Neurología 36 (2021) 229—240 NEUROLOGÍA www.elsevier.es/neurologia DOCUMENTO DE CONSENSO Documento de revisión y actualización de la cefalea por uso excesivo de medicación (CUEM) C. González-Oria a,∗ , R. Belvís b , M.L. Cuadrado c,d , S. Díaz-Insa e , A.L. Guerrero-Peral f , M. Huerta g , P. Irimia h , J.M. Láinez i , G. Latorre j , R. Leira k , A. Oterino l , J. Pascual l , J. Porta-Etessam c,d , P. Pozo-Rosich m,n , M. Sánchez del Río o y S. Santos-Lasaosa p a Unidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España b Unidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España c Unidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Instituto de Investigación Sanitaria San Carlos, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España d Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España e Unidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Hospital Universitario La Fe, Valencia, España f Unidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid, Instituto de Investigación de Salamanca (IBSAL) g Sección de Neurología, Hospital de Viladecans, Barcelona, España h Departamento de Neurología, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, España i Servicio de Neurología, Hospital Clínico Universitario de Valencia, Universidad Católica de Valencia, Valencia, España j Unidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Hospital Universitario de Fuenlabrada, Universidad Rey Juan Carlos, Madrid k Servicio de Neurología, Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, A Coruña, España l Servicio de Neurología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla e IDIVAL, Santander, Universidad de Cantabria, España m Unidad de Cefalea, Servicio de Neurología, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España n Grupo de Investigación en Cefalea, VHIR, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España o Departamento de Neurología, Clínica Universidad de Navarra, Madrid, España p Unidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón (IIS-Aragón), España Recibido el 11 de febrero de 2020; aceptado el 16 de abril de 2020 Accesible en línea el 9 de septiembre de 2020 PALABRAS CLAVE Resumen Cefalea con uso Introducción: La cefalea con uso excesivo de medicación es una cefalea secundaria en la que el excesivo de uso regular o frecuente de medicación analgésica produce un aumento de la frecuencia de una medicación; cefalea de base, pasando de episódica a crónica. La prevalencia de esta entidad está en torno Deshabituación; al 1-2%, siendo más frecuente en mujeres entre 30 y 50 años con comorbilidades psiquiátricas Tratamiento como depresión o ansiedad y otros procesos de dolor crónico. Es importante conocer el manejo preventivo; de esta entidad. Por este motivo, el Grupo de Estudios de Cefaleas de la Sociedad Española de Neurología ha pretendido realizar este documento de consenso sobre esta patología. ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: carmengoria@hotmail.com (C. González-Oria). https://doi.org/10.1016/j.nrl.2020.04.029 0213-4853/© 2020 Sociedad Española de Neurologı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). C. González-Oria, R. Belvís, M.L. Cuadrado et al. Desarrollo: Esta guía ha sido redactada por un grupo de expertos a partir de la revisión de Triptanes; la evidencia científica publicada y estableciendo recomendaciones prácticas para su adecuado Ergóticos; manejo y tratamiento. El tratamiento de la cefalea con uso excesivo de medicación tiene varios Opioides pilares fundamentales y suele ser complejo: información y educación sobre el desarrollo de la cefalea con uso excesivo de medicación, tratamiento preventivo, suspensión del fármaco de uso frecuente y tratamiento de deshabituación. Es importante el seguimiento de pacientes con riesgo de recurrencias. Conclusiones: Esperamos que este documento resulte de utilidad y permita su aplicación prác- tica en la consulta diaria y que sirva para actualizar y mejorar el conocimiento del manejo de esta patología. © 2020 Sociedad Española de Neurologı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by- nc-nd/4.0/). KEYWORDS Document of revision and updating of medication overuse headache (MOH) Medication overuse headache; Abstract Detoxification; Introduction: Medication overuse headache is a secondary headache in which the regular or Preventive frequent use of analgesics can increase the frequency of the episodes, causing the transition treatment; from episodic to chronic headache. The prevalence of medication overuse headache is appro- Triptans; ximately 1-2%, with higher rates among women aged 30-50 years and with comorbid psychiatric Ergot derivatives; disorders such as depression or anxiety, or other chronic pain disorders. It is important to be Opioids familiar with the management of this disease. To this end, the Spanish Society of Neurology’s Headache Study Group has prepared a consensus document addressing this disorder. Development: These guidelines were prepared by a group of neurologists specialising in hea- dache after a systematic literature review and provides consensus recommendations on the proper management and treatment of medication overuse headache. The treatment of medi- cation overuse headache is often complex, and is based on 4 fundamental pillars: education and information about the condition, preventive treatment, discontinuation of the drug being overused, and treatment for withdrawal symptoms. Follow-up of patients at risk of recurrence is important. Conclusions: We hope that this document will be useful in daily clinical practice and that it will update and improve understanding of medication overuse headache management. © 2020 Sociedad Española de Neurologı́a. