Neurología 36 (2021) 149—158 NEUROLOGÍA www.elsevier.es/neurologia DOCUMENTO DE CONSENSO Manejo de la enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento en mujeres en edad fértil: Parte 1 R. García-Ramos a,∗ , D. Santos-García b , A. Alonso-Cánovas c , M. Álvarez-Sauco d , B. Ares e , A. Ávila f,g , N. Caballol g , F. Carrillo h , F. Escamilla Sevilla i , E. Freire d,j , J.C. Gómez Esteban k , I. Legarda l , L. López Manzanares m , E. López Valdés a , I. Martínez-Torres n , M. Mata o , I. Pareés c,p , B. Pascual-Sedano q , P. Mir h y J.C. Martínez Castrillo c a Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España b CHUAC (Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña), A Coruña, España c Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España d Hospital General Universitario de Elche, Alicante, España e Hospital Universitario de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, España f Hospital General de l’Hospitalet, Consorci Sanitari Integral, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España g Hospital Sant Joan Despí Moisés Broggi, Consorci Sanitari Integral, Barcelona, España h Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología y Neurofisiología Clínica, Instituto de Biomedicina de Sevilla, Hospital Universitario Virgen del Rocío/CSIC/Universidad de Sevilla. Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), Madrid, España i Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Instituto de Investigación Biosanitaria ibs, Granada, España j Hospital IMED Elche, Elche, Alicante, España k Hospital Universitario de Cruces, Bilbao, España l Hospital Universitario Son Espases, Palma de Mallorca, España m Hospital Universitario La Princesa, Madrid, España n Hospital Universitario La Fe, Valencia, España o Hospital Universitario Infanta Sofía, San Sebastián de los Reyes, Madrid, España p Hospital Ruber Internacional, Madrid, España q Hospital Santa Creu i Sant Pau, Estudios de Ciencias de la Salud, Universitat Oberta de Catalunya (UOC), Barcelona, España Recibido el 1 de mayo de 2020; aceptado el 5 de mayo de 2020 Accesible en línea el 24 de julio de 2020 PALABRAS CLAVE Resumen Embarazo; Introducción: El manejo de la enfermedad de Parkinson en la mujer en edad fértil nos plantea Lactancia; como principal reto el manejo de la enfermedad y los fármacos durante el embarazo y lactancia. ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: garciaramosg@gmail.com (R. García-Ramos). https://doi.org/10.1016/j.nrl.2020.05.010 0213-4853/© 2020 Sociedad Española de Neurologı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). R. García-Ramos, D. Santos-García, A. Alonso-Cánovas et al. El aumento de la edad gestacional de la mujer hace más probable que la incidencia de embarazos Enfermedad de pueda incrementarse. Parkinson; Objetivo: Definir las características clínicas y los factores que condicionan la vida de la mujer Levodopa; en edad fértil con enfermedad de Parkinson y definir una guía de actuación y manejo del Salud reproductiva embarazo en estas pacientes. Resultados: Este documento de consenso se ha realizado mediante una búsqueda bibliográfica exhaustiva y discusión de los contenidos realizados por un grupo de expertos en trastornos del movimiento de la Sociedad Española de Neurología. Conclusiones: La enfermedad de Parkinson afecta a todos los aspectos relacionados con la salud sexual y reproductiva de la mujer en edad fértil. Se debe planificar el embarazo en las mujeres con enfermedad de Parkinson para minimizar los riesgos teratogénicos sobre el feto. Se recomienda un abordaje multidisciplinar de estas pacientes para tener en cuenta todos los aspectos implicados. © 2020 Sociedad Española de Neurologı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by- nc-nd/4.0/). KEYWORDS Management of Parkinson’s disease and other movement disorders in woman of Pregnancy; childbearing age: Part 1 Breastfeeding; Parkinson’s disease; Abstract Levodopa; Introduction: The main challenge of Parkinson’s disease in women of childbearing age is mana- Reproductive health ging symptoms and drugs during pregnancy and breastfeeding. The increase in the age at which women are having children makes it likely that these pregnancies will become more common in future. Objectives: This study aims to define the clinical characteristics of women of childbearing age with Parkinson’s disease and the factors affecting their lives, and to establish a series of guidelines for managing pregnancy in these patients. Results: This consensus document was developed through an exhaustive literature search and a discussion of the available evidence by a group of movement disorder experts from the Spanish Society of Neurology. Conclusions: Parkinson’s disease affects all aspects of sexual and reproductive health in women of childbearing age. Pregnancy should be well planned to minimise teratogenic risk. A multi- disciplinary approach should be adopted in the management of these patients in order to take all relevant considerations into account. © 2020 Sociedad Española de Neurologı́a. