REVISIÓN XIII Reunión Post-ECTRIMS: revisión de las novedades presentadas en el Congreso ECTRIMS 2020 (I) Óscar Fernández, Xavier Montalban, Yolanda Aladro, Ana Alonso, Rafael Arroyo, Carmen Calles, Tamara Castillo-Triviño, Manuel Comabella, Lucienne Costa-Frossard, Lucía Forero, Ricardo Ginestal, Lamberto Landete, Miguel Llaneza, Sara Llufriu, M. Luisa Martínez-Ginés, José Meca-Lallana, Mar Mendibe, Celia Oreja-Guevara, Agustín Oterino, José M. Prieto, Lluís Ramió-Torrentà, Lucía Romero-Pinel, Nieves Téllez, Alfredo Rodríguez-Antigüedad Introducción. Desde hace más de una década, tras el congreso ECTRIMS, se celebra en España la reunión Post-ECTRIMS, Hospital Regional Universitario de Málaga, Málaga (Ó. Fernández; donde neurólogos expertos en esclerosis múltiple (EM) de toda España se reúnen para revisar las principales novedades A. Alonso). Hospital Universitario presentadas en el ECTRIMS (en esta ocasión, celebrado junto con el ACTRIMS). Vall d’Hebron- CEMCAT (X. Montalban, M. Comabella); Objetivo. En el presente artículo, publicado en dos partes, se resumen las ponencias que tuvieron lugar en la reunión Hospital Clínic de Barcelona e Post-ECTRIMS, celebrada los días 16 y 17 de octubre de 2020 de forma virtual. IDIBAPS (S. Llufriu); Hospital Universitario de Bellvitge, Desarrollo. En esta primera parte se incluyen los últimos resultados acerca del impacto del ambiente y el estilo de vida Barcelona (L. Romero-Pinel). Hospital Universitario de Getafe sobre el riesgo de EM y su curso clínico, y el papel de la epigenética y los factores genéticos sobre estos procesos. Se discu- (Y. Aladro); Hospital Universitario ten los hallazgos en investigación preclínica y clínica sobre los subtipos de linfocitos identificados, y la implicación de los Quirónsalud (R. Arroyo); Hospital folículos linfoides y la afectación meníngea en la enfermedad. Los cambios en la estructura cerebral se abordan a nivel Universitario Ramón y Cajal (L. Costa-Frossard); Hospital microscópico y macroscópico, incluyendo resultados de técnicas de imagen de alta resolución. También se presentan los Universitario Clínico de Madrid últimos avances sobre biomarcadores para el diagnóstico y el pronóstico de la EM, y sobre la afectación del microbioma (R. Ginestal); Hospital General Universitario Gregorio Marañón en estos pacientes. Por último, se esbozan los resultados de registros de pacientes sobre el impacto de la COVID-19 en los (M.L. Martínez-Ginés); Hospital pacientes con EM. Clínico San Carlos-IdISSC-UCM, Madrid (C. Oreja-Guevara). Conclusiones. Ha habido nuevos datos sobre factores de riesgo de la EM, impacto de la EM a nivel celular y estructural, Hospital Universitario Son papel del microbioma en la enfermedad, biomarcadores y la relación entre COVID-19 y EM. Espases, Palma de Mallorca (C. Calles). Hospital Universitario Palabras clave. ACTRIMS. Congreso. ECTRIMS. EM. Esclerosis múltiple. Post-ECTRIMS. Donostia, San Sebastián (T. Castillo-Triviño). Hospital Universitario Puerta del Mar, Cádiz (L. Forero). Hospital Universitario Doctor Peset, Valencia (L. Landete). Complejo Introducción factores dietéticos en el desarrollo de la enfermedad, Hospitalario Universitario de así como del tabaquismo en la progresión [2]. Ferrol (M. Llaneza); Complejo Los días 16 y 17 de octubre de 2020 se celebró la XIII La obesidad y algunos componentes del síndro- Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela, edición de la reunión anual Post-ECTRIMS. En ella, me metabólico se asocian, asimismo, con un incre- La Coruña (J.M. Prieto). Hospital neurólogos expertos en esclerosis múltiple (EM) de mento en el retraso en el diagnóstico, la tasa de Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia (J. Meca- distintos centros españoles presentaron las principa- brotes, la atrofia cerebral y retiniana, y la progre- Lallana). Hospital Universitario les novedades del congreso ECTRIMS-ACTRIMS. sión de la discapacidad [3-5], con implicaciones im- de Cruces, Bilbao (M. Mendibe, A. Rodríguez-Antigüedad). Esta es la primera parte de dos artículos donde se re- portantes para el manejo de la EM [6]. Los factores Hospital Universitario Central sumen las ponencias del Post-ECTRIMS. de riesgo cardiovascular se asocian con la atrofia de Asturias, Oviedo (A. Oterino). Hospital Universitario Dr. Josep cerebral ya en pacientes menores de 50 años, y tie- Trueta y Hospital Santa nen un efecto sinérgico si se presentan en combina- Caterina-IDIBGI, Girona (L. Impacto del ambiente y el estilo de vida ción, incluso cuando serían considerados leves de Ramió-Torrentà). Hospital Clínico Universitario de Valladolid, sobre el riesgo de esclerosis múltiple manera aislada [7]. Valladolid (N. Téllez). y su curso clínico Los contaminantes del aire también tienen un Correspondencia: papel importante en la etiología de la EM. Existe Dr. Óscar Fernández. Instituto de Aunque la etiología de la EM es aún desconocida, se una interacción aditiva entre una mayor exposición Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA). Hospital sabe que la enfermedad es el resultado de la interac- a ozono y los alelos DRB1 en la susceptibilidad a Universitario Regional de Málaga. ción entre la susceptibilidad genética y determina- desarrollar EM pediátrica [8]. Todos estos factores Universidad de Málaga. Av. de dos aspectos ambientales. Junto con los factores de ambientales parecen interactuar con los genes del Carlos Haya, s/n. E-29010 Málaga. riesgo ya establecidos [1], existe una fuerte evidencia antígeno leucocitario humano, confiriendo un ries- de la influencia de la exposición a solventes orgáni- go de EM mayor entre los individuos genéticamen- E-mail: oscar.fernandez.sspa@gmail.com cos, tabaquismo pasivo, trabajo por turnos, alcohol y te susceptibles.  