ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 806---816 ORIGINAL Descripción basal de la cohorte nacional prospectiva de hemangiomas infantiles de la Academia Española de Dermatología y Venereología. Comparación de los pacientes tratados con propranolol en la práctica clínica rutinaria y los datos del ensayo clínico pivotal previo C. Cuenca-Barrales a,b,c,∗ , E. Baselga-Torres d,e , J. del Boz-González f , A. Vicente d , S.I. Palencia-Pérez g , M. Campos-Domínguez h , M. Valdivieso-Ramos i , A. Martín-Santiago j , M.T. Monserrat-García k,l , A. Azón-Masoliver m , M. Feito-Rodríguez n , J.J. Domínguez-Cruz k,l , E. Roé-Crespo o , C. Salas-Márquez f , A. Giacaman j , A.I. Lorente-Lavirgen l , L. Quintana-Castanedo n , M. de Vega-Martínez a , I. García-Doval a,p y J. Bernabéu-Wittel k,l a Unidad de investigación, Fundación Piel Sana Academia Española de Dermatología y Venereología, Madrid, España b Departamento de Dermatología, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada, España c Instituto de Investigación Biosanitaria ibs.GRANADA, Granada, España d Departamento de Dermatología, Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona, España e Clínica Dermik, Barcelona, España f Departamento de Dermatología, Hospital Costa del Sol, Marbella, Málaga, España g Departamento de Dermatología, Hospital 12 de Octubre, Madrid, España h Departamento de Dermatología, Hospital Gregorio Marañón, Madrid, España i Departamento de Dermatología, Hospital Infanta Leonor, Madrid, España j Departamento de Dermatología, Hospital Son Espases, Palma de Mallorca, España k Departamento de Dermatología, Hospital Virgen del Rocío, Sevilla, España l Departamento de Dermatología, Hospital Viamed Santa Ángela de la Cruz, Sevilla, España m Departamento de Dermatología, Hospital Sant Joan de Reus, Tarragona, España n Departamento de Dermatología, Hospital La Paz, Madrid, España o Departamento de Dermatología, Hospital Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España p Departamento de Dermatología, Complexo Hospitalario Universitario de Vigo, Vigo, España Recibido el 22 de abril de 2021; aceptado el 17 de mayo de 2021 Disponible en Internet el 27 de mayo de 2021 PALABRAS CLAVE Resumen Hemangioma; Introducción: Existen diversas opciones terapéuticas para los hemangiomas infantiles (HI). Capilar; El propranolol se utiliza con base en un ensayo pivotal. Nuestro objetivo fue describir las ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: carloscuenca1991@gmail.com (C. Cuenca-Barrales). https://doi.org/10.1016/j.ad.2021.05.007 0001-7310/© 2021 Publicado por Elsevier España, S.L.U. en nombre de AEDV. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 806---816 características del HI en la práctica clínica, incluyendo las terapias utilizadas, así como com- Estudios parar las características de los pacientes tratados con propranolol y las de los pacientes del transversales; ensayo, para valorar su validez externa. Estudios Métodos: Se incluyó consecutivamente a los pacientes que acudieron a doce hospitales prospectivos; españoles desde junio de 2016 a octubre de 2019 (n = 601). Propranolol; Resultados: La edad media fue de 3,9 (DE:1,9) meses, con una ratio mujer-varón de 2:1. La Timolol mayoría de los HI fueron de tipo localizado (82%, 495), superficial (64%, 383) y ubicados en cara (25%, 157) y tronco (31%, 188). El tamaño mediano fue de 17 (RI: 10-30) x 12 (RI: 7-20) mm. Se encontraron complicaciones en 16 (3%) pacientes. Se inició tratamiento en el 52% (311) de los casos. La mayoría de los pacientes recibió timolol (76%, 237), reservándose proprano- lol para las complicaciones o los HI de alto riesgo. El compromiso estético fue el principal motivo de iniciar la terapia (64%, 199). Las diversas características de los pacientes y de los HI tratados con propranolol fueron similares a las del ensayo clínico pivotal, aunque 1/3 de los HI no alcanzó el diámetro mínimo para cumplir los criterios de inclusión, y no se comunicó información pronóstica importante. Conclusiones: Dado que muchos pacientes reciben tratamiento debido al compromiso estético, existe una necesidad de conocer mejor los resultados estéticos de las terapias e incrementar la evidencia sobre el uso de timolol, que actualmente es la terapia más común. El propranolol está siendo utilizado en una población generalmente similar a la del ensayo; sin embargo, esta afirmación no puede confirmarse de manera definitiva. © 2021 Publicado por Elsevier España, S.L.U. en nombre de AEDV. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). KEYWORDS Baseline Description of the Spanish Academy of Dermatology Infantile Haemangioma Haemangioma; Nationwide Prospective Cohort. Comparison of Patients Treated with Propranolol in Capillary; Routine Clinical Practice with Previous Pivotal Clinical Trial Data Cross-sectional Abstract studies; Background: There are several therapeutic options for infantile haemangiomas (IH). Propranolol Prospective studies; is used according to a pivotal trial. We aimed to describe the characteristics of IH in clinical Propranolol; practice, including the therapies used, and to compare the characteristics of patients treated Timolol with propranolol with those of the trial to assess its external validity. Methods: Consecutive patients attending 12 Spanish hospitals from June 2016 to October 2019 