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/ 4.0/). Introducción el riesgo que conlleva esta situación y la responsabilidad que genera. Las mujeres en edad fértil presentan una serie de caracte- Dicho documento se ha llevado a cabo mediante una rísticas que definen no sólo su salud si no el curso de las revisión exhaustiva de la literatura a través de búsqueda enfermedades que padecen. La enfermedad en las mujeres bibliográfica en la que se emplearon las siguientes bases de en edad fértil está influenciada por la biología relacionada datos: Brain, PubMed, Web of Science, PEDro, Scopus, CIN- con el sexo, el género y otros determinantes sociales. HAL y ScienceDirect, así como el conocimiento derivado de Los trastornos del movimiento son un grupo heterogéneo la práctica clínica. Los artículos relevantes que describen de enfermedades que pueden ocurrir desde edades tempra- cualquier tema relacionado con la enfermedad de Parkinson nas hasta la senectud. Por lo tanto, su aparición en época (EP) en el embarazo fueron identificados desde las bases fértil en la mujer es un hecho en muchas de ellas y debemos de datos anteriores sin ningún tiempo, idioma o estudiar las conocer y saber afrontar estas enfermedades en esta etapa limitaciones. A partir de esta revisión se han redactado unas de la vida. recomendaciones consensuadas por todos los autores que Un grupo de expertos del Grupo de Estudio de Trastornos pretenden orientar el manejo de los trastornos del movi- del Movimiento ha elaborado un documento de consenso con miento durante el embarazo y la lactancia. el objetivo de facilitar el manejo diagnóstico-terapéutico de En esta primera parte se plantean las características de los trastornos del movimiento en la mujer durante la edad la mujer de edad fértil que padece EP. En esta revisión se fértil, y en especial durante el embarazo y lactancia, dado hace especial hincapié en el manejo de la mujer con EP 150 Neurología 36 (2021) 149—158 embarazada, así como el manejo racional y basado en las Podría asociarse el uso de anticonceptivos orales a largo evidencias de los fármacos utilizados en la enfermedad. plazo y el uso actual de hormonas posmenopáusicas con el Del 5% al 7% de los pacientes con EP en Occidente (10% riesgo de padecer EP, pero es necesario realizar más estudios al 14% en Japón) son diagnosticados a una edad inferior a para confirmar estos datos7 . los 55 años, siendo estos casos los denominados como EP de El tratamiento farmacológico y no farmacológico, orien- inicio precoz (YOPD)1 . La incidencia del embarazo en la EP tando cada caso en particular, y de modo multidisciplinar, es baja y desconocida, ya que es más frecuente en personas es la clave del éxito. Es interesante seguir un plan de mayores de 50 años. El aumento de la edad gestacional de atención individual para ayudar a la paciente y su pareja la mujer hace más probable que la incidencia de embarazos con soluciones a preocupaciones específicas, que pueden ir pueda incrementarse. Además, la repercusión en la calidad cambiando con el tiempo con la progresión de la enferme- de vida de las pacientes diagnosticadas con EP es mayor dad, como pensamientos de pérdida, culpabilidad, cambios en aquellas pacientes de menos de 45 años, con impacto en la imagen corporal, o cambios en los roles de la rela- evidente a nivel familiar, personal y laboral2 . ción. Salud reproductiva en mujeres con Salud sexual en mujeres con enfermedad de enfermedad de Parkinson Parkinson La salud reproductiva es la condición de bienestar físico, En la mujer con EP el número de estudios sobre su salud mental y social vinculada al sistema reproductivo. sexual es muy limitado, en parte debido a factores sociales Características de los factores reproductivos en la EP. y culturales3 . Se trata de un problema complejo, donde jue- Los estudios sobre los hitos reproductivos en la EP son esca- gan un papel importante los síntomas motores y no motores sos y no concluyentes3 . La edad de la menarquia parece ser de la enfermedad, los efectos secundarios de algunos fár- más tardía en las mujeres con EP que en controles, con más macos, y la afectación cognitivo-conductual y emocional de síntomas premenstruales y dismenorrea. La duración de la la paciente. vida reproductiva, edad y modo de inicio de la menopau- Recogiendo los datos de los estudios publicados4 , sabe- sia es similar en mujeres con EP y mujeres control, pero las mos que en las mujeres con EP la disminución de la libido mujeres con EP presentan más sofocos. También, las muje- llega al 84% de los casos, y las dificultades para alcanzar el res con EP tienden a tener menos hijos y abortos, y usan orgasmo pueden alcanzar el 75%. Algunos de los síntomas y menos los anticonceptivos orales (ACO). signos que aparecen en la EP como la bradicinesia, la rigi- Factores reproductivos y riesgo de padecer EP. dez, la dificultad para girarse en la cama, la sialorrea, la Actualmente no existe consenso sobre cómo los factores sudoración excesiva, la seborrea y la hipomimia, a menudo reproductivos femeninos afectan al riesgo de padecer EP. hacen que las pacientes se sientan cohibidas. Las alteracio- Un estudio no mostró asociación entre la EP y la edad de nes del sueño, como el trastorno de la conducta del sueño menarquia y menopausia, la duración de la vida fértil, la REM, el movimiento periódico de las piernas y el síndrome duración acumulada de los embarazos, el reemplazo hor- de piernas inquietas, pueden obligar a la pareja a dormir en monal y la