www.neurologia.com Rev Neurol 2021; 72 (11): 397-406 397 Ó. Fernández, et al nucleótido está el rs7923837, localizado cerca del Figura 1. Novedades relacionadas con el estudio de los linfocitos B y T. Ag: antígeno; EAE: encefalitis au- gen HHEX. En un estudio con pacientes con EM, se toinmunitaria experimental; GlcNAc: N-acetilglucosamina; mAB: anticuerpo monoclonal; SNC: sistema ha descubierto que el genotipo homocigótico AA nervioso central. del rs7923837 (rs7923837*AA) determina niveles bajos de expresión de ARN mensajero y aumenta la translocación nuclear de HHEX. Los valores más altos en algunos parámetros de respiración mito- condrial observados en pacientes estaban acentua- dos en los portadores de rs7923837*AA [14]. La puntuación de riesgo poligénico es una medi- da cuantificable para identificar grupos de personas con mayor susceptibilidad a ciertas enfermedades. En un análisis de una cohorte de 41.505 pacientes con EM y 26.703 controles, y de otra cohorte de 34 familias con un progenitor afectado y al menos un descendiente, la puntuación de riesgo poligénico fue distinta entre los pacientes y los controles (pri- mera cohorte), y clasificó con un 72% de precisión a los hermanos afectados en cada familia (segunda cohorte). La puntuación de riesgo poligénico es una medida efectiva para identificar individuos con alto Agradecimientos: Epigenética y factores genéticos riesgo de EM tanto a nivel poblacional como intra- Los autores quisieran mostrar su agradecimiento a Laura Prieto del familiar [15]. Val de Dynamic Science por los servicios prestados en la redacción Epigenoma como mediador de variables externas del artículo. Entre las modalidades de regulación epigenética Subgrupos de linfocitos Financiación: La elaboración de este artículo ha está la metilación del ADN. En los pacientes con sido financiada por Teva. EM, se ha visto que factores externos como el trata- Desde las fases iniciales de la EM, se infiltran en el miento modificador de la enfermedad o el índice de sistema nervioso central células del sistema inmu- Conflictos de interés: O.F. ha recibido honorarios por masa corporal afectan a distintos tipos de células nitario adaptativo e innato, entre las que se encuen- asesoría en juntas asesoras y como mediante la creación de patrones de metilación del tran principalmente linfocitos T CD8+ y linfocitos conferenciante en reuniones, y también ha participado o participa ADN específicos de la célula, y se ha observado que CD20+, y en menor medida linfocitos T CD4+. En la en ensayos clínicos u otros en las vías de señalización axonal estaban presentes figura 1 se muestran las conclusiones derivadas de proyectos de investigación promovidos por Biogen-Idec, variaciones epigenéticas [9-11]. Un estudio de aso- los últimos hallazgos sobre la respuesta de los linfo- Bayer-Schering; Merck-Serono, ciación de todo el epigenoma utilizando análisis de citos T en la EM y en el modelo animal de encefali- Teva, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, Actelion, Almirall, desconvolución reveló que las variaciones epigené- tis autoinmunitaria experimental [16], las dianas Araclón, Orizon y Ala-Diagnostics; ticas en las vías de señalización axonal estaban pre- potenciales para reducir la patogenia de los linfoci- X.M. ha recibido honorarios por sentes en fases tempranas de la EM en células espe- tos T [17], los mecanismos de acción de los linfocitos asesoría, gastos de viaje para acudir a reuniones científicas y cíficas –células T, células B y células citolíticas na- B [18,19] y el repertorio de antígenos de los linfoci- participar en advisory boards de turales (NK)– [12]. tos B en pacientes aún no tratados [20]. Los avances ensayos clínicos de Actelion, Alexion, Bayer, Biogen, Un posible inconveniente de los estudios epige- en este ámbito son claves para comprender la pato- Celgene-BMS, Excemed, Merck, néticos es el sesgo de confusión, ya que la exposi- genia de la enfermedad y desarrollar tratamientos Sanofi-Genzyme, MedDay Pharmaceuticals, Multiple Sclerosis ción y el resultado podrían tener una causa común. más eficaces. International Federation, NervGen, Para evitarlo, se propone utilizar la metodología de National Multiple Sclerosis Society, aleatorización mendeliana, la cual mejora las infe- Novartis, Roche-Genentech, Teva y TG Therapeutics; Y.A. declara no rencias de causalidad y podría emplearse a la hora Implicación de los folículos linfoides tener conflicto de interés; A.A. ha de diseñar los ensayos clínicos [13]. y afectación meníngea recibido honorarios de Biogen, Merck-Serono, Teva, Novartis, Roche, BMS, Sanofi-Genzyme y Contribución de las variantes genéticas La inflamación meníngea es uno de componentes Almirall; R.A. ha recibido honorarios de Teva, Sanofi- claves que subyace a la patología de la EM. Esta in- Genzyme, Merck, Novartis, Biogen, Los estudios de asociación de genoma completo flamación, alta en linfocitos B y compartimentada Roche, Almirall, Celgene y Bayer; C.C. ha recibido honorarios por han identificado un total de 233 polimorfismos de dentro de los surcos cerebrales, está relacionada con ponencias o participar en advisory un solo nucleótido que incrementan la susceptibili- la desmielinización elevada y el daño de la sustancia boards de Genzyme, Biogen, Roche,  dad de EM. Entre estos polimorfismos de un solo gris cortical subpial adyacente. Una inflamación 398 www.neurologia.com Rev Neurol 2021; 72 (11): 397-406 XIII Reunión Post-ECTRIMS: revisión de las novedades presentadas en el Congreso ECTRIMS 2020 (I) meníngea alta se asocia con una pérdida neuronal EM. Estudios transcriptómicos [26] han mostrado Novartis, Merck y Teva; T.C. ha recibido honorarios por asesoría, cortical y una activación de microglía mayor en las que se produce un cambio selectivo de la expresión como conferenciante, o por apoyo capas corticales externas, cerca del límite del líquido génica en