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/ 4.0/). Introducción científica publicada y de nuestra experiencia clínica. Nues- tro objetivo es realizar una actualización sobre esta entidad Según la tercera edición de la Clasificación Internacional de y establecer una serie de recomendaciones prácticas para Cefaleas (CIC-3)1 , la cefalea por uso excesivo de medica- su adecuado tratamiento. ción (CUEM) es un dolor de cabeza que acontece al menos 15 días al mes en pacientes que tienen una cefalea pree- xistente y que hacen un uso regular y excesivo de uno o Epidemiología y factores de riesgo varios fármacos sintomáticos durante al menos tres meses. La CIC-3 considera que la CUEM se desarrolla como con- En una revisión sistemática que incluyó estudios de base secuencia del uso excesivo de medicación y propone que, poblacional realizados tras la publicación de la Clasifica- habitualmente, aunque no siempre, el cuadro se resuelve ción Internacional de las Cefaleas del 20042 , la prevalencia cuando el paciente interrumpe el abuso de dichos fármacos. de la CUEM se situaba entre el 0,5% y el 7,2%3 . Estas La clasificación actual permite diagnosticar en un mismo diferencias de estimación se podrían atribuir a cuestiones paciente la CUEM y la cefalea preexistente, que en la mayor metodológicas o bien a las distintas situaciones geográ- parte de los casos es una migraña o una cefalea tipo ten- ficas en los que se llevaron a cabo. Entre los estudios sión. En el momento actual no existe un acuerdo unánime incluidos, los que consideraron poblaciones más extensas en la comunidad científica acerca de su abordaje y manejo fueron uno realizado en Suecia4 , sobre una población de terapéutico. 50.000 sujetos, con una tasa estimada de prevalencia del Desde el Grupo de Estudio de Cefaleas de la Sociedad 1,8% (2,5% en mujeres), y otro realizado en Noruega5 , Española de Neurología se ha elaborado este documento de sobre 30.000 sujetos, con una prevalencia estimada del consenso sobre la CUEM a partir de la revisión de la evidencia 1,7% (2,2% en mujeres). En nuestro país disponemos de 230 Neurología 36 (2021) 229—240 un trabajo realizado sobre una población de casi 10.000 Genética de la CUEM habitantes en Cantabria, que mostró una prevalencia del 1,4% (2,6% en mujeres)6 . A partir de estos trabajos, pode- La CUEM es una enfermedad compleja y, aunque varios datos mos concluir que la CUEM afecta principalmente a sujetos epidemiológicos indicarían que se trata de una enferme- entre los 30 y 50 años3 y que es más frecuente en las dad con susceptibilidad genética, actualmente no tenemos mujeres (ratio 4:1)7 . evidencia científica ni estadística clara y definitiva de que A pesar de que las tasas de prevalencia de la CUEM no esto sea así. Los estudios existentes son escasos, con mues- son muy altas en la población general, este tipo de cefalea tras pequeñas y restringidos a pocos países (Italia y Japón sí supone un problema importante en la atención especiali- fundamentalmente), y sus resultados, cuando han hallado zada. De hecho, se ha calculado que la CUEM está presente asociación entre la CUEM y un polimorfismo, no han sido en el 30-50% de los pacientes que acuden a unidades de replicados. Los datos epidemiológicos que apoyan la parti- cefaleas8 . cipación de la genética en la génesis de la CUEM son: En cuanto a los factores de riesgo de aparición de la CUEM, el más importante es el fármaco del que se hace • Los pacientes que no tienen predisposición a sufrir una un uso excesivo. Así, el número de días de consumo al mes cefalea primaria ni antecedentes familiares de migraña necesario es de 15 en el caso de analgésicos no opiáceos o no tienen prácticamente riesgo de desarrollar una CUEM antinflamatorios y de 10 para los triptanes, ergóticos, anal- cuando hacen un uso excesivo de analgésicos por otras gésicos opiáceos o combinaciones de analgésicos1 . En una enfermedades15,16 . revisión sistemática que analizó un total de 29 estudios, se • El riesgo de desarrollar una CUEM es mayor en pacientes apreció que el uso excesivo de opiáceos, barbitúricos o anal- que presentan antecedentes familiares de CUEM o de uso gésicos combinados predisponen más al desarrollo de CUEM excesivo de otras sustancias17 . De hecho, la CUEM y la que el de triptanes o ergóticos8,9 . adicción a algunas drogas tiene similitudes fisiopatológi- Otro de los factores que puede asociarse al riesgo de apa- cas. En ambas entidades se ha descrito una alteración en rición de CUEM es el tipo de cefalea preexistente. Se ha el circuito frontoestriatal que induce impulsividad, com- comprobado que en la mayor parte de los casos se trata de portamientos compulsivos y adictivos, y alteración de los una migraña6 , siendo menos habitual la aparición de una mecanismos de recompensa18 . CUEM en pacientes con cefalea tipo tensión o cefalea en • Aproximadamente, el 40% de los pacientes con CUEM racimos8 . que responden a la deshabituación recaen en un año de Se ha analizado también con profundidad el aspecto seguimiento19 . psicológico. Así, la probabilidad de aparición de la CUEM en pacientes con cefalea primaria se ha relacionado con determinados perfiles de comportamiento que podrían pre- Hasta la fecha, se han publicado 17 estudios en humanos disponer al uso excesivo de medicación. Para detectarlos que han analizado 50 polimorfismos de 33 genes candida- puede ser útil administrar una escala de dependencia en la tos a una asociación con la CUEM. De ellos, 12 son estudios que, brevemente, se indague si el paciente cree controlar caso-control y cinco son series de casos, todos ellos reali- el uso de analgésicos, y si este uso se asocia a ansiedad zados exclusivamente en población italiana o japonesa. No o preocupación10 . También se ha evaluado si hay rasgos o todos los estudios especifican qué cefalea primaria tenían los trastornos de personalidad específicos que predispongan a la pacientes y en los