were included (n = 601). Results: The mean age was 3.9 (SD:1.9) months, with a 2:1 female-to-male ratio. Most IHs were localized (82%, 495), superficial (64%, 383) and located in the face (25%, 157) and trunk (31%, 188). Median size was 17 (IR: 10-30) x 12 (IR: 7-20) mm. Complications were found in 16 (3%) patients. Treatment was initiated for 52% (311). Most patients received timolol (76%, 237); propranolol was reserved for complications or high-risk IHs. Aesthetic impairment was the main reason for starting therapy (64%, 199). Several characteristics of the patients and IHs treated with propranolol are similar to those of the pivotal clinical trial, but 1/3 of IHs did not reach the minimum diameter to meet the inclusion criteria, and important prognostic information was not reported. Conclusions: As most patients receive treatment for aesthetic impairment, there is a need to better understand the aesthetic results of therapies and to increase evidence on the use of timolol, which is currently the most common therapy. Propranolol is being used in a population generally similar to that of the trial; however, this statement cannot be definitely confirmed. © 2021 Published by Elsevier España, S.L.U. on behalf of AEDV. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). Introducción localizaciones, los HI pueden interferir incluso en el desarrollo de las funciones vitales o afectar a la calidad Los hemangiomas infantiles (HI) son los tumores de tejidos de vida tanto de los niños como de sus padres9---11 . Apro- blandos más comunes en la infancia1 , con una ratio mujer- ximadamente el 10% de los HI desarrollan ulceraciones, varón que oscila entre 2:1 y 5:12,3 . La prevalencia se estima especialmente aquellos con componente superficial12,13 . cercana al 10% de los recién nacidos2 . Una de las principales Aunque todos los HI involucionan con el tiempo, entre localizaciones de los HI es la de cabeza y cuello2,4---8 , el 46% y el 69% pueden dejar secuelas en ausencia de con implicaciones estéticas posteriores. En ciertas tratamiento, tales como tejido fibroadiposo, anetoderma, 807 C. Cuenca-Barrales, E. Baselga-Torres, J. del Boz-González et al. atrofia, telangiectasias, cambios de la coloración de la Criterios de exclusión piel o cicatrices, de haberse producido ulceración. Se han realizado muchos estudios que evalúan las secuelas o las Se excluyó a los pacientes siguientes: aquellos pacientes características epidemiológicas de los HI con carácter pre- cuyos familiares tenían planificado un traslado a corto plazo vio al uso de propranolol, que ha cambiado el paradigma que dificultara el seguimiento; los pacientes que habían ini- del tratamiento de estas lesiones una vez que ha quedado ciado ya algún tipo de tratamiento para HI en el momento demostrada su efectividad en un ensayo clínico, y que su de la visita basal; y los pacientes que rechazaron participar uso ha sido aprobado para tratar los HI17 . Sin embargo, aun- en el estudio. que el compromiso estético parece ser un motivo importante para iniciar el tratamiento con propranolol, en el ensayo se evaluaron las respuestas completas o casi completas al tra- tamiento, pero no se analizaron las posibles secuelas tras Variables de interés el mismo, y el compromiso estético no fue un criterio de inclusión. Además, los estudios previos encontraron que el Se registraron al inicio del seguimiento la historia obstétrica 91% de los pacientes tratados con propranolol presentaron materna, las características demográficas y biométricas de secuelas, y el 74% presentaron secuelas graves, aunque los los pacientes, las localizaciones de los HI y sus caracterís- criterios de inclusión fueron restrictivos y las dosificaciones ticas, tales como los subtipos morfológicos y clínicos, el de propranolol subóptimas18 . tamaño, la altura o el tipo de superficie y borde, la presen- Dado el contexto clínico cambiante de este tumor común, cia o probabilidad de desarrollo de complicaciones, el inicio que puede afectar gravemente a los niños, la falta de buenas del tratamiento y los motivos de iniciar la terapia. Todo lo descripciones de la fase involutiva y de las posibles secuelas anterior constituyó los datos utilizados en este artículo. Los en los estudios prospectivos a largo plazo19,20 , así como la HI fueron clasificados en función de su distribución (subti- aparición de un nuevo tratamiento eficaz, decidimos iniciar pos morfológicos: localizado, indeterminado, segmentario una cohorte prospectiva española de HI y multifocal), y de su profundidad y bordes (subtipos clíni- Los objetivos del presente artículo fueron 1) describir los cos: superficial, mixto-sésil, mixto-pedunculado, profundo y HI observados en la práctica clínica, incluyendo las carac- abortivo). Las complicaciones se definieron como la presen- terísticas demográficas y clínicas y las terapias utilizadas, y cia de cualquiera de las situaciones siguientes: compromiso 2) comparar nuestros datos sobre los pacientes tratados con ocular, de la vía aérea o visceral, ulceraciones o compromiso propranolol en la práctica común y los del ensayo clínico funcional (visual, nasal, alimentario, de la vía aérea, tortí- aleatorizado pivotal17 , para evaluar la validez externa del colis, obstrucción del conducto auditivo externo o cualquier mismo. otra función que el facultativo considerara