ciertos subtipos de neuronas, y las neuro- en viajes de Almirall, Bayer, Biogen, cefalorraquídeo/pía, en comparación con las capas nas excitatorias de las capas subpiales 2-3 son las Merck, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme y Teva; M.C. declara internas (gradiente surface-in) [21]. Se ha hipoteti- que comparten el mayor nivel de vulnerabilidad no tener conflictos de interés; L.C.F. zado que los infiltrados meníngeos podrían repre- cortical, con un patrón de progresión outside-in. ha recibido honorarios como ponente o moderadora, apoyo en sentar una de las principales fuentes intratecales de Estas poblaciones de neuronas mostraron, además, viajes y asesoría en juntas asesoras factores inflamatorios que, liberados en el líquido un aumento de las vías genéticas relacionadas con de Biogen, Sanofi, Merck, Bayer, Novartis, Roche, Teva, Celgene, cefalorraquídeo, podrían inducir o exacerbar la pato- el estrés celular, la acumulación de proteínas, el Ipsen, Biopas y Almirall; L.F. ha logía cortical [22]. En un estudio realizado con pa- metabolismo energético y el estrés oxidativo [27]. recibido honorarios por consultoría cientes con EM remitente-recurrente sin tratamien- o conferenciante de Novartis, Biogen-Idec, Teva, Merck y Sanofi; to, se vio un patrón inflamatorio intratecal que pre- Contribución de los oligodendrocitos y astrocitos R.G. y M.C. declaran no tener dijo la variación en el volumen y el número de lesio- conflictos de interés; L.L. declara no tener conflictos de interés; M.L. ha nes corticales en el diagnóstico y distinguió a los La contribución de los oligodendrocitos a la pato- recibido honorarios de Merck, pacientes con alto riesgo de actividad de la enferme- genia de la EM sigue siendo un enigma, pero exis- Sanofi, Roche, Teva, Novartis, Bayer, Almirall, Celgene y Biogen; S.L. ha dad tras cuatro años con una precisión mayor del ten evidencias que apuntan que las variaciones en recibido honorarios por asesoría y 70%. El análisis del líquido cefalorraquídeo podría su grado de heterogeneidad podrían contribuir a la como conferenciante de Biogen Idec, Novartis, Teva, Genzyme, permitir la estratificación de pacientes tras el diag- enfermedad [28]. En la encefalitis autoinmunitaria Sanofi y Merck; M.L.M.G. ha recibido nóstico y optimizar el manejo terapéutico [23]. experimental, se ha visto que los oligodendrocitos honorarios por asesoría y como Los estudios de neuroimagen que utilizan reso- expresan genes implicados en la susceptibilidad a la conferenciante de Merck, Biogen, Novartis, Sanofi-Genzyme, Almirall, nancia magnética de 7 T han arrojado luz también EM, en el procesamiento y la presentación de antí- Bayer, Roche y Teva; J.M.L. ha en este ámbito. Un estudio mostró que existe una genos, y en la inmunoprotección, y tienen capaci- recibido honorarios por realización de trabajos científicos y de correlación entre la captación leptomeníngea (mar- dad fagocítica y propiedades inmunomoduladoras consultoría de Almirall, Biogen, cador subrogado de la inflamación meníngea) y la [29-31]. En un estudio analizaron la sustancia blan- Bristol-Meyers Squibb, Genzyme, Merck, Novartis, Roche y Teva; M.M. pérdida neuronal tanto en la retina (medida con to- ca post-mortem de cuatro personas con EM progre- declara no tener conflictos de mograf ía de coherencia óptica) como en la corteza siva y cinco controles utilizando secuenciación del interés; C.O.G. ha recibido cerebral (medida con resonancia magnética de 7 transcriptoma entero de un solo núcleo. Al compa- honorarios por asesoría y como conferenciante de Biogen, T). Los pacientes con captación leptomeníngea te- rar los perfiles transcripcionales de los oligoden- Sanofi-Genzyme, Merck, Roche, Teva nían mayor atrofia cortical y menor grosor retinia- drocitos en ambos grupos, vieron que la heteroge- y Novartis, A.O. declara no tener conflicto de interés; J.M.P. ha no. Además, se asoció un patrón difuso de capta- neidad oligodendrítica estaba alterada en la EM: recibido honorarios por asesoría en ción leptomeníngea a una mayor rapidez en la re- mientras que había un descenso en las células inter­ advisory boards y como conferenciante en reuniones, y ducción de la capa de fibras nerviosas retinianas medias oligo6 y oligo1, y los núcleos de las células también ha participado en ensayos macular [24]. En otro estudio, utilizando también precursoras de oligodendrocitos, había un aumento clínicos u otros proyectos de investigación promovidos por resonancia magnética de 7 T, se vio que los pacien- de las oligo2, oligo3, oligo5 e imOLG [32]. Biogen-Idec, Bayer-Schering, tes con captación leptomeníngea presentaban un En relación con los astrocitos, se ha visto que Merck-Serono, Teva, Novartis, incremento en las lesiones corticales y talámicas, una variante de riesgo genético de susceptibilidad Roche, Sanofi-Genzyme, Actelion y Almirall; L.R.T. ha recibido mientras que los que no tenían captación leptome- de EM, rs7665090G, altera la función de los astroci- honorarios por asesoría en advisory níngea sólo presentaban un aumento de las lesiones tos, conduciendo a un aumento de infiltración de boards y compensación por su participación en programas de la sustancia blanca [25]. Estos resultados sugie- linfocitos en el sistema nervioso central [33]. Por educacionales, y ha participado en ren una implicación de la inflamación meníngea en otra parte, la tomograf ía por emisión de positrones ensayos clínicos y otros proyectos de investigación promovidos por el desarrollo de la atrofia neuronal. Se destaca su ha permitido observar que la expresión del recep- Biogen-Idec, Bayer-Schering; posible uso como marcador subrogado en estudios tor A2A de adenosina perilesional en las lesiones Merck-Serono, Teva, Novartis, que evalúen fármacos dirigidos a la inflamación está asociada con la