criterios de selección está siempre pre- CUEM. En un estudio reciente se ha descrito que los pacien- sente el uso excesivo de triptanes, pero no el de analgésicos, tes con CUEM presentan comúnmente rasgos obsesivos o AINE u opiáceos20 . disfóricos de personalidad11 . Diez de los 17 estudios han encontrado asociación de Otros factores que se han asociado con la presencia de alguno de los polimorfismos analizados con la CUEM. Con- CUEM son el bajo nivel socioeconómico y cultural4 , y la pre- cretamente, se han asociado 12 polimorfismos a la CUEM sencia de múltiples comorbilidades12 . (tabla 1), que codifican, la mayoría de ellos, para siste- En un estudio longitudinal se evaluó de forma prospec- mas dopaminérgicos o que se asocian a la dependencia tiva una población de más de 25.000 sujetos con cefalea de sustancias. En todos ellos el tamaño muestral es muy episódica durante 11 años. Los autores identificaron como reducido. De los 17 estudios comentados, solo 7 inclu- factores de riesgo para la incidencia de CUEM el uso de yeron más de 100 pacientes. Por otra parte, es difícil tranquilizantes, la combinación de síntomas musculoesque- saber cuántos pacientes se han sometido a los análisis, ya léticos o de síntomas gastrointestinales, la presencia de que los equipos de investigadores han utilizado las mis- ansiedad o depresión, el sedentarismo y el tabaquismo, mas muestras en diversos estudios. Estimamos que han además de la migraña frente a la cefalea sin característi- sido analizados aproximadamente 1000 pacientes con CUEM, cas migrañosas. Como factores de riesgo no modificables, 300 con migraña episódica, 50 con migraña crónica y 600 se señalaron la edad por debajo de 50 años, el género controles sanos. Además, ninguno de los estudios ha sido femenino, y un nivel educativo bajo13 . En otro trabajo replicado. prospectivo, que incluyó 131 pacientes con migraña de Finalmente, se ha realizado un único estudio fármaco- un solo centro, se observó que la intensidad y frecuen- genómico con 33 pacientes con migraña crónica (19 con cia de la cefalea, así como la discapacidad asociada a la CUEM y 14 sin CUEM) para evaluar la respuesta al tra- misma, eran factores predictores del desarrollo de CUEM. tamiento de deshabituación21 . El 57% de los pacientes Sin embargo, ni los rasgos de personalidad ni los niveles presentaron un patrón único de expresión genómica aso- de actividad física mostraron asociación con la incidencia ciado a la respuesta terapéutica, pero en diferentes de CUEM14 . tejidos y en múltiples vías metabólicas. Se encontraron 231 C. González-Oria, R. Belvís, M.L. Cuadrado et al. Tabla 1 Polimorfismos de la cefalea con uso excesivo de medicación Sistema Polimorfismo Asociación Vías de transmisión dopaminérgica DRD2 (n = 249), DRD4 (n = 103), SLC6A3 (n = 103), COMT Sí (n = 186) DBH (n = 227) No Vías del péptido relacionado con el RAMP1 (n = 130) Sí gen de la calcitonina (CGRP) CALCA (n = 130) No Dependencia de sustancias ACE (n = 65), BDNF (n = 356), WFS1 (n = 82), HDAC3 Sí (n = 23) OPRM1 (n = 227), EEAT2 (n = 227) No Vías metabólicas: CYP1A2 (n = 75), MTHFR (n = 22) Sí MAOA (n = 200) No Factor de necrosis tumoral-b (TNF-b): TNF-b G252A (n = 22) Sí Vías de estrés oxidativo eNOS (n = 118), GTPCH (n = 22), GSTP1 (n = 96), GSTM1 No (n = 96), GSTT1 (n = 96), SOD2 (n = 96), CAT (n = 96), PONI (n = 96), CYBA (n = 96). Vías de transmisión serotoninérgicas 5HT1A (n = 138), 5HT2A (n = 365), 5HT1B (n = 138), 5HT6 No (n = 138), SLC6A4 (n = 694), GNB3 (n = 75), TPH2 (n = 22) ACE: angiotensin-converting enzyme: BDNF: brain-derived neurotrophic factor; CALCA: calcitonin related polypeptide alpha; CAT: catalase; COMT: catecol O-metiltransferasa; CYBA: Cytochrome B-245 Alpha Chain; CYP1A2: Cytochrome P450 1A2; DBH: dopamina ␤-hidroxilasa; DRD2: Dopamine Receptor D2; DRD4: Dopamine Receptor D4; EEAT2: excitatory amino acid transporter 2; eNOS: endote- lial nitric oxide synthase; GNB3: G Protein Subunit Beta 3; GSTM1: glutathione S-transferase Mu 1; GSTP1: Glutathione S-transferase P 1; GSTT1: glutathione S-transferase theta 1; GTPCH: guanosine triphosphate ciclohidrolasa; HDAC3: histone deacetylase 3; 5HT1A: 5-hidroxitriptamina 1 A; 5HT2A: 5-hidroxitriptamina 2 A; 5HT1B: 5-hidroxitriptamina 1 B; 5HT6: 5-hidroxitriptamina 6; MAOA: monoamine oxidase A; MTHFR: methylenetetrahydrofolate reductase; OPRM1: opioid receptor mu subunit 1; PONI: paraoxonase 1; RAMP1: Receptor activity modifying protein 1; SLC6A3: Solute Carrier Family 6 Member 3; SLC6A4: Solute Carrier Family 6 Member 4; SOD2: Superoxide dismutase 2; TPH2: Tryptophan hydroxylase 2; WFS1: Wolfram syndrome 1. asociaciones a genes SNARE (Soluble NSF Attachment Pro- sensibilización periférica y central, similar a lo descrito en tein Receptor) o receptores de proteínas de fijación soluble la migraña crónica22 . de N-ethylmaleimide sensitive fusion proteins (NSF) de transporte vesicular, de apoptosis, de enfermedades neu- Analgésicos rodegenerativas, tejido adiposo, receptores linfocíticos, nicotinoides e insulinoides. Los autores argumentaron que La experiencia clínica indica que cualquier analgésico puede esta variedad traduce la elevada complejidad de la CUEM. llegar a producir una CUEM. La diferencia estriba en que, No se han realizado estudios de ligamiento familiar ni se para ello, algunos precisan menos dosis y tiempo de exposi- han utilizado las nuevas técnicas de GWAS (estudios de aso- ción. En una revisión sistemática de la literatura que incluyó ciación de genoma completo) o de proteómica en el estudio 29 estudios, se determinó el riesgo relativo basado en la genético de la CUEM. prevalencia de desarrollo de CUEM según los subtipos de Por todo lo dicho, podemos concluir que, actualmente, analgésicos consumidos9 . En la tabla 2 se resumen las medias ninguno de los polimorfismos analizados ha