importante). Las definiciones fueron registradas en el protocolo del estudio, y se creó un atlas fotográfico para garantizar la homogenei- dad de la recopilación de los datos sobre las características Pacientes y métodos de los HI. Los datos fueron recabados por médicos experimenta- dos (los dermatólogos responsables de los departamentos Diseño de dermatología pediátrica de cada hospital participante) utilizando un sistema de recopilación de datos online La Academia Española de Dermatología y Venereología (Openclinica 3.1). El control de calidad consistió en la (AEDV) inició una cohorte prospectiva nacional de HI en junio monitorización continua online mensual y además una moni- de 2016, extendiéndose el periodo de estudio a octubre de torización anual presencial de una muestra aleatoria simple 2019. Los pacientes fueron reclutados de doce hospitales de 10 pacientes de cada uno de los hospitales (aprox. el 20% españoles con departamentos de dermatología pediátrica. de los pacientes incluidos por año). Inicialmente se planificó un estudio de seguimiento a cinco años, que sigue en curso. Este artículo describe los datos basales de dicha cohorte. Análisis estadístico Se utilizaron estadísticos descriptivos para explorar las Criterios de inclusión características de la muestra. Utilizamos la prueba Shapiro- Wilk e histogramas para explorar la normalidad de las Se incluyeron recién nacidos menores de nueve meses variables. Las variables continuas se expresaron como media con uno o más HI diagnosticados por sus características y desviación estándar (DE) o mediana (percentiles 25-75). clínicas específicas o, en caso de duda, por tinción inmu- En cuanto a las variables cualitativas, se calcularon las fre- nohistoquímica GLUT-1. Se incluyeron consecutivamente cuencias absoluta y relativa. Se evaluaron las diferencias todos los pacientes que acudieron a uno de los hos- entre las variables cualitativas mediante las pruebas ␹2 o pitales participantes, independientemente de la terapia exacta de Fisher, según necesidad. Se evaluaron las diferen- propuesta (observación clínica o tratamiento). Dado que cias entre las variables continuas mediante la prueba t de se trata de un estudio observacional basado en la clínica Student o la prueba U de Mann-Whitney. Los análisis estadís- , el enfoque terapéutico fue decidido durante la práctica ticos se realizaron utilizando el software estadístico STATA clínica rutinaria. (versión 16.0; Statacorp, College Station, TX, EE. UU.). 808 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 806---816 Ética Inicio del tratamiento El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité del El inicio y los motivos del tratamiento se reflejan en la tabla Hospital Santa Creu i Sant Pau (Barcelona, 16/079). Todos 4. Algo más del 50% de los pacientes inició tratamiento en la los padres o tutores de los pacientes firmaron un consenti- visita basal. De entre estos pacientes, aproximadamente el miento informado escrito en el momento de su inclusión. 75% inició tratamiento con timolol tópico (5 mg/ml dos veces al día; se dispuso de datos en el 80% de los casos, pero ya que esta es la posología recomendada en estudios anteriores21 , es esperable que esta dosificación fuera usada en la mayoría Resultados de los pacientes), y aproximadamente el 25% inició trata- miento con propranolol oral (dosificación inicial mediana: Características basales 1 mg/kg/día, según las recomendaciones de la Agencia Euro- pea del Medicamento22 ; se dispuso de datos sobre la dosis Las características basales de la muestra se reflejan en la de partida en el 76% de los casos, aunque es esperable que tabla 1. La edad media fue de aproximadamente 4 meses. esta posología fuera utilizada en la mayoría de los pacien- Distinguiendo entre los subtipos clínicos de HI, la edad media tes). Solo dos pacientes iniciaron tratamiento con láser, y no de los pacientes con HI profundos fue de 4,5 meses, mientras hubo otras terapias. que en los pacientes con HI con componente superficial fue de 3,8 meses (p = 0,0075). Hubo una proporción superior de mujeres (ratio 2:1). El peso y altura medios en la visita basal Comparación de los pacientes tratados con fueron normales para la edad, al igual que el peso al nacer. propranolol, los pacientes que no recibieron La mayoría de recién nacidos llegaron a término. Más del propranolol, y los pacientes del ensayo clínico 60% de las madres no tuvo antecedentes obstétricos de inte- pivotal rés. Entre aquellas madres con antecedentes obstétricos, el embarazo gemelar, la preeclampsia, la diabetes gestacio- En términos de características sociodemográficas, una nal y el tratamiento con progesterona fueron las situaciones mayor proporción de mujeres inició tratamiento con pro- más prevalentes. Los pacientes cuyas madres fueron trata- pranolol (tabla 1). En comparación con el ensayo pivotal, das con progesterona no mostraron diferencias en cuanto a la edad fue similar y la ratio mujer-varón fue superior. Los complicaciones, tamaño medio o proporción de HI segmen- demás datos no fueron comunicados en el ensayo. tario en comparación con aquellos pacientes cuyas madres En cuanto a las características de los HI, en los pacientes no recibieron progesterona. con HI segmentario, HI mixto y HI profundo, HI con mayor diámetro, mayor altura, borde progresivo, superficie lisa, y HI