menopausia quirúrgica, pero sí hubo asociación camas o habitaciones separadas. La depresión en la EP y el positiva entre el uso de ACO y la EP8 . Sin embargo, en un deterioro cognitivo y los delirios, en concreto relacionados metaanálisis de 11 estudios observacionales, ni la edad de con la celotipia, son otros factores que influyen en la salud menarquia o la menopausia, la duración de la vida fértil, la sexual. En ocasiones es el miedo al rechazo lo que evita que paridad ni el uso de ACO se asociaron al riesgo de padecer la paciente se acerque sexualmente a su pareja, mientras EP9 . que su cónyuge siente que está siendo ignorado. Además, Factores reproductivos y edad de inicio de la EP. Deter- en la EP aparece con más frecuencia la sequedad vaginal minados factores reproductivos -número de embarazos, que resulta en dispareunia y vaginismo. Todos estos facto- duración de la vida fértil, duración acumulada de emba- res afectan a la calidad de la vida sexual5 . Un porcentaje de razos, número de hijos y edad de la menopausia-, se han pacientes mujeres en tratamiento con agonistas dopaminér- asociado con un retraso en el inicio de la enfermedad10,11 , gicos puede presentar hipersexualidad (0,5%), es importante lo cual explicaría la menor incidencia de EP en mujeres y el estar alerta para hacer un tratamiento de retirada precoz de papel protector de los estrógenos. medicación en caso de que aparezca este problema. Respecto a los anticonceptivos en la mujer con EP, hay pocos estudios que evalúan el potencial de interacción fármaco-fármaco entre estos y los antiparkinsonianos. En Implicaciones del embarazo sobre los síntomas estudios de bioequivalencia con rotigotina y anticoncepti- y evolución de la enfermedad de Parkinson vos orales, no se han demostrado interacciones relevantes6 . En cualquier caso, hay que recordar que en general algu- Son pocos los datos de EP y embarazo publicados hasta la nos fármacos pueden inducir las enzimas hepáticas, como fecha. La incidencia de embarazo en la EP también es des- las del citocromo P-450, que aceleran la transformación de conocida. los anticonceptivos orales en metabolitos con menor acti- En 1987 se publicó la primera serie12 que incluía 24 vidad biológica, debiendo plantearse asociar otros métodos embarazos y hasta 1998 no se publicó la siguiente13 de 35 de doble barrera. embarazos. En la mayoría de los casos la EP empeoraba 151 R. García-Ramos, D. Santos-García, A. Alonso-Cánovas et al. durante el embarazo, 65% en la serie de Golbe y 45% en la Mejora No cambia Empeora de Hagell y alguno de estos casos no vuelven a la situación previa después del parto. Casi un cuarto de estas pacientes no tomaba ninguna medicación durante el embarazo. Una revisión posterior de casos sueltos descritos en la literatura hasta el 20163 incluye 74 embarazos. En el 52% 4% la enfermedad no empeora y en algunos casos mejora. En esto casos, el 83% mantenían su tratamiento antiparkinso- niano y de estos el 64% no mostraba cambios en sus síntomas o incluso mejoraban y hasta el 33% de las que suspendie- ron el tratamiento se producía también una mejoría. Estos datos, sin embargo, son heterogéneos, cada artículo mide 42% el estado de la enfermedad de diferentes maneras y las pacientes están en estadios distintos de la enfermedad, momentos de la gestación, edades diferentes y con polime- dicados. En el 36% de los casos de esta serie, la enfermedad 54% empeora. La causa del empeoramiento, a pesar de seguir con su medicación no está determinado. Podrían ser los cam- bios fisiológicos, como el aumento de volumen plasmático, volumen de distribución y estado metabólico, que podría resultar en que las dosis fueran subterapéuticas. Cambios en la dieta y en la absorción intestinal también podrían influir. Otro factor podría ser el stress físico y psicológico que con- lleva el embarazo. El papel de los estrógenos es complejo de explicar. Los estrógenos parecen tener un papel neuropro- Figura 1 Cambios en el estado motor de la enfermedad de tector en las neuronas dopaminérgicas. Durante el embarazo Parkinson durante el transcurso del embarazo29 . el estriol es el estrógeno dominante, a diferencia del estra- diol que es el que predomina durante la edad reproductiva de la mujer, siendo este el que tiene mayor afinidad por un impacto en la fertilidad, la concepción o el proceso del los receptores de estrógenos y el que pueda tener un papel parto, habiéndose descrito una menor tasa de cesáreas que neuroprotector3 . En el resto de los pacientes 12% la situa- en el resto de la población general14 . ción de los pacientes no cambia. Hay series más recientes Tampoco se ha descrito una mayor incidencia de abor- que también han revisado el tema y muestran datos muy tos ni malformaciones fetales en las pacientes con EP de similares (fig. 1). forma franca. De hecho, en la literatura únicamente se hace En general, sí parece evidente en la literatura que la evo- referencia a tres casos de malformaciones (osteomalacia, lución de la enfermedad es mejor en las mujeres tratadas defecto septal ventricular y hernia inguinal) en una seria durante el embarazo que en aquellas que no lo son. La ade- de 75 recién nacidos a término3 , siendo los tres casos en cuada función motora es fundamental sobre todo en la etapa madres que estaban