progresión. Además, estudios Roche, Sanofi-Genzyme y Almirall; L.R.P. ha recibido honorarios o meníngea y la utilidad de la tomograf ía de coheren- in vitro muestran que la señalización del receptor pagos por participar en asesorías, cia óptica para medir dicha inflamación. A2A de adenosina incrementa el daño oxidativo en colaboraciones como consultor y comunicaciones científicas, y ha los astrocitos [34]. Estos hallazgos sugieren que las recibido apoyo para investigación, respuestas intrínsecas de los astrocitos podrían ser financiación para desplazamientos y asistencia a congresos por parte de Impacto de la esclerosis múltiple dianas terapéuticas, fundamentalmente en la fase Teva, Biogen Idec, Novartis, en las neuronas y la glía de progresión. Merck-Serono, Genzyme, Almirall, Bayer y Roche; N.T. ha recibido honorarios por consultoría o Vulnerabilidad neuronal Mecanismos de remielinización conferenciante de Biogen Idec, Merck-Serono, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, Teva Neuroscience El daño neuronal y la patología cortical desempe- Con el objetivo de dilucidar el origen de los oligo- y Bristol Myers; A.R.A. declara no ñan un papel fundamental en la progresión de la dendrocitos remielinizantes en la EM, un estudio tener conflictos de interés.  www.neurologia.com Rev Neurol 2021; 72 (11): 397-406 399 Ó. Fernández, et al Aceptado tras revisión externa: post mortem comparó lesiones de pacientes con génica en las lesiones corticales y utilizarlos como 06.05.21. EM temprana y pacientes con EM progresiva. Los un marcador pronóstico del daño cortical [39]. A Cómo citar este artículo: resultados mostraron que la remielinización se rea- pesar de que la relación entre la desmielinización Fernández O, Montalban X, lizó predominantemente por oligodendrocitos pre- subpial y la pérdida neuronal no está clara, se ha Aladro Y, Alonso A, Arroyo R, Calles C, et al. XIII Reunión existentes y que era más eficaz inmediatamente postulado que hay una vulnerabilidad selectiva de Post-ECTRIMS: revisión de las después de la desmielinización. Además, se detectó neuronas corticales y de oligodendrocitos a esta novedades presentadas en el Congreso ECTRIMS 2020 (I). que las células satélite positivas a la secuencia 1 desmielinización subpial, y que la pérdida neuronal Rev Neurol 2021; 72: 397-406. amplificada por carcinoma de mama BCAS1 en la es independiente de la desmielinización [39]. doi: 10.33588/rn.7211.2021172. corteza cerebral promueven la remielinización tras Un estudio con más de 1.000 pacientes con se- English version available at la desmielinización [35]. guimiento radiológico (de 15 años) y clínico (de 19 neurologia.com Dada la ausencia de terapias remielinizantes, los años) ha demostrado que la atrofia comienza en la © 2021 Revista de Neurología esfuerzos dirigidos a encontrar dianas terapéuticas adolescencia, antes de la aparición de los síntomas, que permitan desarrollar terapias cobran especial y progresa linealmente. Su aparición es indepen- relevancia. En este sentido, se han identificado dos diente del momento de inicio de la EM, el diagnós- posibles dianas: la oncostatina M, un miembro de tico, el género o el subtipo. Esto sugiere que las eva- la familia de la interleucina-6, y su mediador inhi- luaciones de la neurodegeneración deberían anali- bidor tisular de la metalopeptidasa 1 (TIMP-1). zarse en relación con la edad del paciente y no con Mientras que la remielinización se derogó por la duración de la enfermedad. Sin embargo, el estu- completo en ratones con inactivación del receptor dio no incluyó a controles sanos, por lo que se des- de oncostatina M (OSMRβ), la sobreexpresión de conoce la influencia del propio envejecimiento so- oncostatina M en el sistema nervioso central cróni- bre la atrofia [40]. camente desmielinizado provocó remielinización. El TIMP-1 derivado de los astrocitos impulsó la di- ferenciación de células precursoras de oligoden- Biomarcadores drocitos en oligodendrocitos maduros in vitro [36]. El desarrollo de biomarcadores sensibles a los cam- bios asociados con la EM y aplicables en la práctica Patología de la materia gris clínica sigue siendo un reto. Se han identificado va- rios biomarcadores de conversión de síndrome clí- El daño cortical y el de la sustancia blanca son pro- nico aislado a EM y de progresión de la discapaci- cesos patológicos concomitantes, pero parecen no dad, incluyendo biomarcadores genéticos, clínicos, estar distribuidos exclusivamente según un patrón de fluido (líquido cefalorraquídeo y sangre) y de específico fascículo-cortical. El estudio in vivo de la neuroimagen. En la tabla I se muestra un resumen especificidad espacial de la interdependencia entre de los estudios más destacados sobre biomarcado- la integridad intracortical y de la sustancia blanca res presentados [41-44]. sugiere que existe un mecanismo común, depen- diente de la fase de la enfermedad [37]. Con el se- guimiento de pacientes utilizando imágenes de re- Avances radiológicos sonancia magnética de 7 T, se ha visto que, en las fases iniciales de la enfermedad, las lesiones corti- Médula espinal cales afectan fundamentalmente a los surcos, se- guido de las circunvoluciones; la tasa de formación La médula espinal se ve frecuentemente afectada de lesiones corticales es mayor en la EM secundaria en la EM, provocando disfunción motora, autonó- progresiva que en la EM remitente-recurrente, y no mica y sensitiva. La importancia de la médula espi- hay correlación entre la acumulación de lesiones de nal para el diagnóstico del síndrome clínico aislado la sustancia blanca y de la sustancia gris [38]. [45] y el diagnóstico diferencial de EM [46] se ha La desmielinización de la sustancia gris es un afianzado en los últimos años. Las anomalías pato- proceso heterogéneo que repercute en la pérdida lógicas en la médula espinal, como