mostrado una ponderadas del riesgo relativo ajustado de la CUEM con asociación clínicamente relevante con la CUEM. Se necesitan relación al consumo de diferentes analgésicos. Así, los resul- estudios cooperativos multicéntricos para conseguir gran- tados sugieren que el consumo de analgésicos combinados des tamaños muestrales así como la aplicación de nuevas técnicas genéticas, epigenéticas y fármaco-genómicas. Tabla 2 Estimación de las medias ponderadas del riesgo relativo ajustado de desarrollo de la cefalea con uso exce- sivo de medicación en relación al consumo de diferentes Fisiopatología de la CUEM analgésicos4 Principio activo RR La fisiopatología de la CUEM, como en tantas otras cefaleas, no es bien conocida. Por definición, el consumo de analgé- Triptanes vs. analgésicos simples 0,65 sicos juega un papel fundamental, si bien hay datos a favor Triptanes vs. ergóticos 1,07 de un componente genético que predispone a que deter- Triptanes vs. opioides 0,35 minados sujetos que padecían previamente una cefalea Ergóticos vs. analgésicos simples 0,41 primaria desarrollen una conducta adictiva, consumiendo Ergóticos vs. opioides 0,76 analgésicos de forma frecuente y continuada. El efecto final Analgésicos simples vs opioides 1,09 produce un aumento en la excitabilidad cortical y del sis- RR: riesgo relativo; vs: versus. tema trigémino-vascular, favoreciendo los fenómenos de 232 Neurología 36 (2021) 229—240 y opioides predispone con mayor facilidad a la CUEM que su normalización; de ahí la importancia de evitar la recidiva los triptanes y ergóticos, posiblemente por los diferentes en estos pacientes26 . mecanismos involucrados. Hay que tener en cuenta el fácil acceso a los analgésicos simples, frente al resto de fármacos que están sujetos a control, lo que permite su consumo ad libitum. Neuroimagen en la CUEM Similitudes con el trastorno por consumo de Los estudios de neuroimagen han demostrado cambios tanto sustancias estructurales como funcionales en el cerebro de pacien- tes con CUEM22 . Estos cambios afectan principalmente a las áreas de la red de dolor, sobre todo regiones involucradas La CUEM presenta similitudes con el trastorno por consumo en su discriminación, y en el procesamiento cognitivo, aten- de sustancias. Muchos de estos pacientes desarrollan tole- cional y emocional (tabla 3). Si bien el diagnóstico de la rancia a los analgésicos y presentan características propias CUEM es clínico, la neuroimagen puede ayudarnos a enten- de esta entidad, como son los síntomas por deshabituación, der aspectos clave de la fisiopatología de la entidad. No pérdida de control, uso de medicación en mayor cantidad o obstante, los estudios son escasos, especialmente los que durante más tiempo del deseado, fracaso en el esfuerzo de incluyen grupo control, y los resultados en ocasiones han reducir el consumo y una alta tasa de recidiva. sido contradictorios27 . En un estudio noruego investigaron el grado de depen- En relación con los hallazgos a nivel anatómico28 , se ha dencia de analgésicos en la CUEM utilizando la Escala encontrado un menor volumen de sustancia gris (VSG) en de Gravedad de Dependencia23 . Para ello estudiaron 25 estructuras que forman parte de la denominada matriz del pacientes con CUEM, 15 con cefalea crónica sin abuso de dolor (córtex orbitofrontal, córtex cingulado anterior, ínsula medicación y 25 controles. Se siguieron los actuales cri- y precuneus), y un mayor volumen a nivel de sustancia gris terios de la CIC1 y el Diagnostic and Statistical Manual of periacueductal, tálamo y núcleo estriado ventral. Los mis- Mental Disorders IV (DSM-IV). El 62% de los pacientes con mos autores29 , un año después, relacionaron un menor VSG CUEM presentaban consumo excesivo de analgésicos simples a nivel del córtex orbitofrontal en situación basal con una y el 38% utilizaban analgésicos con acción central (codeína, peor respuesta al tratamiento deshabituador. En estudios opiáceos, triptanes). Un 50% de los pacientes con CUEM se posteriores27 , estos hallazgos no se han confirmado. No se pudieron diagnosticar según el DSM-IV de trastorno por con- han podido obtener datos concluyentes sobre posibles cam- sumo de sustancias. El consumo habitual de analgésicos con bios del volumen de la sustancia blanca28 . acción central y las puntuaciones más altas en la escala se Los datos procedentes de los estudios con resonancia asociaron con una mayor dependencia mientras que las pun- magnética funcional en estado de reposo (resting-state) tuaciones más bajas lo hicieron con un mayor éxito en la sugieren la existencia de alteraciones funcionales a nivel de deshabituación. las redes cerebrales implicadas en la modulación del dolor y la respuesta cognitivo-conductual al mismo (región orbi- Sensibilización central tofrontal principalmente)30 . A partir de la hipótesis de que la CUEM puede constituir un trastorno adictivo, y de que el Uno de los posibles mecanismos involucrados en la cronifi- sistema dopaminérgico mesocorticolímbico puede jugar un cación del dolor inducido por medicación es el fenómeno papel en su patogenia31 , algunos trabajos se han centrado de sensibilización central. En estudios experimentales rea- en el estudio de ambos núcleos accumbens (estriado ventral) lizados en roedores se ha demostrado la capacidad de los y del putamen dorsal caudal y rostral (estriado dorsal). Sus analgésicos para producir un estado de hiperexcitabilidad resultados han permitido discriminar entre pacientes con y del sistema de dolor. La exposición de ratones de labo- sin abuso de medicación. Parece, por tanto, que alteracio- ratorio durante 7 días a analgésicos simples y triptanes nes de la conectividad de las estructuras que conforman el produjo cambios persistentes en las fibras durales, inclu- denominado sistema de recompensa y los diferentes patro- yendo