recibiendo tratamiento antiparkinso- previa al parto y en el postparto. niano. Podemos por tanto concluir que la EP podría producir un incremento de las quejas habituales durante la gesta- ción, pero sin condicionar un incremento de complicaciones Posibles efectos de la enfermedad de relevantes durante la misma. Parkinson sobre el embarazo En una mujer con EP es de suponer que muchos de Uso adecuado de fármacos antiparkinsonianos los síntomas del embarazo se vean exacerbados en estas circunstancias, especialmente aquellos que puedan estar en el embarazo presentes con anterioridad en el contexto de la semiología parkinsoniana. Así, síntomas no motores como la ansiedad Existen pocos estudios que describan los efectos de los o la depresión, la sialorrea, las alteraciones del ritmo del fármacos dopaminérgicos sobre el embarazo o los efec- sueño o los problemas del tránsito intestinal, como vómi- tos teratogénicos sobre el feto, la literatura se limita a la tos o estreñimiento, podrían afectar de forma más notoria publicación de casos aislados o series cortas. Además, las a este colectivo, puesto que se trata de síntomas presentes muestras son heterogéneas en cuanto a edad, tipo de fár- tanto en el embarazo como en la EP. De la misma forma, la macos y, sobre todo, tiempo de exposición a los fármacos inestabilidad que puede estar presente en el contexto del y asociaciones de los mismos, lo que dificulta la obtención parkinsonismo puede suponer un mayor problema en las ges- de conclusiones. En cuanto al tiempo de exposición, es fre- tantes que, de por sí, presentan más problemas de movilidad cuente la reducción de dosis o la supresión de los fármacos por el aumento de peso y al cambio del centro de gravedad. al conocer el embarazo con el consiguiente deterioro motor, Según la evidencia actual, más allá de las complicaciones frecuentemente ello obliga a la reintroducción del trata- durante el embarazo, la propia EP no parece condicionar miento (tabla 1). 152 Tabla 1 Resumen de recomendaciones de los principales fármacos utilizados en trastornos del movimiento en el embarazo y lactancia3,12,14,30-32 Fármaco Datos literatura Dosis utilizadas Categoría riesgo Recomendaciones Datos/ Riesgo Embarazo Embarazo Recomendaciones FDA Lactancia Levodopa/carbidopa 119 casos publicados (EP y L/C C Más datos de seguridad Datos insuficientes para (L/C) otros TM). No incrementa del 100-1.600 mg/d respecto a otros fármacos recomendar la lactancia Levodopa/benserazida riesgo de aborto espontáneo, L/B (L/B) complicaciones al nacer o 62,5-1.500 mg/d Podría estar justificado el uso Aunque el riesgo es bajo (la teratogenicidad en el embarazo concentración de levodopa en (valorar riesgo/beneficio) leche materna es baja) Primera elección en pacientes con EP embarazadas que presentan empeoramiento de síntomas Agonistas 48 casos (EP y otros TM) No Pramipexol C Posiblemente seguros pero los Datos insuficientes para dopaminérgicos teratogenicidad pero hay tres 0,75-6 mg/d datos son limitados recomendar la lactancia Neurología 36 (2021) 149—158 - Bromocriptina casos de aborto espontáneo y Ropinirol - Pergolida desprendimiento de placenta 1-2 mg/d Riesgo elevado comparado con - Pramipexol levodopa - Ropinirol - Piribedil 153 Anticolinérgicos 22 casos (EP y otros TM). No NR C Posiblemente seguro pero los Datos insuficientes para - Biperideno incrementa del riesgo de datos son limitados recomendar la lactancia - Trihexifenidilo aborto espontáneo, complicaciones al nacer o teratogenicidad Amantadine Teratogenicidad en humanos. NR C Evitar durante el embarazo Datos insuficientes para Incrementa el riesgo de aborto recomendar la lactancia espontáneo Inhibidores de la MAO-B 10 casos publicados (2 Selegilina C Datos insuficientes para hacer Datos insuficientes para - Selegilina selegilina y 8 con rasagilina) 7,5-10 mg/d una recomendación recomendar la lactancia - Rasagilina No hay casos con safinamida Rasagilina - Safinamida 1 mg/d Inhibidores de la COMT 2 casos publicados con 400 mg/d C Datos insuficientes para hacer Datos insuficientes para -Entacapone Entacapona una recomendación recomendar la lactancia -Opicapone No datos con Opicapone Levodopa-carbidopa 1 caso C Datos insuficientes para hacer Datos insuficientes para intestinal gel (LGIG) una recomendación recomendar la lactancia (1 caso de lactancia durante 3 meses) Apomorfina en perfusión No hay casos publicados C Datos insuficientes para hacer Datos insuficientes para subcutánea una recomendación recomendar en embarazo C: Estudios de reproducción en humanos ha demostrado efectos adversos en el feto. No existen estudios controlados en embarazadas. Su utilización debe realizarse valorando riesgo/beneficio. R. García-Ramos, D. Santos-García, A. Alonso-Cánovas et al. Levodopa animales son insuficientes en términos de toxicidad para la reproducción. En ratas, opicapona no afectó a la fertilidad Se destaca como el fármaco más usado y el más seguro. En de machos y hembras o al desarrollo prenatal con niveles de una revisión realizada en el 2017 se describen 114 mujeres exposición 22 veces la exposición terapéutica en humanos. tratadas con levodopa, 46 de ellas con EP con dosis de 100 En conejas preñadas, la opicapona no fue tan bien tolerada, a 2.500 mg, mantenida desde varias semanas hasta todo el dando