localizados en la cara fue más frecuente el inicio del Características y localizaciones del HI tratamiento con propranolol. En comparación con la pobla- ción del ensayo, se encontraron proporciones superiores de Las características y localizaciones de los HI se reflejan en la HI indeterminado y HI segmentario tratados con proprano- tabla 2. La mayoría de los HI fueron localizados y super- lol, y proporciones similares de HI superficial y HI facial. ficiales. El tamaño mediano (diámetro máximo x mínimo) No se comunicaron en el ensayo otros datos acerca de las fue de 17 mm x 12 mm. Las localizaciones más frecuen- características de los HI (tabla 2). tes fueron el tronco y la cara. Entre los hemangiomas con Los pacientes con complicaciones, compromiso funcio- componente superficial, los HI superficiales tenían un borde nal, o riesgo de compromiso funcional, y aquellos con abrupto con más frecuencia, mientras que los HI mixtos síndrome PHACE iniciaron el tratamiento con propranolol tenían mayor probabilidad de tener un borde progresivo con mayor frecuencia (tabla 3). En el ensayo no se comu- (p< 0,05). La mayoría de los HI tenían una superficie lisa. nicaron los datos relativos a las complicaciones. La altura del componente superficial fue mayor en los HI El principal motivo para iniciar tratamiento, tanto con mixtos (p< 0,0001). propranolol (79%) como con timolol (52%), fue el com- La evaluación del color fue rojo brillante en 460 (78%) de promiso estético (tabla 4). Solo en 47 (66%) pacientes los casos, rosa pálido en 84 (14%), escasamente perceptible tratados con propranolol y 260 (50%) pacientes no tra- en 32 (6%) e imperceptible en 11 (2%). tados con propranolol se observó un diámetro de los HI superior a 15 mm (lo cual era un criterio de inclusión para el ensayo). Los pacientes que iniciaron el trata- miento debido a un compromiso estético tuvieron mayor Complicaciones probabilidad de haber recibido timolol (70%, 140) que pro- pranolol (29%, 57). La información acerca de los motivos Solo 16 (3%) pacientes presentaron complicaciones en la de iniciar el tratamiento no fue comunicada en el ensayo visita basal, principalmente ulceraciones, y 15 (3%) presen- clínico. taron compromiso funcional, principalmente de tipo visual (tabla 3). Cuarenta y nueve (8%) pacientes presentaron riesgo de compromiso funcional, siendo de nuevo la visión la Comentario función más comprometida. Cinco (1%) pacientes presenta- ron síndrome de PHACE, y 1 (0%) paciente presentó síndrome En este estudio comunicamos las características basales de de LUMBAR. la cohorte de pacientes con HI de la AEDV. La edad en la 809 Tabla 1 Características basales de la muestra Pacientes con HI Pacientes con HI Pacientes con HI no Valor p (tratados vs. Pacientes del ensayo (n = 601) tratados con tratados con no tratados con clínico aleatorizado propranolol (n = 72) propranolol (n = 529) propranolol) de propranolol17 (n = 456) Edad (meses) 3,9 (DE:1,9) 3,5 (DE:1,8) 3,9 (DE:2,0) 0,1110 3,5 (DE: 1)**** Sexo (mujeres) 402 (67%) 56 (78%) 346 (65%) 0,0364 325 (71%) Peso al nacer (Kg)* 2,9 (DE: 0,7) 3,0 (DE: 0,7) 2,9 (DE: 0,7) 0,3163 Datos no comunicados C. Cuenca-Barrales, E. Baselga-Torres, J. del Boz-González et al. Peso en la visita basal (Kg)* 5,9 (DE: 1,6) 5,8 (DE: 1,5) 5,9 (DE: 1,6) 0,7772 Datos no comunicados Altura en la visita basal (Kg)* 59,6 (DE: 6,7) 58,2 (DE: 6,4) 59,8 (DE: 6,7) 0,1255 Datos no comunicados Edad gestacional al nacer* 0,4830 Datos no comunicados Pretérmino (<37 semanas) 126 (21%) 12 (17%) 114 (22%) A término (37-42 semanas) 465 (78%) 60 (83%) 405 (77%) Postérmino (>42 semanas) 5 (0%) 0 (0%) 5 (1%) Antecedentes obstétricos * 0,2224 Datos no comunicados Sí 222 (38%) 20 (28%) 202 (38%) No 372 (62%) 52 (72%) 319 (60%) Tipo de antecedente Embarazo gemelar 51 (17%) 5 (16%) 46 (17%) Preeclampsia 47 (16%) 4 (13%) 43 (16%) 810 Diabetes gestacional 38 (13%) 2 (6%) 36 (145) Tratamiento con progesterona 31 (10%) 6 (19%) 25 (9%) Parto por cesárea 25 (8%) 4 (13%) 21 (8%) Aborto previo 15 (5%) 5 (16%) 10 (4%) Enfermedades placentarias** 12 (4%) - 12 (5%) Amenaza de parto pretérmino 11 (4%) 3 (9%) 8 (3%) Rotura de membranas preparto 11 (4%) - 11 (4%) Anticoagulación con heparina 8 (3%) 1 (3%) 7 (3%) Crecimiento intrauterino retardado 7 (2%) - 7 (3%) Infecciones durante el embarazo 5 (2%) - 5 (2%) Tratamientos médicos durante el embarazo 3 (1%) - 3 (1%) Otros*** 33 (11%) 2 (6%) 31 (12%) Las variables continuas se expresan como media (desviación estándar). Las variables cualitativas se expresan como frecuencias absolutas (relativas). Los valores p estadísticamente significativos figuran en negrita. * Estas variables contienen datos faltantes; los valores se calculan con los datos disponibles. ** Placenta previa (6), desprendimiento de placenta (4), hematoma placentario (1) y corioamnionitis (1). *** Esta categoría incluye amenaza de aborto (6), hipotiroidismo (6), hipertensión (4), parto inducido (3), colestasis intrahepática del embarazo (3), hipertiroidismo (2), lupus (2), síndrome de HELLP (2), enfermedad de Crohn (1), consumo de drogas (1), nefropatía (1), esclerosis múltiple (1), neumotórax (1) y prolapso del saco amniótico (1). Adviértase que hubo madres con varias complicaciones. **** Los datos se reportaron originalmente en días, pero se convirtieron aquí a meses. Tabla 2 Características y localizaciones