aumento en la expresión de péptido relacionado nes del núcleo estriado podrían tener un papel importante con el gen de la calcitonina (CGRP) y de la óxido nítrico- en el diagnóstico de esta entidad. En esa misma línea se sintetasa24 . Por otro lado, en los animales de laboratorio sitúan los resultados de un estudio32 con RM funcional y tarea sensibilizados a triptanes, el estrés o la exposición a donan- de toma de decisiones bajo un paradigma de riesgo. tes de óxido nítrico facilitan la aparición de alodinia, el Finalmente, en un estudio con tomografía de emisión aumento de la expresión de c-FOS en el núcleo caudal del de positrones realizado en pacientes con migraña crónica trigémino y de la concentración plasmática de CGRP y dis- y uso excesivo de medicación emparejados con un grupo minuyen el umbral para desencadenar la depresión cortical control, se detectó un hipometabolismo en tálamo, córtex propagada25 . orbitofrontal, córtex cingulado anterior, ínsula, estriado y Por otra parte, en estudios electrofisiológicos realizados lóbulo parietal inferior derecho, además de un hipermeta- en pacientes con CUEM se ha demostrado hiperexcitabilidad bolismo en vermis cerebeloso. Transcurridas tres semanas neuronal con aumento en la respuesta a estímulos y déficit desde la retirada de la medicación, persistía el hipometa- en la habituación utilizando diferentes modalidades (poten- bolismo orbitofrontal33 . ciales evocados corticales, somatosensoriales y potenciales Como conclusión, en todos los estudios publicados hasta evocados con láser de CO2 ). La hiperexcitabilidad del la fecha, los hallazgos en la neuroimagen de los pacientes sistema de dolor es reversible una vez suspendido el con CUEM sugieren la existencia de alteraciones funciona- consumo de analgésicos, aunque puede llevar hasta un año les y estructurales en áreas implicadas en la modulación del 233 C. González-Oria, R. Belvís, M.L. Cuadrado et al. Tabla 3 Estudios con resonancia magnética funcional en la CUEM Estudio n Control Diseño Resultados RM funcional: toma 8 8 pacientes con CUEM Estudio longitudinal; Disfunción en el sistema lateral de dolor, de decisiones bajo con suspensión del seguimiento a los 6 meses corteza somatosensorial, lóbulo parietal paradigma de riesgo fármaco; 8 MC; 8 VS de la deshabituación inferior, giro supramarginal, mesencéfalo y corteza orbitofrontal RMfx: paradigma de 18 18 pacientes tras Estudio longitudinal; Disminución en la red de dolor previo a dolor trigeminal deshabituación de seguimiento antes y 8 détox, reducción en la conectividad CUEM; 18 VS semanas tras funcional de la corteza orbitofrontal y deshabituación cerebelo, mejorando tras deshabituación Tomografía con 16 68 VS Estudio longitudinal; Hipometabolismo en el tálamo bilateral, emisión de positrones seguimiento a las 3 semanas corteza orbitofrontal, cíngulo anterior, (PET)33 tras deshabituación ínsula, parietal inferior, e hipermetabolismo en cerebelo CUEM: cefalea por consumo de medicación; MC: migraña crónica; RMfx: resonancia magnética funcional; VS: voluntarios sanos. dolor. Aunque no de forma consistente, estos cambios se resistente al tratamiento, y varía en intensidad, tipo y loca- han correlacionado con diversos parámetros clínicos como el lización en el tiempo. Sus características dependen de la tiempo de evolución de la situación de abuso, la frecuencia cefalea primaria. Cualquier esfuerzo físico o mental puede e intensidad de la cefalea y, en el caso del córtex orbito- desencadenarla ya que el umbral al dolor suele ser bajo. frontal, con la respuesta al tratamiento deshabituador30 . Pueden observarse síntomas de abstinencia si se produce la Estos hallazgos, sobre todo aquellos que afectan al VSG, retirada brusca de los analgésicos. La mejoría de la cefalea, son en su mayor parte reversibles, y deben considerarse una vez interrumpido el uso excesivo de medicación, tiene más una consecuencia que un mecanismo etiológico de la lugar varios días después. Cuando la migraña coexiste con la enfermedad. Finalmente, el protagonismo de las áreas dopa- CUEM, su diagnóstico es más complejo34 . minérgicas mesocorticolímbicas (estriado, área tegmental La CUEM puede asociar astenia, náuseas, síntomas ventral, córtex orbitofrontal) es compatible con la hipóte- gastrointestinales, irritabilidad, ansiedad, inquietud de sis de la posible conducta adictiva que subyace en estos extremidades, depresión, alteración de memoria y déficit pacientes. de concentración. Además, se han descrito comorbilida- des como depresión, hipertensión arterial y obesidad y, con menor frecuencia, alergias (16%), patología digestiva (6%) y enfermedades musculoesqueléticas12 . Clínica de la CUEM Los pacientes migrañosos que hacen un uso excesivo de triptanes suelen presentar una cefalea diaria de caracte- Criterios diagnósticos. Clasificación según tipo de rísticas migrañosas, unilateral, pulsátil, y manifestaciones fármacos de abuso. autonómicas. Sin embargo, en ocasiones estos síntomas se pierden y el diagnóstico es más difícil34 . El uso excesivo de La CUEM se presenta en pacientes con antecedente de una ergóticos tiene unas características clínicas especiales. El cefalea primaria que, en el contexto de un consumo excesivo paciente puede sufrir bradicardia o taquicardia, parestesias, de medicación, desarrollan una nueva cefalea o un empeo- síndrome de colon irritable, hipertensión arterial, mareo y ramiento de la ya existente. Esta cefalea es una cefalea debilidad de extremidades35 . secundaria, concretamente del grupo 8 de la CIC (cefaleas relacionadas con exposición a sustancias o la supresión de Posibles complicaciones del uso excesivo de las mismas). Sus criterios diagnósticos aparecen reflejados medicación en la tabla 4. Dependiendo del fármaco del que se hace un uso exce- El uso excesivo de medicación