lugar a unos niveles de exposición sistémica máxima embarazo3 . Entre ellas, sólo se describen ocho complicacio- alrededor o por debajo del rango terapéutico. Aunque el nes menores como sangrado durante el primer trimestre, desarrollo embrio-fetal no se vio negativamente afectado crisis epiléptica tras el nacimiento, preeclampsia, osteo- en los conejos, el estudio no se consideró predictivo para malacia, defectos septales ventrales, desprendimiento de valorar el riesgo. placenta e hipotonía transitoria. En la mayoría de los casos la levodopa se asociaba a otros fármacos dopaminérgicos. Amantadina En 2018 se publicó una serie de 14 pacientes en la que cinco fueron tratadas con levodopa, un recién nacido sufrió un dis- Se ha publicado su posible embriotoxicidad y teratogeni- tress respiratorio fetal como única complicación descrita14 . cidad en estudios animales. En humanos se han publicado Todos los recién nacidos tuvieron un desarrollo posterior dos recién nacidos con malformaciones cardíacas congéni- completamente normal. La incidencia de aborto espontáneo tas tras ser expuestos a amantadina al menos las semanas de y preeclampsia no fue mayor que la esperada en la población organogénesis16 . Por otra parte, también se han publicado general14 . varios casos de embarazos llevados a término con recién nacidos sanos14 . Con estos datos los autores recomiendan Agonistas dopaminérgicos evitar amantadina durante el embarazo. Existe poca evidencia de la seguridad de este grupo de fár- Anticolinérgicos macos en la EP. Su uso está muy extendido en el tratamiento de la hiperprolactinemia donde no se han descrito com- Se han descrito defectos menores en pacientes tratadas con plicaciones durante el embarazo ni riesgo fetal. También anticolinérgicos por otros problemas, en las ocho pacientes disponemos de la información del registro de embarazos ale- descritas con EP no ocurrieron complicaciones y los recién mán, la mayoría de las pacientes tratadas por síndrome de nacidos se desarrollaron con normalidad14 . piernas inquietas (SPI), describen 21 embarazos que ocurrie- En conclusión, los datos disponibles son muy limitados, ron sin complicaciones5 . No obstante, es difícil extrapolar aunque permiten orientar sobre el uso de estos fárma- estos datos, ya que las dosis utilizadas en ambos grupos son cos. En primer lugar, está claro que se debe tratar la EP bajas y el tratamiento se interrumpe al conocer el embarazo durante el embarazo. En cuanto a la elección del fármaco, en la totalidad de mujeres con hiperprolactinemia y en un la mayor experiencia se tiene con levodopa, siendo ade- gran número de las pacientes con SPI. más el fármaco más seguro y por ello el más recomendado. Sólo se han publicado una treintena de pacientes con EP Los agonistas dopaminérgicos también parecen seguros y no tratadas con distintos agonistas dopaminérgicos y sólo se ha se han descrito malformaciones fetales. Por el contrario, la descrito un desprendimiento de placenta con cabergolina, experiencia con IMAOs, ICOMT y anticolinérgicos es menor e una crisis epiléptica en un recién nacido con bromocriptina insuficiente para establecer recomendaciones. Por último, y un aborto espontáneo, un síndrome de Down y un falle- los datos publicados recomiendan evitar el uso de amanta- cimiento por fallo hepático grave en un embarazo gemelar dina durante el embarazo. en pacientes tratadas con pramipexole3,14 . En ningún caso se estableció una clara relación causal. IMAO-B e ICOMT Uso adecuado de otros fármacos para el manejo de la EP en el embarazo Aún son más limitados los datos que tenemos sobre el resto de los fármacos dopaminérgicos. Dos pacientes han sido Los antidepresivos tipo SRIs y SNRIs, no parecen aumentar el publicados con selegilina, en un caso se describió un defecto riesgo de aborto ni ser teratógenos, pero sí se asocian con ventral septal, aunque también estaba en tratamiento con bajo peso y con un pequeño aumento del riesgo de sufrir levodopa y entacapone3 . En la serie turca, siete pacientes una mala adaptación al nacimiento. También se relacionan tomaban rasagilina, en uno de los casos el recién nacido con un ligero aumento de la aparición de hipertensión pul- falleció por un fallo hepático grave, seis pacientes mantuvie- monar persistente y de anomalías cardíacas en el recién ron la rasagilina durante todo el periodo de organogénesis y nacido. Los antidepresivos tricíclicos no parecen asociarse a no hubo malformaciones fetales. La rasagilina se metaboliza un mayor número de anomalías congénitas o complicaciones vía hepática a través del sistema del citocromo 450 pero no en el embarazo, pero sí con una alteración en la adaptación existen casos descritos de fallo hepático14 . No se presentan del recién nacido en los primeros días. El efecto neuroló- datos sobre el uso de safinamida en mujeres embarazadas. gico y psiquiátrico a largo plazo se desconoce, ya que la Se ha reportado un caso con entacapone sin complica- mayoría de los estudios se han realizado en los primeros ciones a pesar de existir estudios animales que describen años de vida. Deben evitarse las benzodiazepinas durante el teratogénesis15 . No hay experiencia ni datos sobre el uso embarazo, porque se asocian durante el primer trimestre a de opicapona en mujeres embarazadas. Los