de los hemangiomas infantiles Pacientes con HI Pacientes con HI Pacientes con HI no Valor p (tratados vs. no Pacientes del ensayo clínico (n = 601) tratados con tratados con tratados con aleatorizado de propranolol17 propranolol propranolol propranolol) (n = 456) (n = 72) (n = 529) Subtipo morfológico 0,0009 Localizado 495 (82%) 51 (71%) 444 (84%) 406 (89%) Indeterminado 62 (10%) 9 (13%) 53 (10%) 25 (5,5%) Segmentario 34 (6%) 12 (17%) 22 (4%) 25 (5,5%) Multifocal 10 (2%) - 10 (2%) - Subtipo clínico < 0,0001 Datos no comunicados** Superficial 383 (64%) 24 (33%) 359 (68%) Mixto --- sésil 121 (20%) 26 (36%) 95 (18%) Mixto --- pedunculado 28 (5%) 9 (13%) 19 (4%) Profundo 43 (7%) 13 (18%) 30 (6%) ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 806---816 Abortivo 25 (4%) - 25 (5%) Diámetro máximo (mm)* 17 (RI: 10-30) 22 (RI: 14-40) 15 (RI: 10-25) 0,0004 Datos no comunicados Diámetro mínimo (mm)* 12 (RI: 7-20) 16.5 (RI:10-30) 11 (RI: 6-20) 0,0001 Datos no comunicados Localización* < 0,0001 Datos comunicados como faciales (318, 70%) o no faciales (138, 30%) Cara 157 (25%) 48 (67%) 109 (21%) Cuero cabelludo 80 (13%) 6 (8%) 74 (14%) Cuello 26 (4%) 3 (4%) 23 (4%) Tronco 188 (31%) 10 (14%) 178 (34%) Región lumbosacra 20 (3%) 2 (3%) 18 (3%) 811 Genitales 19 (3%) 2 (3%) 17 (3%) Nalgas 16 (3%) 4 (6%) 12 (25) Piernas 52 (9%) 1 (1%) 51 (10%) Brazos 57 (9%) 3 (4%) 54 (10%) Subtipo Subtipo Subtipo Subtipo Subtipo Subtipo superficial mixto superficial mixto superficial mixto Borde del componente superficial* 0,0395 Datos no comunicados Bien definido 171 (46%) 52 (37%) 9 (38%) 9 (26%) 162 (47%) 43 (40%) Progresivo 199 (54%) 90 (63%) 15 (62%) 25 (74%) 184 (53%) 65 (60%) Superficie del componente superficial* 0,0020 Datos no comunicados Lisa 249 (68%) 102 (73%) 20 (87%) 26 (87%) 229 (67%) 76 (69%) En empedrado 116 (32%) 38 (27%) 3 (13%) 4 (13%) 113 (33%) 34 (31%) Altura del componente superficial* 0,0172 Datos comunicados como ligeros (114, 25%), moderados (148, 33%) o marcados (157, 34%) < 1 mm 166 (46%) 53 (38%) 7 (29%) 16 (50%) 159 (48%) 37 (34%) 1-2 mm 133 (37%) 43 (31%) 8 (33%) 5 (15%) 125 (38%) 38 (35%) 2-5 mm 57 (16%) 29 (20%) 7 (29%) 8 (25%) 50 (15%) 21 (19%) > 5 mm 2 (1%) 15 (11%) 2 (8%) 3 (9%) - 12 (11%) Las variables continuas se expresan como medianas (percentiles 25-75). Las variables cualitativas se expresan como frecuencias absolutas (relativas). Los valores p estadísticamente significativos figuran en negrita. * Estas variables contienen datos faltantes; los valores se calculan con los datos disponibles. ** Todos los HI tenían componente superficial, y 326 (71,5%) tenían «componente profundo, posible o definitivo», por lo que estos HI eran probablemente mixtos, y el resto superficiales. Tabla 3 Complicaciones, compromiso funcional, riesgo de compromiso funcional y síndromes asociados al HI Pacientes con HI (n = 601) Pacientes con HI tratados con Pacientes con HI no tratados Valor p (tratados vs. no propranolol con propranolol tratados con n = 72) n = 72) propranolol) C. Cuenca-Barrales, E. Baselga-Torres, J. del Boz-González et al. Complicaciones 16 (3%) 10 (14%) 6 (1%) < 0,0001 Tipo de complicación Ulceración 14 (88%) 8 (80%) 6 (100%) Compromiso ocular 2 (13%) 2 (20%) 0 (0%) Compromiso de la vía aérea - - - Compromiso visceral - - - Compromiso funcional 15 (3%) 11 (15%) 4 (1%) < 0,0001 Visión 8 (1%) 7 (10%) 1 (0%) Obstrucción nasal - - - Vía aérea 2 (0%) 1 (1%) 1 (0%) Alimentación 1 (0%) 1 (1%) - 812 Tortícolis - - - Obstrucción del conducto auditivo externo - - - Otros 4 (1%) 2 (3%) 2 (0%) Riesgo de compromiso funcional 49 (8%) 26 (40%) 23 (4%) < 0,0001 Visión 20 (3%) 12 (18%) 8 (2%) Obstrucción nasal 10 (2%) 6 (9%) 4 (1%) Vía aérea 4 (1%) 2 (3%) 2 (0%) Alimentario 5 (1%) 2 (3%) 3 (1%) Tortícolis 3 (1%) 2 (3%) 1 (0%) Obstrucción del conducto auditivo externo 1 (0%) - 1 (0%) Otros 6 (1%) 2 (3%) 4 (1%) Síndromes asociados PHACE(S) 5 (1%) 4 (6%) 1 (0%) < 0,0001 LUMBAR 1 (0%) - 1 (0%) 0,6740 Los datos se expresan como frecuencias absolutas (relativas). Los valores p estadísticamente significativos figuran en negrita. ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 806---816 Tabla 4 Inicio del tratamiento y sus causas Pacientes con HI (n = 601) Inicio de tratamiento Sí 311 (52%) No 290 (48%) Tratamiento elegido Propranolol oral 72 (23%) Dosificación de partida (mg/kg/día) 1 (RI: 1-1) Timolol tópico 237 (76%) Láser 2 (0,6%) Corticosteroides (orales o intralesionales) 0 Cirugía 0 Otros 0 Pacientes con HI Pacientes con HI Pacientes con HI que recibieron tratados con tratados con tratamiento propranolol timolol (n = 311) (n = 72) (n = 237) Causas del inicio del tratamiento Compromiso visual 21 (6,8%) 19 (26%) 2 (0,8%) Hemangioma en el campo visual 7 (2,3%) 6 (8,3%) 1 (0,4%) Cierre palpebral sin oclusión de la pupila 12 (3,9%) 11 (15%) 1 (0,4%) Cierre palpebral con oclusión de la pupila 1 (0,3%) 1 (1,4%) - Compresión del globo ocular sin desviación 1 (0,3%) 1 (1,4%) - Compromiso de la vía aérea 4 (1,2%) 4 (5,6%) - HI de la vía aérea asintomático 2 (0,6%) 2 (2,8%) - HI que causa estridor 2 (0,6%) 2 (2,8%) - Compromiso estético 199 (64%) 57 (79%) 140 (52%) Compromiso bajo 141 (45%) 19 (26%) 121 (51%) Compromiso moderado 55 (18%) 35 (49%) 19 (8%) Compromiso grave 3 (1%) 3 (4,2%) - Ulceración 13 (4,2%) 10 (14%) 1 (0,4%) < 10% 3 (1%) 2 (2,8%) 1 (0,4%) 10-25% 5 (1,6%) 4 (5,6%) - 25-50% 4 (1,3%) 4 (5,6%) - >50% 1 (0,3%) - - Dolor 8 (2,6%) 6 (8,3%) - Leve malestar 3 (1%) 2 (2,8%) - El dolor despierta al paciente 4 (1,3%) 3 (4,2%) - Se requiere analgesia 1 (0,3%) 1 (1,4%) Nada de lo anterior o causa no notificada 103 (33%) 7 (9,7%) 96 (41%) Las variables continuas se expresan como medianas (percentiles 25-75). Las variables cualitativas se expresan como frecuencias absolutas (relativas). primera visita fue de aproximadamente cuatro meses y la Características demográficas y clínicas de la mayoría de los HI fueron localizados, superficiales y ubicados cohorte de la AEDV en tronco y cara. Observamos que el compromiso estético fue el principal motivo de inicio del tratamiento, y que timo- La edad en la visita basal de nuestra cohorte fue similar lol fue el tratamiento más frecuentemente utilizado en la a la de los diversos estudios publicados desde el primer práctica clínica diaria en España, mientras que el proprano- uso del propranolol18,23 , comunicado por primera vez como lol se reserva para los HI con complicaciones o para los HI tratamiento de los HI en 200824 , e inferior a la edad de alto riesgo. Las características de los pacientes que reci- comunicada en los estudios realizados previamente19,25 . bieron propranolol en práctica clínica habitual se asemejan Este hallazgo podría reflejar el incremento de capacita- en diversos aspectos a aquellas del ensayo clínico, aunque ción y formación de los facultativos de atención primaria, existieron diferencias. 813 C. Cuenca-Barrales, E. Baselga-Torres, J. del Boz-González et al. reflejado en una mayor precisión diagnóstica y una deri- en ausencia de arteriopatías graves30,31 . Los dos pacientes vación a los dermatólogos más rápida. Sin embargo, los que no recibieron tratamiento con betabloqueantes tenían pacientes siguen siendo valorados con cierto retraso por los HI ulcerados, y recibieron en cambio tratamiento con láser. dermatólogos, dado que muchos HI aparecen aproximada- mente a las dos semanas de edad, y que la etapa de mayor Comparación con el ensayo clínico crecimiento se produce durante el segundo mes de vida1 . Otras características demográficas, tales como la ratio de El uso de propranolol se basa principalmente en los resulta- sexo, el peso al nacer o la edad gestacional fueron similares dos de un ensayo clínico17 , aunque los criterios restrictivos a las comunicadas en estudios previos18,26,27 . de elegibilidad podrían limitar la generalización de sus resul- El subtipo morfológico más frecuente fue el localizado, tados. Los pacientes elegibles tenían de 35 a 150 días de tal y como ha sido comunicado previamente28,29 . Se ha noti- edad, con un HI proliferativo que requiría terapia sistémica, ficado mayor incidencia de secuelas y de peores resultados con un diámetro mayor de al menos 15 mm. Los crite- estéticos en los HI superficiales y mixtos, así como en los rios de exclusión eran, entre otros, los HI en el área del HI con borde abrupto14,15,18 . En comparación con estos estu- pañal, HI con amenaza funcional, HI ulcerados con falta de dios, en nuestra cohorte observamos una mayor proporción respuesta a curas simples, pacientes que habían recibido de HI superficiales y una menor proporción de HI mixtos. La previamente tratamiento, HI con diagnóstico clínicamente prevalencia de la superficie en empedrado, que ha sido aso- incierto (particularmente lesiones subdérmicas) o pacientes ciada a anetoderma15 , fue similar entre los HI superficiales nacidos pretérmino que no habían alcanzado aún la edad y los HI mixtos. equivalente al término. El tamaño mediano de los HI de nuestra muestra fue En nuestro estudio, la edad de los pacientes que ini- menor que el comunicado por Chamlin et al. en 200712 , ciaron tratamiento con propranolol en la visita basal fue lo cual podría reflejar también una detección y una con- similar a la de los pacientes del ensayo clínico, mientras sulta dermatológica de los HI más tempranas. En cuanto que la ratio mujer-varón fue superior (3.5:1 vs. 2.5:1). El a la localización, la cara y el tronco fueron las zonas más resto de características demográficas no se comunicaron en frecuentemente afectadas. el ensayo. En comparación con el ensayo clínico, la propor- La proporción de pacientes con HI en nuestra muestra, ción de HI localizados fue inferior, la de HI indeterminados que sufrieron ulceración u otras complicaciones, fue infe- y segmentarios superior, y la de HI superficiales similar. El rior a la comunicada previamente al uso de propanolol12,26 . tamaño no fue notificado en el ensayo, aunque el tamaño Estas diferencias pueden deberse a la efectividad del trata- mínimo para cumplir los criterios de inclusión fue de 15 mm, miento, pero también a la exclusión de los pacientes que ya como hemos comentado anteriormente. En nuestra cohorte, habían iniciado el tratamiento en el momento de la visita solo 47 (66%) pacientes tratados con propranolol tenían un basal en nuestro estudio. La visión fue la función más fre- HI con diámetro superior a 15 mm. La proporción de afec- cuentemente afectada, ya que la localización periorbital es tación facial/no facial fue similar. En el ensayo clínico, el relativamente común16 . componente superficial se definió únicamente como plano Enfoque terapéutico o elevado, y la última categoría se subdividió entre ligero, moderado y marcado, lo