puede conducir a diferen- sivo, el cuadro clínico será diferente y la dosis y número tes tipos de complicaciones médicas. No es objetivo de esta de días necesarios para desarrollar una CUEM también. Así, revisión analizar todos los efectos adversos posibles que para los triptanes es de 1,7 años, 2,7 años para los ergóticos y la medicación de rescate pudiera ocasionar; sin embargo, 4,8 para los analgésicos. La dosis necesaria por tratamiento existen una serie de complicaciones específicas por el uso para presentar una CUEM es menor en triptanes (18 dosis de algunos de estos fármacos que sí merecen una mención simples al mes), que con ergóticos (37 dosis simples al mes) aparte, siendo los derivados de la ergotamina los que se o analgésicos (114 dosis simples al mes)7,34 asocian con más frecuencia a complicaciones de relevancia. El uso continuado de ergóticos se ha relacionado con la Características clínicas de la CUEM aparición de neuropatías sensitivas, así como con un enlen- tecimiento del procesamiento cognitivo36 y con cambios El diagnóstico de la CUEM se basa en la historia clínica y estructurales y funcionales en los vasos cerebrales37 . El en la exploración física. La cefalea es diaria o casi diaria, empleo crónico de ergotamina también se ha relacionado 234 Neurología 36 (2021) 229—240 Tabla 4 Criterios diagnósticos de la cefalea con uso excesivo de medicación Cefalea con uso excesivo de medicación Cefalea que ocurre 15 días/mes en un paciente con una cefalea preexistente Uso excesivo y regular durante más de 3 meses de uno o más fármacos tomados como tratamiento sintomático de la cefalea No atribuible a otro diagnóstico de la CIC-3 Clasificación de la cefalea según el fármaco del que se hace un uso excesivo Uso excesivo de ergóticos: cefalea que aparece 15 o más días al mes por consumo de ergóticos 10 o más días al mes durante más de 3 meses Uso excesivo de triptanes: cefalea que aparece 15 o más días al mes por consumo de triptanes 10 o más días al mes durante más 3 meses Uso excesivo de analgésicos no opioides: cefalea que aparece 15 o más días al mes por consumo de paracetamol, AINE, ácido acetilsalicílico u otros analgésicos no opioides 15 o más días al mes durante más de 3 meses Uso excesivo de opioides: cefalea que aparece 15 o más días al mes por consumo de opioides 10 o más días al mes durante más 3 meses Uso excesivo de analgésicos combinados: cefalea que aparece 15 o más días al mes por consumo de analgésicos en combinación 10 o más días al mes durante más 3 meses. Suelen ser analgésicos que combinan fármacos de grupos diferentes como paracetamol con codeína o la combinación de analgésico y adyuvantes como la cafeína Uso excesivo de múltiples clases de analgésicos: cefalea que aparece 15 o más días al mes por consumo de ergóticos, triptanes, analgésicos no opioides u opioides 10 o más días al mes durante más 3 meses, sin abuso de ninguna categoría individual de fármacos Uso excesivo de múltiples clases de analgésicos no especificados o no verificados: cefalea que aparece 15 o más días al mes por consumo de ergóticos, triptanes, analgésicos no opioides u opioides 10 o más días al mes durante más 3 meses (la dosis, tipo o patrón de uso no está establecido) Uso excesivo de otra medicación: cefalea que aparece 15 días o más días al mes por consumo de analgésicos diferentes a los descritos, 10 o más días al mes durante más 3 meses AINE: antiinflamatorios no esteroideos; CIC: Clasificación Internacional de Cefaleas. con claudicación intermitente, acrocianosis, úlceras rec- los pacientes tratados en ese rango de edad, independiente- tales, náuseas persistentes, cefalea de rebote, isquemia mente de que se inicie o no un preventivo42 . El uso excesivo miocárdica y trastornos fibróticos (peritoneales, pleurales de medicación superior a dos años se ha identificado como o miocárdicos), entre otras complicaciones. un factor predictor de mal pronóstico en este grupo de edad. En cuanto a la aparición de nefropatía, esta solo se ha relacionado claramente con el uso de analgésicos que contengan fenacetina, aunque el consumo agudo o en con- Prevención y tratamiento de la CUEM comitancia con otros fármacos pueden potenciar el efecto nefrotóxico en ciertas circunstancias38 . El uso crónico de Como hemos visto, la CUEM es común, no solo, pero AINE también se ha relacionado con gastritis crónica y especialmente, en pacientes con migraña. El tratamiento malabsorción de algunos nutrientes, como vitamina B12, es complejo, y requiere un planteamiento integral del con las consiguientes complicaciones derivadas de su défi- paciente. Sus hábitos y estilo de vida, la presencia de otras cit. Mención aparte suponen las complicaciones producidas enfermedades, el tratamiento habitual y los aspectos psi- durante el síndrome de abstinencia, que serán tratadas en coafectivos son piezas clave. un epígrafe específico. Por último, el uso continuado de triptanes se ha relacio- nado con el desarrollo de colitis isquémica39 . Prevención de la CUEM En la prevención primaria juegan un papel importante las Consideraciones clínicas especiales en niños y autoridades sanitarias, quienes, con campañas como la adolescentes publicada por la Agencia Española de Medicamentos y Pro- ductos sanitarios (AEMPS) el 21/02/201743 , llaman la aten- La prevalencia de uso excesivo de medicación en niños y ción sobre el incremento del uso de opioides. La Atención adolescentes se sitúa entre el 0,3 y 0,5%40 , siendo los anal- Primaria y las oficinas de farmacia son quienes mejor pueden gésicos combinados, muchas veces con cafeína, los más identificar a los pacientes con cefaleas primarias que están utilizados41 . Parece existir un predominio femenino con una en riesgo de desarrollar CUEM y realizar labores de preven- ratio aproximada de 4:1. ción primaria, con control de los consumos de analgésicos, Los niños también se benefician de una terapia de triptanes, ergóticos (estos últimos dispensados sin receta), deshabituación, aunque existen pocos datos sobre qué tra- tranquilizantes y opiáceos. En nuestro país, el tramadol se tamiento podría ser más beneficioso en esta población. utiliza para cualquier tipo de dolor, también para la migraña Algunos estudios muestran una reducción del 90% o más de y la cefalea tensional, y su consumo, en combinación con la cefalea al mes de la deshabituación en al menos el 53% de paracetamol, casi se ha triplicado en el periodo 2008-201529 . 