la desmieliniza- de neuronas [26] y de densidad sináptica y cambios ción y la pérdida neuroaxonal, pueden observarse mitocondriales. Partiendo de la observación de que in vivo con imágenes de resonancia magnética. En- en las lesiones subpiales hay una alteración entre la tre los avances más recientes destacan: a) recomen- relación de micro-ARN y la expresión de ciertos ge- daciones de protocolos estandarizados para el diag- nes y en las rutas metabólicas, se podrían detectar nóstico, el pronóstico y el seguimiento [47]; b) re- los micro-ARN en el suero que regulan la expresión comendaciones sobre el uso de la atrofia espinal en 400 www.neurologia.com Rev Neurol 2021; 72 (11): 397-406 XIII Reunión Post-ECTRIMS: revisión de las novedades presentadas en el Congreso ECTRIMS 2020 (I) Tabla I. Estudios sobre biomarcadores de la esclerosis múltiple presentados en el ECTRIMS 2020. Objetivo Metodología Resultados Conclusiones miARN en Clasificar a los pacientes Cuantificación de T2LV y BPF de RM 1,5 • RM: un tercio de los pacientes mostró disociación Los fenotipos de EM por RM con alta el suero según los perfiles de T en cohorte transversal (n = 1.088) y entre T2LV y gravedad de la atrofia, de forma atrofia (con o sin inflamación continua) y la RM [41] miARN y fenotiposa de longitudinal a 5 años (n = 153). desproporcionada en el tipo II. Sólo el tipo IV muestran altas tasas de conversión, RM (T2LV y BPF) miARN evaluado en pacientes con experimentó una EDSS peor. Mayor edad al inicio lo que apoya la independencia parcial fenotipo en la RM estable durante dos y una BPF más baja predijeron la conversión del de estos procesos. El miARN es un años (n = 98) fenotipo a los cinco años biomarcador prometedor por su utilidad • miARN según fenotipo: miR-22-39 y miR-345-50 para la caracterización inmunológica, (patogénicos) sobreexpresados en los tipos II pero requiere una estandarización y IV. miR-365-59 (protector) aumentado en el metodológica tipo I Proteína τ Evaluar si la τ y la Se recogieron variables clínicas y • Los pacientes con niveles más altos de τ La τ podría tener un papel como y β-amiloide β-amiloide en el radiológicas en 109 pacientes (82 en el diagnóstico desarrollaron una mayor biomarcador predictivo en la en el LCR [42] diagnóstico predicen con EM remitente-recurrente) en el discapacidad evaluada con la MSSS y la ARMSS identificación de la discapacidad la discapacidad diagnóstico y durante el seguimiento. • No se encontraron correlaciones entre la temprana. Este es el primer estudio que temprana de la EM y Marcadores radiológicos: > 9 lesiones β-amiloide y los marcadores de discapacidad informa de una correlación entre la τ si se correlacionan con en la SB en T2 y lesiones en la médula temprana y la MSSS y la ARMSS. Se desconoce el marcadores radiológicos espinal • No se vieron diferencias entre los valores de τ o papel exacto de la τ y la β-amiloide en β-amiloide y las formas clínicas la fisiopatología de la EM, por lo que • Hubo una tendencia (no significativa) de niveles se necesitan estudios con un mayor más altos de τ y niveles más bajos de β-amiloide seguimiento, tamaño muestral, y con mayor carga lesional de la SB en T2 y análisis de datos afectación de la médula espinal Perfil Investigar el perfil El análisis de las PBMC se obtuvo • Los pacientes con RIS y CIS se caracterizaron por El RIS y el CIS tienen un perfil transcriptómico transcripcional de las con la plataforma de secuenciación 455 y 125 DEG, respectivamente. Entre los DEG transcriptómico similar asociado a la [43] PBMC de los pacientes del transcriptoma entero de alto asociados a CIS, 65 (52%) fueron comunes con respuesta inflamatoria. El transcriptoma con RIS frente a CIS rendimiento en el RIS (n = 14), el CIS (n el RIS de las PBMC específico del RIS sugiere frente a controles = 26), y los controles (n = 16) • El perfil transcripcional del RIS era alto en genes la ocurrencia de una infección inicial asociados con la respuesta inflamatoria y con que desencadena los mecanismos la activación del mecanismo de receptores de inmunitarios de estadios preclínicos reconocimiento de patrones de virus y bacterias GFAP, S100B, Evaluar los niveles de Se obtuvieron 47 muestras de • Niveles altos de GFAP durante la fase de remisión La GFAP podría ser un biomarcador y NfL en el suero sGFAP, sS100B y sNfL suero de 18 pacientes en remisión, se asociaron a un mayor riesgo de futuros brotes pronóstico de brotes en NMOSD estable [44] como biomarcadores seguidos hasta 10 años. Se estratificó y a experimentarlos antes que podría guiar el seguimiento de la de futuros brotes en los a los pacientes según alta/baja • Niveles altos de S100B y NfL durante la fase de respuesta al tratamiento. La ausencia NMOSD con acuaporina- concentración de GFAP (141,6 pg/mL), remisión no se asociaron a un mayor riesgo de de los NfL como marcador neural en 4-IgG S100B (8,6 pg/mL) y NfL (33,9 pg/mL) futuros brotes los NMOSD refleja las diferencias en la patogenia con la EM ARMSS: puntuación de gravedad de la esclerosis múltiple asociada a la edad; BFP: fracción parenquimatosa cerebral; CIS: síndrome clínico aislado; DEG: genes expresados diferencialmente; EDSS: Expanded Disability Status Scale; EM: esclerosis múltiple; GFAP: proteína ácida fibrilar glial; LCR, líquido cefalorraquídeo; miARN: micro-ARN; MSSS: puntuación de gravedad de la esclero- sis múltiple; NfL: neurofilamentos de cadena ligera; NMOSD: trastornos del espectro de la neuromielitis óptica; PBMC: células mononucleares de sangre periférica; RIS: síndrome radiológico aislado; RM: resonancia magnética; SB: sustancia blanca; sGFAP: serum levels of glial fibrillary acidic protein; sNfL: serum neurofilament light chain; sS100B: serum S100 calcium-binding protein B; T2LV, volumen de lesión hiperintensa en T2. a Tipo I: T2LV bajo, atrofia baja; tipo II: T2LV alto, atrofia baja; tipo III: T2LV bajo, atrofia alta; tipo IV: T2LV alto, atrofia alta. la práctica clínica [48]; c) desarrollo de métodos La resonancia magnética medular es importante basados en el registro para evaluar la atrofia espi- para el diagnóstico en el síndrome clínico aislado, y nal; d) imágenes por resonancia magnética cuanti- para el pronóstico en el síndrome radiológico aisla- tativa y multimodales para medir el daño microes- do, el síndrome clínico aislado y las fases tempranas tructural espinal; y e) evaluación del neuroeje para de la EM. En pacientes con síndrome clínico aisla- comprender los cambios patológicos de la discapa- do, las lesiones captantes de gadolinio (Gd+) y en la cidad [49]. En la figura 2 se muestran las conclusio- médula espinal se asociaron con el desarrollo de nes de la guía de consenso MAGNIMS-CMSC- EM secundaria progresiva de forma independiente. NAIMS y los protocolos recomendados para reali- En presencia de lesiones espinales y junto con dos o zar imágenes de resonancia magnética de la médula más lesiones Gd+, había un 45% de riesgo de EM espinal. secundaria progresiva a los 15 años, mientras que, www.neurologia.com Rev Neurol 2021; 72 (11): 397-406 401 Ó. Fernández, et al ción de la duramadre/hoz del cerebro es el patrón Figura 2. Protocolo de adquisición y recomendaciones de resonancia magnética de la médula espinal. de realce meníngeo más frecuente en la EM y se CIS: síndrome clínico aislado; DIT: diseminación en tiempo; MAGNIMS-CMSC-NAIMS: European-based correlaciona con la carga lesional en T1/T2, con el Magnetic Resonance Imaging in MS-Consortium of Multiple Sclerosis Centers-North American Imaging in Multiple Sclerosis Cooperative; PD: densidad de protón; PSIR: inversión-recuperación con un tiempo de líquido cefalorraquídeo ventricular y con la atrofia inversión corto; STIR: recuperación de inversión de τ corta. cerebral de la sustancia gris [54]. Eje intestino-sistema nervioso central y microbioma Afectación del microbioma El estudio del microbioma es muy complejo y la in- vestigación realizada en pacientes con EM ha sido bastante limitada. Las poblaciones bacterianas in- testinales parecen ser similares en pacientes y con- troles en cuanto a la diversidad, mientras que la abundancia de ciertas bacterias no lo es [55]. Sin embargo, estas diferencias no son siempre consis- tentes entre los estudios, posiblemente debido a la si no había lesiones espinales ni lesiones Gd+, el variabilidad en la región geográfica de origen, la die- riesgo de EM secundaria progresiva era sólo de un ta, las comorbilidades, el uso de medicamentos y la 5% [50]. El volumen de médula espinal también edad. Se conoce muy poco sobre la relación del mi- predice la progresión. En otro estudio, cada incre- crobioma con el riesgo de brotes y apenas nada so- mento del 1% en la pérdida anual de volumen bre su relación con la discapacidad. Los análisis de espinal se asoció a un aumento del riesgo del 28% las principales rutas metabólicas implicadas serán de progresar al año siguiente [51]. clave para identificar posibles dianas de interven- ción. Algunos estudios muestran que la alteración Imagen de alta resolución: 7 T de hasta nueve rutas metabólicas está asociada al riesgo de brote, y de estas, cuatro tienen que ver con Las imágenes de resonancia magnética de 7 T tie- el metabolismo del metano [56]. Los ensayos clíni- nen ventajas con respecto a las de 1,5 y 3 T, como la cos en curso que evalúan el efecto de la suplementa- superioridad en la claridad de la imagen, la resolu- ción con probióticos o el trasplante de microbioma ción y la percepción de los detalles anatómicos. El determinarán la viabilidad de estas intervenciones aumento en la resolución es clave para detectar el como modificadores de la enfermedad [56]. signo de la vena central, importante para el diag- nóstico, dado que se da en el 80% de los pacientes Sistema nervioso entérico [52]. El uso de la resonancia magnética de 7 T per- mite, además, una mejor caracterización de las le- Actualmente, se está debatiendo si la EM comienza siones corticales [38] y talámicas [53], potenciales en el sistema nervioso central o si otros órganos pe- biomarcadores diagnósticos y pronósticos. riféricos, como el intestino, podrían considerarse punto de partida. Este posible cambio de paradig- Patrones de captación meníngea ma está respaldado, entre otros, por un estudio que muestra que el 31,6% de los pacientes con EM refe- Junto con la captación leptomeníngea, la captación ría síntomas gastrointestinales antes del diagnósti- de la duramadre/hoz del cerebro y la de la pared de co [57]. los vasos meníngeos son otros patrones de capta- En un estudio en encefalitis autoinmunitaria ex- ción meníngea, menos estudiados, pero que son perimental, se vio que la patología del sistema ner- identificados con resonancia magnética 3D FLAIR vioso entérico ocurría antes de la degeneración del y que podrían contribuir a la estratificación de sub- sistema nervioso central, en el plexo mientérico. La grupos de la EM. Un estudio ha mostrado que los patología estuvo acompañada de una motilidad in- pacientes con captación leptomeníngea, en compa- testinal reducida. Asimismo, el análisis de muestras ración con los que no la tienen, tienen además cap- de colon de pacientes con EM reveló una degenera- tación en la pared de contraste vascular. La capta- ción de las fibras nerviosas y una enterogliosis del 402 www.neurologia.com Rev Neurol 2021; 72 (11): 397-406 XIII Reunión Post-ECTRIMS: revisión de las novedades presentadas en el Congreso ECTRIMS 2020 (I) Tabla II. Estudios presentados sobre el microbioma en la esclerosis múltiple. Objetivo Metodología Resultados Conclusiones Mirza Examinar el potencial Pacientes ≤ 21 años que cumpliesen No hubo diferencias en la diversidad funcional entre