cual dificulta la comparación con nuestros resultados. Los datos acerca de otras característi- Más del 50% de los pacientes inició el tratamiento en la visita cas, complicaciones y causas del inicio del tratamiento de basal. El rápido incremento del uso de betabloqueantes para los HI no fueron comunicados en el ensayo clínico, lo cual el tratamiento de los HI ha originado una mayor proporción limita la comparación de los datos. Por tanto, aunque 1/3 de pacientes que reciben terapias, en comparación con lo de nuestros pacientes no habrían sido incluidos en el ensayo anteriormente comunicado27 . El principal motivo de iniciar debido al tamaño de su HI y aunque la proporción de HI seg- el tratamiento fue el compromiso estético. El timolol fue el mentarios (relacionado con peores resultados) es superior, tratamiento más frecuente. Este fármaco tiene una tasa de parece que propranolol está siendo utilizado en una pobla- respuesta similar a la de propranolol, y superior al láser y a ción general similar a la del ensayo, aunque esta afirmación la observación, con arreglo a un metaanálisis reciente21 . Sin no puede confirmarse definitivamente debido a la carencia embargo, no existen ensayos clínicos que valoren su efec- de datos. tividad, y actualmente se usa fuera de ficha técnica. La presencia de complicaciones en los HI fue un motivo impor- tante para iniciar el tratamiento con propranolol, aunque Fortalezas y limitaciones el principal motivo, como en el caso de timolol, fue el compromiso estético. Las pacientes femeninas y aquellos La principal fortaleza de este estudio es que se trata de una pacientes con HI segmentarios (que están asociados a ulce- de las mayores cohortes prospectivas de pacientes con HI ración y complicaciones7,12,28 ), con HI mixtos o profundos, tras la comercialización de propranolol, y es probable que HI de mayor altura y tamaño, o HI localizados en la cara, sea representativa de las características y terapias actuales fueron más propensos a recibir propranolol. Sin embargo, de los HI en la práctica clínica. La principal limitación de los HI superficiales, HI con borde abrupto, y HI con superfi- nuestro estudio es la exclusión de aquellos pacientes que cie en empedrado, que son factores relacionados con peores ya recibían tratamiento en el momento de la visita basal, resultados estéticos14,15,18 , fueron tratados menos frecuen- lo cual podría haber originado un sesgo de selección. Sin temente con propranolol. Un hecho destacable es que 4 de embargo, como la principal variable de resultado del estu- los 5 pacientes con síndrome de PHACE recibieron proprano- dio será la comparación ciega del resultado estético entre lol, ya que actualmente se considera un tratamiento seguro las fotografías estandarizadas obtenidas en la visita basal, 814 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 806---816 previamente al inicio del tratamiento (o la observación clí- Bibliografía nica) y las obtenidas al final del periodo de seguimiento de cinco años, la disponibilidad de una foto previa al inicio del 1. Leaute-Labreze C, Harper JI, Hoeger PH. Infantile haeman- tratamiento se consideró necesaria para la inclusión. gioma. Lancet. 2017;390:85---94. 2. Hoornweg MJ, Smeulders MJ, Ubbink DT, van der Horst CM. Conclusiones The prevalence and risk factors of infantile haemangiomas: a case-control study in the Dutch population. Paediatr Perinat Epidemiol. 2012;26:156---62. En conclusión, hemos presentado las características basa- 3. Leaute-Labreze C, Prey S, Ezzedine K. Infantile haemangioma: les de la cohorte española de pacientes con HI. Algunos part I, Pathophysiology, epidemiology, clinical features, life datos, tales como la edad en el momento de la consulta, cycle and associated structural abnormalities. J Eur Acad Der- y el tamaño de los HI, reflejan un nuevo escenario para matol Venereol. 2011;25:1245---53. esta enfermedad, con médicos más formados y con más inte- 4. Hoornweg MJ, Smeulders MJ, van der Horst CM. [Prevalence rés sobre los HI. Aproximadamente el 50% de los pacientes and characteristics of haemangiomas in young children]. Ned no recibieron tratamiento. El timolol tópico es el trata- Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2455---8. miento más frecuente, siendo el compromiso estético el 5. Kilcline C, Frieden IJ. Infantile hemangiomas: how common are motivo principal para iniciar el tratamiento, aunque no exis- they? A systematic review of the medical literature. Pediatr ten ensayos clínicos que evalúen sus resultados, y se usa Dermatol. 2008;25:168---73. 6. Chiller KG, Passaro D, Frieden IJ. Hemangiomas of infancy: fuera de ficha técnica. El motivo más importante para ini- clinical characteristics, morphologic subtypes, and their ciar tratamiento con propranolol es el compromiso estético, relationship to race, ethnicity, and sex. Arch Dermatol. siendo otro motivo principal la presencia de complicaciones. 2002;138:1567---76. En este grupo de edad, el resto de terapias tales como el uso 7. Haggstrom AN, Drolet BA, Baselga E, Chamlin SL, Garzon MC, de láser o corticosteroides, son actualmente anecdóticas. Horii KA, et al. Prospective study of infantile hemangiomas: Dado que el compromiso estético es el motivo principal para clinical characteristics predicting complications and treatment. iniciar el tratamiento, existe la necesidad de conocer mejor Pediatrics. 