estudios en labio leporino y defectos del paladar y en el último trimestre 154 Neurología 36 (2021) 149—158 a flacidez, hipo o hipertonía, hipotermia, dificultad respi- La colocación del generador de impulsos en disposi- ratoria y síndrome de abstinencia en el recién nacido. Se ción abdominal o subclavicular tiene consecuencias en estas recomienda en su lugar utilizar terapias no farmacológicas pacientes. Muchas de las pacientes con colocación en pared como la cognitivo-conductual17,18 . abdominal describieron molestias y sensación de «tensión» El tratamiento del estreñimiento incluye, igual que en la en la piel de dicha región, por lo que en principio la colo- población general, suplementos de fibra, ingesta abundante cación en pared torácica sería más adecuada. No obstante, de líquidos y laxantes osmóticos como macrogol (polieti- hay que tener en cuenta que esta otra disposición puede lenglicol) y lactulosa. El macrogol (categoría C) tiene una acarrear molestias y dificultades durante la lactancia. A las mínima absorción sistémica, por lo que es improbable que pacientes sometidas a cesárea, se les apaga el neuroestimu- pueda producir malformaciones fetales. La lactulosa (cate- lador antes de la intervención y se enciende inmediatamente goría B) podría también utilizarse durante el embarazo, si después del parto, para evitar interferencias con la monito- fuese necesario19 . rización tanto materna como fetal8 . Lesiones neuroablativas. Gamma-knife y high intensity focused ultrasound (HIFU). Los potenciales beneficios en mujeres embarazadas serían los mismos que en el caso de Terapias de segunda línea de la enfermedad la DBS: disminución o eliminación de fármacos durante el de Parkinson en el embarazo embarazo. Sin embargo, no tendrían los grandes beneficios de ajustes de parámetros de estimulación que sí aporta DBS. Las terapias de segunda línea (TSL) se indican sobre todo en Actualmente no existen casos publicados de lesiones ablati- fase avanzada de la EP. En este sentido, y teniendo en cuenta vas de pacientes con distonia o EP en mujeres embarazadas. la baja incidencia de embarazos en la EP en general3 , son todavía más anecdóticos los casos cuya gestación coincide Perfusión continua de levodopa intestinal y de en el tiempo con tales terapias, especialmente en lo que se refiere a los tratamientos de perfusión, pues suelen indi- apomorfina subcutánea carse en pacientes más evolucionados y mayores. Tener una EP avanzada (EPA) implica una condición todavía más des- Perfusión continua de levodopa intestinal (PCLI). La levo- favorable para el autocuidado de la mujer durante los tres dopa es el fármaco más utilizado en pacientes con EP trimestres, para el trabajo de parto y el cuidado posterior embarazadas, aunque la evidencia sobre su seguridad es del recién nacido. débil, pues atraviesa la barrera placentaria3,10 . Hemos En mujeres con una EPA en tratamiento con una TSL encontrado sólo un caso publicado de una paciente con EPA que nos expresan en consulta el deseo de tener un hijo con PCLI desde hacía un año, que quedó embarazada con se debe informar de manera individualizada de los riesgos, una dosis de levodopa de 1.100 mg/d y fue seguida como debiéndose valorar la existencia de un adecuado soporte embarazo de riesgo11 . Las discinesias empeoraron durante sociofamiliar y/o del cuidador. Sea cual sea la TSL, en el embarazo, posiblemente por el efecto ICOMT del estado una mujer con EP embarazada, el tratamiento deberá opti- estrogénico o por otras causas farmacocinéticas, y hubo que mizarse para reducir las complicaciones motoras en cada reducir el ritmo de perfusión3,11 . Durante el parto fueron etapa, y el embarazo deberá considerarse como «de riesgo», necesarios también ajustes para mejorar el trabajo de parto, siendo necesario por ello un seguimiento estrecho por Neu- al alternarse periodos discinéticos con «off» graves. Fue en rología y Ginecología3 . «on» con discinesias cuando se facilitó un parto vaginal y sin problemas para el recién nacido, aunque en los meses siguientes se documentó un retraso en el crecimiento. La Estimulación cerebral profunda y lesiones ablativas paciente no tuvo complicaciones relacionadas con los dis- positivos gastrointestinales ni con el estoma11 . Ante una Estimulación cerebral profunda (DBS). La DBS es una tera- complicación relacionada con la PCLI durante el embarazo se pia eficaz en pacientes con EP avanzada. Los potenciales debe considerar que los procedimientos endoscópicos están beneficios en pacientes embarazadas es la reducción de la asociados a un riesgo potencial para el feto21 . medicación anti-parkinsoniana y la mejora en el estado de Perfusión continua de apomorfina subcutáneao (PCAS). bienestar y calidad de vida de las pacientes con esta terapia. No hemos encontrado ningún caso publicado en el que coin- Las pocas series publicadas, principalmente en pacientes cida un embarazo con un tratamiento con PCAS para la EPA. con EP9 o distonia8 , muestran que la mayoría de los emba- Como previamente se ha referido, siempre habrá que indivi- razos fueron llevados a término sin complicaciones para el dualizar y priorizar el control de las complicaciones motoras, feto, se realizaron pocas cesáreas y en algunas pacientes se no obstante, la evidencia acumulada con respecto