la Se observan diferencias en el potencial et al [59] funcional del microbioma criterios de McDonald y con EM pediátrica frente a los controles, pero los pacientes funcional del microbioma intestinal en intestinal mediante el síntomas de inicio < 18 años, sin con EM mostraron niveles más elevados en la EM pediátrica frente a los controles análisis metagenómico tratamiento previo o expuestos sólo la metanogenia relacionada con arqueas, la producción en diversas vías metabólicas, incluyendo de muestras de heces en a IFN-β o AG. Se usaron Illumina de vitamina B2, la actividad viral, el metabolismo de el enriquecimiento de vías relacionadas la EM pediátrica NextSeq, Enzyme Comission, los metales pesados y la degradación de L-glutamato; con el triptófano y el metabolismo de MetaCyc y Gene Ontology analysis y niveles más bajos de fermentación homoláctica y productos químicos industriales. La degradación de carbohidratos bacterianos. Los TME exposición a TME parece producir un afectaron a la abundancia relativa de la degradación enriquecimiento de las vías involucradas de triptófano en la promoción de la remielinización Smith Investigar la actividad Controles tratados con vancomicina La vancomicina mejoró la EAE mediante la modulación La vancomicina conserva la integridad et al [60] de la vancomicina en la y con neomicina. Se recogieron de la microbiota intestinal, de forma que los de la permeabilidad intestinal mediante permeabilidad intestinal muestras en ratones adultos antes ratones tratados con vancomicina desarrollaron una la inhibición de la actividad de la en el modelo animal de y después de inducir la EAE en los enfermedad más leve y, además, preservaron la tripsina intestinal, efecto mediado la EAE controles y en los tratados con integridad de la barrera intestinal. Las proteasas, como por la microbiota. La identificación de vancomicina. Se analizó la actividad la tripsina, modulan la función de la barrera intestinal. comunidades de bacterias del intestino de la tripsina y su papel en la La vancomicina disminuye la actividad de la tripsina que modulan la actividad de la tripsina permeabilidad intestinal intestinal y disminuye la activación inmunitaria podría llevar al desarrollo de fármacos para prevenir y tratar la EM Moinfar Estudiar si una disbiosis Se colonizaron ratones con muestras La puntuación clínica media de los ratones Los datos sugieren que la microbiota et al [61] intestinal promueve fecales de un paciente con NMOSD colonizados con microbiota intestinal de NMOSD intestinal de los NMOSD aumenta respuestas inflamatorias no tratado, un control conviviente fue significativamente mayor que la de los la susceptibilidad a la EAE. La pacientes con NMOSD (HHC) y un control vehículo, y se ratones colonizados con microbiota intestinal disminución de las Treg contribuye a la examinó la susceptibilidad a la EAE de HHC o vehículo. La frecuencia de las células susceptibilidad a la EAE. Podrían estar inducida por MOG p35-55 a los 30 CD4+Foxp3+CD25+ disminuyó en los NMOSD y los HHC implicados varios mecanismos en el días tras la inmunización frente al control vehículo, y CD4+Foxp3+Helios+Tregs empeoramiento de la EAE en los NMOSD disminuyó en los NMOSD, pero no en el grupo de HHC y los HHC AG: acetato de glatiramer; EAE: encefalitis autoinmunitaria experimental; HHC: controles sanos domésticos; IFN-β: interferón beta; MOG: glucoproteína de la mielina de oligodendrocitos; NMOSD: trastornos del espectro de neuromielitis óptica; TME: tratamiento modificador de la enfermedad. plexo mientérico [58]. Aunque se necesitan estu- los pacientes con EM se clasifican por su etnia, los dios con más pacientes con EM, el papel del siste- pacientes con COVID-19 afroamericanos con EM ma nervioso entérico en otras enfermedades del eran más jóvenes, tenían más probabilidades de te- sistema nervioso central, como la de Parkinson o la ner comorbilidades y tenían un mayor riesgo de de Alzheimer, induce a pensar que podría haber un peores resultados en comparación con los caucási- denominador común en los trastornos neurodege- cos, incluso después de ajustar las comorbilidades nerativos. en el diagnóstico de COVID-19 [63]. Por su parte, La tabla II describe los estudios presentados so- el registro francés COVISEP identificó que la Ex- bre el microbioma en la EM pediátrica [59], el efec- panded Disability Status Scale y la edad eran facto- to de la vancomicina en la permeabilidad intestinal res de riesgo independientes de COVID-19 grave, en la encefalitis autoinmunitaria experimental [60] y mientras que la exposición a tratamientos modifi- la disbiosis intestinal en la neuromielitis óptica [61]. cadores de la enfermedad inmunomoduladores es- taba independientemente asociada a una menor gravedad de COVID-19 [64]. COVID-19 Utilizando la mayor cohorte internacional de personas con EM y COVID-19 disponible, se de- Los datos provenientes de un registro del Reino mostró una asociación entre los tratamientos mo- Unido han señalado que la incidencia de COVID-19 dificadores de la enfermedad anti-CD20 (ocrelizu- en pacientes con EM es la misma que en el resto de mab y rituximab) y la hospitalización, el ingreso en la población [62]. Otro estudio de registro, en este la UCI y el uso de ventilación artificial, lo que su- caso de Norteamérica (COViMS), vio que, cuando giere que su uso entre pacientes con EM podría ser www.neurologia.com Rev Neurol 2021; 72 (11): 397-406 403 Ó. Fernández, et al un factor de riesgo de COVID-19 más grave [65]. 4. Salter A, Kowalec K, Fitzgerald KC, Cutter G, Marrie RA. Sin embargo, los datos provenientes del programa Comorbidity is associated with disease activity in MS. Findings from the CombiRx trial. Neurology 2020; 95: de farmacovigilancia del ocrelizumab mostraron e446-56. que la mortalidad de los pacientes tratados con este 5. Huppke B, Ellenberger D, Hummel H, Stark W, Röbl M, fármaco (5,5%) es superponible a la observada en la Gärtner J, et al. Association of obesity with multiple sclerosis risk and response to first-line disease modifying población general, y en los registros de COVID-19 drugs in children. JAMA Neurol 2019; 76: 156-65. y EM, como el COViMS [66]. 