2006;118:882---7. los resultados estéticos de las diferentes terapias. También 8. Dickison P, Christou E, Wargon O. A prospective study of infantile existe la necesidad de incrementar la evidencia sobre el hemangiomas with a focus on incidence and risk factors. Pediatr uso del timolol, el cual, incluso utilizándose fuera de ficha Dermatol. 2011;28:663---9. 9. Hoornweg MJ, Grootenhuis MA, van der Horst CM. Health- técnica, es actualmente la terapia más común para los HI. related quality of life and impact of haemangiomas on Algunas características de los pacientes y HI tratados con children and their parents. J Plast Reconstr Aesthet Surg. propranolol son similares a las del ensayo clínico pivotal, a 2009;62:1265---71. pesar incluso de sus criterios de elegibilidad restrictivos. Sin 10. Quintard B, Gana K, Constant A, Quintric C, Taieb A, embargo, esta afirmación no puede confirmarse de manera Leaute-Labreze C. Social isolation in parents of children with definitiva, ya que 1/3 de los HI observados en la práctica clí- hemangiomas: effects of coping styles and emotional distress. nica rutinaria no alcanzó el diámetro mínimo para cumplir Psychol Health Med. 2013;18:698---704. los criterios de inclusión del ensayo, y en el estudio original 11. Walker A. The role of body image in pediatric illness: no se reportó información pronóstica importante, como el therapeutic challenges and opportunities. Am J Psychother. tamaño de los HI, el tipo del componente superficial, el tipo 2009;63:363---76. 12. Chamlin SL, Haggstrom AN, Drolet BA, Baselga E, Frie- de borde, las localizaciones concretas, las complicaciones, den IJ, Garzon MC, et al. Multicenter prospective o los motivos del inicio del tratamiento. study of ulcerated hemangiomas. J Pediatr. 2007;151: 684---9, 689.e681. Financiación 13. Hermans DJ, Boezeman JB, Van de Kerkhof PC, Rieu PN, van der Vleuten CJ. Differences between ulcerated and non-ulcerated El estudio ha sido financiado por la Fundación Piel Sana AEDV. hemangiomas, a retrospective study of 465 cases. Eur J Derma- tol. 2009;19:152---6. Conflicto de intereses 14. Bauland CG, Luning TH, Smit JM, Zeebregts CJ, Spauwen PH. Untreated hemangiomas: growth pattern and residual lesions. Plast Reconstr Surg. 2011;127:1643---8. La Dra. Baselga-Torres reporta la recepción de honorarios 15. Baselga E, Roe E, Coulie J, Munoz FZ, Boon LM, McCuaig C, personales y otros recibidos de Pierre Fabre, y Venthera, et al. Risk factors for degree and type of sequelae after invo- durante la realización del estudio. Además, la Dra. Baselga- lution of untreated hemangiomas of infancy. JAMA Dermatol. Torres está pendiente de patente para los inhibidores tópicos 2016;152:1239---43. de PIK3CA para las malformaciones venosas. La Dra. Vicente 16. Chang SJ, Qiao C, Chang L, Gao W, Jin Y, Ma G, et al. A 7- reporta la recepción de honorarios de Pierre Fabre durante year follow-up study on untreated deep or mixed facial infantile la realización del estudio; además de recibir honorarios de hemangioma in East-Asian patients: When propranolol was not Pfizer, Lilly, Novartis, Cellgene, Amryt Pharma y Sanofi, aje- yet an option. J Dermatol. 2019;46:962---6. 17. Leaute-Labreze C, Hoeger P, Mazereeuw-Hautier J, Guibaud L, nos al trabajo realizado. El resto de los autores declaran no Baselga E, Posiunas G, et al. A randomized, controlled trial tener ningún conflicto de intereses. of oral propranolol in infantile hemangioma. N Engl J Med. 2015;372:735---46. Agradecimientos 18. Yu Z, Cai R, Chang L, Qiu Y, Chen X, Chen Q, et al. Clini- cal and radiological outcomes of infantile hemangioma treated Quisiéramos agradecer a Miguel Ángel Descalzo-Gallego su with oral propranolol: A long-term follow-up study. J Dermatol. valiosa contribución al desarrollo de esta investigación. 2019;46:376---82. 815 C. Cuenca-Barrales, E. Baselga-Torres, J. del Boz-González et al. 19. Chang LC, Haggstrom AN, Drolet BA, Baselga E, Chamlin SL, Gar- 26. Haggstrom AN, Drolet BA, Baselga E, Chamlin SL, Garzon MC, zon MC, et al. Growth characteristics of infantile hemangiomas: Horii KA, et al. Prospective study of infantile hemangiomas: implications for management. Pediatrics. 2008;122:360---7. demographic, prenatal, and perinatal characteristics. J Pediatr. 20. Couto RA, Maclellan RA, Zurakowski D, Greene AK. Infan- 2007;150:291---4. tile hemangioma: clinical assessment of the involuting phase 27. Anderson KR, Schoch JJ, Lohse CM, Hand JL, Davis DM, Tollefson and implications for management. Plast Reconstr Surg. MM. Increasing incidence of infantile hemangiomas (IH) over the 2012;130:619---24. past 35 years: Correlation with decreasing gestational age at 21. Zheng L, Li Y. Effect of topical timolol on response rate and birth and birth weight. J Am Acad Dermatol. 2016;74:120---6. adverse events in infantile hemangioma: a meta-analysis. Arch 28. Castren E, Salminen P, Gissler M, Stefanovic V, Pitkaranta Dermatol Res. 2018;310:261---9. A, Klockars T. Risk factors and morbidity of infantile hae- 22. European Medicine Agency. [consultado Sep 2020]. Disponi- mangioma: preterm birth promotes ulceration. Acta Paediatr. ble en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product- 2016;105:940---5. information/hemangiol-epar-product-information en.pdf. 29. 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