable occipital neuralgia. 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