al uso de redujeron drásticamente los fármacos, muchos de ellos con agonistas dopaminérgicos durante el embarazo es todavía evidencia cierta de teratogenicidad (nivel C). Algunos auto- menor que con la levodopa3 . res aventuran a definir la DBS como una terapia ideal en mujeres jóvenes, ya que en caso de embarazo permitiría un manejo de la enfermedad sin uso de estos medicamentos. Además, se debe tener en cuenta que síntomas como la hipo- Medidas a adoptar y organización del control tensión ortostática se puede agravar durante el embarazo neurológico durante un embarazo planificado en pacientes con parkinsonismo20 . La disminución o elimina- ción de los fármacos anti-parkinsonianos gracias a la cirugía Aproximadamente el 50% de las mujeres embarazas con permitiría mejorar este síntoma. EP pueden empeorar de sus síntomas motores durante el 155 R. García-Ramos, D. Santos-García, A. Alonso-Cánovas et al. embarazo. Las causas por las que se describe este empeora- miento podrían deberse a diversos factores como el estrés Embarazo Embarazo No social y físico que conlleva el embarazo, la propia progre- sión de la enfermedad, la presencia de cambios fisiológicos Planificado Planificado durante la gestación y el efecto de los estrógenos22 . El empeoramiento de la sintomatología motora es menor en aquellas mujeres que mantienen y ajustan la medicación Reducir el Simplificar el Tratamiento a dopaminérgica durante el embarazo, por lo que se reco- tratamiento hasta Levodopa con/sin mienda el mantenimiento de la misma durante todo el monoterapia con Agonistas levodopa dopaminérgicos periodo de gestación3 . Es necesario un seguimiento estrecho de las pacientes durante esta etapa para ajustes precisos de la medicación dopaminérgica. No existen guías actualmente que marquen la periodicidad de las revisiones durante el Evitar IMAO-B, I- embarazo y deberá hacerse de forma individual y ajustada COMT a las necesidades de cada paciente. Los datos actuales apoyan el empleo de levodopa como primera opción de tratamiento en pacientes con EP embarazadas que presenten empeoramiento de su sinto- matología motora3,23 . En caso de embarazo deben evitarse Contraindicado Amantadina fármacos como la amantadina por ser teratogénico y con mayor riesgo de aborto. En caso de planificar emba- razo la amantadina debe interrumpirse previamente o en cuanto se tenga conocimiento del mismo. También Figura 2 Planificación del embarazo en la mujer con enfer- deben evitarse por escasa evidencia los inhibidores de medad de Parkinson. la monoaminooxidasa B (IMAO-B) y los inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (ICOMT). Asimismo, los datos actualmente disponibles son insuficientes para recomendar en el posparto, con o sin depresión24 , así como un control de forma rutinaria el empleo de agonistas dopaminérgicos o estrecho de los aspectos psicoafectivos. anticolinérgicos durante el embarazo a pesar de no haberse La lactancia materna (LM) es el alimento universal indi- descrito efectos teratogénicos3,14 . Con todo ello, aunque cado hasta los seis meses, y acompañado de otros alimentos no existen guías al respecto y dada la evidencia hasta la hasta los dos años de edad25 . La evidencia actual para esta- fecha, podría recomendarse que aquellas mujeres con EP blecer cómo afecta la EP en la LM o si esta es segura que planeen quedarse embarazadas sería aconsejable dejar- cuando la madre recibe medicación antiparkinsoniana es las en monoterapia con levodopa realizándose ajustes en insuficiente3 . la dosis en función de la evolución. El empleo de otros La levodopa, la amantadina, la entacapona y la tolca- fármacos dopaminérgicos como los agonistas dopaminérgi- pona se excretan en la leche y los posibles efectos en el cos o los anticolinérgicos deberá individualizarse en cada lactante se desconocen. Se recomienda evitar la LM si se caso. toman estos fármacos. No hay datos sobre la excreción en La EP no incrementa el riesgo de complicaciones durante la leche o su efecto en el lactante para la opicapona. Los el parto, y por tanto las mujeres con EP embarazadas que agonistas dopaminérgicos y la levodopa pueden inhibir la vayan a dar a luz, no tienen por qué programarse una cesárea liberación de prolactina y por tanto la LM. Se desconoce el únicamente por el hecho de tener una EP, pueden dar a luz grado en que se excretan por la leche, por lo que la LM no por vía vaginal. De igual manera, tampoco existe un incre- está recomendada si son administrados. Tampoco se conoce mento en el porcentaje de abortos espontáneos en pacientes el grado de excreción de los IMAO en leche y su efecto en con EP3 (fig. 2). el lactante, es por eso que se desaconseja la LM también con estos fármacos. Se han descrito tres casos de lactan- cia en mujeres en tratamiento con bromocriptina, levodopa oral y gastroduodenal. En uno de los casos además se deter- Puerperio y lactancia minó que la dosis ingerida por el infante era muy baja24 . La domperidona se excreta en pequeñas concentraciones y se El puerperio es el periodo que dura la recuperación com- desconoce su efecto en el lactante, por eso se recomienda pleta del aparato reproductor después del parto. Durante el tener precaución al prescribirla. puerperio, algunos aspectos comunes en pacientes con EP en Hay un caso descrito con