235 C. González-Oria, R. Belvís, M.L. Cuadrado et al. La educación sobre el empleo correcto de estos fármacos más efectiva (87% de éxito a los dos meses, frente al 60% debe iniciarse ya en Atención Primaria con la conciencia- obtenido en los otros dos grupos). ción del paciente sobre el uso excesivo de medicación, el El éxito de la información y consejo sobre la CUEM se registro de los días de cefalea en un diario que incluya el ha constatado en otros trabajos48 , por lo que esta medida consumo de medicación aguda, la prescripción de aquellos debe establecerse en la práctica clínica diaria ya desde fármacos recomendados en las guías de práctica clínica para Atención Primaria. Los pacientes más complejos, con uso el tratamiento de la migraña y otras cefaleas y la derivación excesivo de varios fármacos, recurrencia, o comorbilidad temprana si aumenta la frecuencia de cefaleas a atención psiquiátrica grave, deben ser manejados en unidades o con- especializada. sultas monográficas de cefalea35 . Cuando el paciente hace Sería útil el desarrollo de campañas, como las estableci- un uso excesivo de opioides o barbitúricos, existen comor- das para el tabaco, con mensajes de advertencia del riesgo bilidades médicas o psiquiátricas que requieren un abordaje de CUEM por el consumo excesivo de medicación analgésica. más complejo, o han fracasado al menos dos intentos de Una campaña danesa que alcanzó a más del 10% de la pobla- deshabituación ambulatoria, se debe plantear el ingreso ción mostró un significativo incremento del conocimiento de hospitalario (fig. 1). la CUEM (del 31 al 38%)44 . Tratamiento de la CUEM Tratamiento preventivo no farmacológico y farmacológico El tratamiento no farmacológico se basa en terapias conduc- El abordaje terapéutico de la CUEM se sustenta en los tuales centradas en biofeedback, estrategias para una mejor siguientes pilares: gestión del estrés y ejercicio físico regular, entre otras22 . El topiramato49 , la onabotulinumtoxinA (OnabotA)50—52 y • Información y educación del paciente sobre el mecanismo los anticuerpos monoclonales contra el péptido relacionado de desarrollo de la CUEM. con el gen de la calcitonina (CGRP) (erenumab, fremanezu- • Tratamiento preventivo farmacológico y no farmacoló- mab y galcanezumab)53—55 han demostrado ser eficaces en el gico. tratamiento de la migraña crónica asociada al uso excesivo • Deshabituación y suspensión de aquellos fármacos de los de medicación, en varios ensayos clínicos, sin una desha- que se hace un uso excesivo. bituación previa. Sin embargo, la evidencia de su eficacia • Seguimiento del paciente con riesgo de recurrencia. proviene de análisis post hoc. En estudios posteriores con los dos primeros no se ha confirmado este efecto56,57 . Otros fár- Estas aproximaciones terapéuticas no son exclusivas y en macos, como ácido valproico, cannabinoides y pregabalina, general en la práctica clínica se combinan. La supresión la estimulación del nervio occipital mayor, y la acupuntura del fármaco suele precisar además un tratamiento de los se han evaluado en ensayos de escasa potencia y defec- síntomas de deshabituación que se tratará en el siguiente tuosa metodología, por lo que no aportan información de apartado de este documento. calidad58 . En el único ensayo aleatorizado que ha comparado el Información y educación tratamiento preventivo desde el inicio sin deshabituación El paciente debe ser informado sobre el mecanismo de la previa, la deshabituación sin prevención inicial y un grupo CUEM y sobre los fármacos implicados en su caso en el des- control, el grupo de pacientes tratados con preventivo desde arrollo de la misma. Debemos aconsejar sobre la idoneidad el principio tuvo menos días de cefalea y menos días de de disminuir el consumo de medicación aguda para la cefalea migraña al mes, alcanzándose una reducción significativa (menos de 15 días al mes para analgésicos simples y AINE y del 50% en el número de días de cefalea en el 53% de los menos de 10 días al mes para el resto), disuadir del uso anti- pacientes59 . Por otro lado, en la revisión sistemática de cipatorio de medicación, evitar la prescripción de fármacos Chiang et al. se concluye que la combinación de tratamiento de mayor riesgo como los ergóticos, opiáceos y combinacio- preventivo y discontinuación temprana del fármaco induc- nes fijas de analgésicos y promover el uso de diarios para tor de la CUEM obtuvo mejores resultados que esta última monitorizar su cefalea y el uso de medicación. de forma aislada58 . El tratamiento de la CUEM se basa en la suspensión del fármaco responsable. Se debe informar al paciente sobre el posible desarrollo de la denominada cefalea de rebote y sus Deshabituación y suspensión de aquellos fármacos de los síntomas y convencer de que el uso excesivo de fármacos que se hace un uso excesivo puede ser clave en la perpetuación de su cefalea45 . La retirada del fármaco puede acompañarse de sinto- En un estudio italiano se vio que el simple asesoramiento matología por deshabituación, cuya duración es variable o consejo de supresión del fármaco inductor de CUEM en dependiendo del tipo de fármaco (más breve con tripta- pacientes sin comorbilidad y bajos requerimientos médi- nes en comparación