6. Marrie R. Obesity and metabolic syndrome in MS. ECTRIMS-ACTRIMS; Virtual 2020. Por último, se ha identificado un aumento de la 7. Bonacchi R. Cardiovascular risk factors affect brain volume autoinmunidad humoral en el líquido cefalorraquí- in young MS patients. ECTRIMS-ACTRIMS; Virtual 2020. deo y el plasma en pacientes con COVID-19 que 8. Ziaei A, Lavery A, Adams C, Casper T, Roalstad S, Candee M, et al. Evidence for an interaction between ozone presentan alteraciones neurológicas, aunque su sig- pollution and HLA-DRB1*15 alleles in pediatric multiple nificado patogénico es desconocido [67]. sclerosis. ECTRIMS-ACTRIMS; Virtual 2020. 9. Ntranos A, Ntranos V, Bonnefil V, Liu J, Kim-Schulze S, He Y, et al. Fumarates target the metabolic-epigenetic interplay of brain-homing T cells in multiple sclerosis. Brain 2019; Conclusiones 142: 647-61. 10. Castro K, Ntranos A, Amatruda M, Petracca M, Kosa P, Chen EY, et al. Body mass index in multiple sclerosis En esta última edición del Post-ECTRIMS se pre- modulates ceramide-induced DNA methylation and disease sentaron los avances realizados en la comprensión course. EBioMedicine 2019; 43: 392-410. de los mecanismos que subyacen al inicio y durante 11. Casaccia P. The epigenome and multiple sclerosis. ECTRIMS-ACTRIMS; Virtual 2020. el desarrollo de la EM, así como el papel del epige- 12. Lea R, Xavier A, Maltby V, Burnard S, Taylor B, Lucas R, et noma como mediador del efecto de las variables ex- al. Deconvolution of epigenetic profiles reveals blood ternas. A pesar de los descubrimientos realizados, cell-specific pathways associated with early stage Multiple Sclerosis in the AusImmune Study. ECTRIMS-ACTRIMS; el sustrato patológico de la EM, y la relación entre Virtual 2020. inflamación, desmielinización y neurodegenera- 13. Richards B. Mendelian Randomization in MS. ECTRIMS- ACTRIMS; Virtual 2020. ción continúan siendo una incógnita. En cuanto a 14. Urcelay E, López-Cotarelo P, González-Jiménez A, Casanova la remielinización, se ha visto que si se realiza por I, Benito YA, García-Domínguez J, et al. Functional changes oligodendrocitos preexistentes, es más eficaz que si associated to the Multiple Sclerosis risk polymorphism in the HHEX gene. ECTRIMS-ACTRIMS; Virtual 2020. se realiza por los de nueva formación. Gracias al 15. Shams H, Shao X, Santaniello A, Kirkish G, Patsopoulos N, uso de imágenes de resonancia magnética de 7 T, se Hauser S, et al. Polygenic risk score analysis in multiple ha visto que existe una correlación entre la capta- sclerosis. ECTRIMS-ACTRIMS; Virtual 2020. 16. Saligrama N. Lymphocyte subsets and their opposing response ción leptomeníngea y la pérdida neuronal cortical y in EAE and MS. ECTRIMS-ACTRIMS; Virtual 2020. talámica, además de la sustancia blanca, y que la 17. Wasser B. GlcNAc-signaling as a new target to reduce T cell atrofia comienza ya en la adolescencia. Como bio- pathogenicity in the CNS. ECTRIMS-ACTRIMS; Virtual 2020. marcadores diagnósticos y pronósticos de la enfer- 18. Bennett J. Mechanisms of action of B cells. ECTRIMS- medad se destacan el análisis de micro-ARN, la ACTRIMS; Virtual 2020. proteína τ y el perfil transcriptómico. Aún se des- 19. Häusler D. B cells regulate chronic CNS inflammation in an IL-10-dependent manner. ECTRIMS-ACTRIMS; Virtual conoce si hay una firma específica de la microbiota 2020. en la EM, aunque cada vez es más evidente que está 20. Loudermilk R. The antigenic repertoire of CSF-derived B implicada en varios aspectos de la enfermedad. cells in early untreated multiple sclerosis. ECTRIMS- ACTRIMS; Virtual 2020. La incidencia y la gravedad de la COVID-19 en 21. Magliozzi R. Presentation 01. ECTRIMS-ACTRIMS; Virtual pacientes con EM son similares a las de la pobla- 2020. 22. Calabrese M, Magliozzi R, Ciccarelli O, Geurts JJ, Reynolds ción general. Los pacientes tratados con anti-CD20 R, Martin R. Exploring the origins of grey matter damage in parecen tener un riesgo de COVID-19 más grave, multiple sclerosis. Nat Rev Neurosci 2015; 16: 147-58. por lo que habría que tenerlo en cuenta a la hora de 23. Magliozzi R, Scalfari A, Pisani AI, Ziccardi S, Marastoni D, Pizzini FB, et al. 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This article, published in two parts, summarises the presentations that took place at the Post-ECTRIMS Meeting, held online on 16 and 17 October 2020. Development. This first part includes the latest results regarding the impact of the environment and lifestyle on risk of MS and its clinical course, and the role of epigenetics and genetic factors on these processes. Findings from preclinical and clinical research on the lymphocyte subtypes identified and the involvement of lymphoid follicles and meningeal involve- ment in the disease are discussed. Changes in brain structure are addressed at the microscopic and macroscopic levels, including results from high-resolution imaging techniques. The latest advances on biomarkers for the diagnosis and prog- nosis of MS, and on the involvement of the microbiome in these patients are also reported. Finally, results from patient registries on the impact of COVID-19 in MS patients are outlined. Conclusions. There have been new data on MS risk factors, the impact of MS at the cellular and structural level, the role of the microbiome in the disease, biomarkers, and the relationship between COVID-19 and MS. Keywords. ACTRIMS. Congress. ECTRIMS. MS. Multiple sclerosis. Post-ECTRIMS. 406 www.neurologia.com Rev Neurol 2021; 72 (11): 397-406