tratamiento mediante PCLI general pueden agravarse. El estreñimiento puede empeorar durante la lactancia, el cual se mantuvo durante tres meses y aumentar el riesgo de problemas urinarios/hemorroides. y aunque el lactante tuvo un retraso de crecimiento no lo Una dieta rica en fibras e ingesta abundante de líquidos hubo en la adquisición de hitos del desarrollo5 . parece recomendable. Además, la depresión puede apare- En resumen, se necesitan más datos acerca del embarazo cer o acrecentarse en este periodo. Existen casos descritos y puerperio en la EP para poder recoger evidencia suficiente de debut de la EP durante el puerperio, algunos errónea- que permita mejorar nuestra práctica clínica en este esce- mente diagnosticados como psicógenos o depresión posparto nario tan poco frecuente. Sin embargo, el desconocimiento inicialmente, por lo que parece importante la valoración de los efectos de estos fármacos en el infante, hacen desa- correcta de los síntomas motores como temblor o lentitud consejar la lactancia en mujeres con EP. 156 Neurología 36 (2021) 149—158 Consejo genético en enfermedad de Parkinson 7. Liu R, Baird D, Park Y, Freedman ND, Huang X, Hollenbeck A, et al. Female reproductive factors, menopausal hormone use, and Parkinson’s disease. Mov Disord. 2014;29:889—96. La EP está determinada por factores genéticos y ambien- 8. Ziman N, Coleman RR, Starr PA, Volz M, Marks WJ Jr, Walker HC, tales, aunque la genética sólo explica el 10% de todos los et al. Pregnancy in a Series of Dystonia Patients Treated with casos26 . Para un buen consejo genético es necesario ana- Deep Brain Stimulation: Outcomes and Management Recommen- lizar antecedentes familiares de EP para determinar si es dations. Stereotact Funct Neurosurg. 2016;94:45—60. esporádica o familiar, definiéndose patrones de herencia 9. Scelzo E, Mehrkens JH, Botzel K, Krack P, Mendes A, Chabardes dominante o recesiva según el gen implicado y el cuadro S, et al. Deep Brain Stimulation during Pregnancy and Deli- clínico asociado. Actualmente se recomienda realizar prue- very: Experience from a Series of «DBS Babies». Front Neurol. bas genéticas en entorno clínico a mujeres en edad fértil 2015;6:191. con EP típica y clara historia familiar con herencia domi- 10. Merchant CA, Cohen G, Mytilineou C, DiRocco A, Moros D, Molinari S, et al. Human transplacental transfer of car- nante o si tienen EP típica esporádica, pero de inicio antes bidopa/levodopa. J Neural Transm Park Dis Dement Sect. de los 40 años. Conocer el gen responsable de la EP en 1995;9(2—3):239—42. una familia permite una atención personalizada, y ofrecer 11. Zlotnik Y, Giladi N, Hilel A, Shapira Y, Goldstein S, Gurevich T. asesoramiento genético correcto con riesgos de recurrencia Levodopa-carbidopa intestinal gel (LCIG) infusion during preg- específicos para esa familia27,28 . Dado que la penetrancia de nancy and delivery: first documented case. Parkinsonism Relat algunas mutaciones no es completa, y que en la actualidad Disord. 2014;20:1317—8. no disponemos de tratamientos modificadores de EP ni de 12. Kranick SM, Mowry EM, Colcher A, Horn S, Golbe LI. Movement terapia génica, las pruebas genéticas en familiares asinto- disorders and pregnancy: a review of the literature. Mov Disord. máticos deben realizarse con cautela por sus implicaciones 2010;25:665e671. éticas y personales. 13. Hagell P, Odin P, Vinge E. Pregnancy in Parkinson’s disease: a review of the literature and a case report. Mov Disord. 1998;13:34e38. 14. Tüfekçioglu Z, Hanagasi H, Çakmakli GY, Elibol B, Tokuçoglu FE, Conclusiones Kaya EK, et al. Use of anti-Parkinson medication during preg- nancy: a case series. J Neurol. 2018;265:1922—9. 15. Basile S, Pinelli S, Garibaldi S, Altamura C, Calcagno M, Salerno La EP en mujeres jóvenes y en edad fértil afecta a todos los MG. Cathecol-O-methyltransferase inhibitors: another possibly aspectos de la salud sexual y reproductiva de estas pacien- useful pharmacological tool for treating Parkinson:s disease in tes. Se recomienda un abordaje multidisciplinar y tener pregnancy? J Obstet Gynaecol. 2017;37:381—2. estos aspectos presentes durante el tratamiento integral de 16. Pandit B, Chitayat D, Jefferies AL, Landes A, Qamar IU, Koren G. la enfermedad. El embarazo se recomienda que sea planifi- Tibial hemimelia and tetralogy of Fallot associated with first tri- cado previo un ajuste de medicación antiparkinsoniana para mester exposure to amantadine. Reprod Toxicol. 1994;8:89—92. minimizar los riesgos teratogénicos potenciales de los fár- 17. Creeley CE, Denton LK. Use of Prescribed Psychotropics during macos. Se debe hacer un consejo genético y seguimiento Pregnancy: A Systematic Review of Pregnancy Neonatal, and por consultas de obstétrica de alto riesgo. Childhood Outcomes. Brain Sci. 2019;9:235. 18. Ornoy A, Weinstein-Fudim L, Ergaz Z. Antidepressants Antipsy- chotics, and Mood. Stabilizers in Pregnancy: What Do We Know and How Should We Treat Pregnant Women with Depression. Conflicto de intereses Birth Defects Res. 2017;109:933—56. 19. Shin GH, Toto EL, Schey R. Pregnancy and postpartum bowel No existe conflicto de intereses en este artículo changes: constipation and fecal incontinence. Am J Gastroen- terol. 2015;110:521—9. 20. 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