con los derivados de la ergotamina, cos fue tan efectivo como los programas de deshabituación AINE u opioides)60 . Habitualmente no se prolonga más de ambulatorios o con ingreso46 con una tasa de éxito de más dos semanas. El síntoma por deshabituación más común del 70% a los 2 meses. En cambio, en un estudio posterior es el empeoramiento de la cefalea, pero con frecuencia del mismo grupo47 realizado en pacientes con formas más los pacientes pueden presentan también náuseas, vómitos, complicadas de CUEM (recurrentes, abuso de opiáceos o bar- trastornos del sueño, y ansiedad61,62 . bitúricos, comorbilidades, problemas psicológicos o fracasos Tratamiento de la cefalea por deshabituación Existen dife- previos en el tratamiento) la deshabituación hospitalaria fue rentes estrategias para el tratamiento de la cefalea asociada 236 Neurología 36 (2021) 229—240 TRATAMIENTO AMBULATORIO / HOSPITAL DE DIA Identificación de CUEM Suspender medicación responsable Reducción medicación responsable Tratamiento preventivo médico* Pacientes que no - Topiramato Topiramato toleran, Educación y - OnabotulinumtoxinA OnabotulinumtoxinA responden o se Consejo - Anticuerpos monoclonales contra CGRP CGRP o adhieren al receptor de CGRP tratamiento Identificación de Tratamiento no farmacológico factores de riesgo - Evitar desencadenantes - Abordaje psicológico: Manejo estrés, cognitivo-conductual, biofeedback - Ejercicio físico Identificación ió de CUEM con: - Uso excesivo de opiáceos, barbitúricos o benzodiazepinas - Comorbilidades graves / depresión Considerar - Riesgo de recaída TRATAMIENTO hospitalario * Si la cefalea preexistente es una migraña; CGRP: péptido relacionado con el gen de la calcitonina; CUEM: cefalea con uso excesivo de medicación: Figura 1 Manejo de la cefalea con uso excesivo de medicación. a la deshabituación de analgésicos que se centran en evitar de carga de 15 mg/kg durante 30 min y dosis de mante- el fármaco del que se hace un uso excesivo61,62 . nimiento posterior a razón de 5 mg/kg en 15 min, cada 8 Tradicionalmente se consideró que algunos fármacos h, durante 12 a 48 h. Su eficacia ha sido discreta en el como los esteroides, neurolépticos, valproato sódico y tratamiento de la cefalea por deshabituación69 . Aporta la antidepresivos tricíclicos podrían reducir los síntomas por ventaja de que, en casos seleccionados se puede continuar deshabituación, aunque esta afirmación no está claramente administrado por vía oral como tratamiento preventivo de sustentada por ensayos controlados frente a placebo61,62 . la migraña. Esteroides En estudios abiertos se ha observado que la Otros fármacos Algunos autores sugieren que podría uti- utilización de prednisona parece facilitar la suspensión de lizarse naproxeno 550 mg70 o sumatriptán71,72 , administrados los analgésicos al mejorar los síntomas por deshabituación durante varios días, para reducir la cefalea por deshabi- sin apenas efectos secundarios63,64 . También un pequeño tuación, aunque el uso de estas terapias tampoco está estudio controlado frente a placebo mostró un efecto bene- sustentado por series de casos, no por estudios controlados ficioso de la prednisona por vía oral65 , que, sin embargo, no frente a placebo. se ha podido confirmar en un estudio posterior66,67 . Tratamiento de otros síntomas por deshabituación Los Neurolépticos La utilización de neurolépticos como la AINE podrían mejorar tanto la cefalea como los otros proclorperazina intravenosa se consideró un tratamiento síntomas asociados a la deshabituación. En una serie potencialmente eficaz a partir de un estudio retrospectivo de 22 pacientes se estudió el efecto del naproxeno no controlado que incluyó 135 pacientes con cefalea crónica como tratamiento de la deshabituación tras la suspen- diaria que, en un porcentaje elevado, asociaban CUEM68 . Sin sión hospitalaria de ergotamina70 . Diez pacientes recibieron embargo, las dosis de proclorperazina fueron muy variables medicación sintomática (antieméticos, analgésicos e hidra- y muchos de los pacientes fueron tratados simultáneamente tación), mientras que 12 pacientes fueron tratados con con fármacos preventivos, por lo que no es posible estable- naproxeno (500 mg dos veces al día). Al octavo día de sus- cer la eficacia de esta terapia. pender el uso de ergotamina, los que tomaron naproxeno Valproato sódico El valproato intravenoso se ha utili- tuvieron menos dolor, náuseas, vómitos e inquietud.A partir zado en series cortas de pacientes con CUEM, con una dosis de los resultados de estudios abiertos se ha propuesto que 237 C. González-Oria, R. Belvís, M.L. Cuadrado et al. la utilización de hidratación intravenosa, y el uso combi- 3. Westergaard ML, Hansen EH, Glümer C, Olesen J, Jensen nado de dexametasona, metoclopramida y benzodiazepinas RH. Definitions of medication-overuse headache in population- durante un periodo de 7 a 15 días podría ser beneficioso based studies and their implications on prevalence estimates: para el control de estos síntomas73 . También se ha sugerido A systematic review. Cephalalgia. 2014;34:409—25. 4. Jonsson P, Hedenrud T, Linde M. Epidemiology of medication que la utilización de amitriptilina74 o el uso de clomipra- overuse headache in the general Swedish population. Cephalal- mina intravenosa75 podrían ser útiles teniendo en cuenta su gia. 2011;31:1015—22. efecto sedante y modulador del dolor. 5. Aaseth K, Grande RB, Kværner KJ, Gulbrandsen P, Lundqvist C, Russell MB. Prevalence of secondary chronic headaches in a Seguimiento del paciente con riesgo de recurrencia population-based sample of 30-44-year-old persons. The Akers- La CUEM tiene un índice de recurrencia elevado, que oscila hus study of chronic headache. Cephalalgia. 2008;28:705—13. 6. Colás R, Muñoz P, Temprano R, Gómez C, Pascual J. 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