Kranion. 2022;17:65-77 Kranion NEUROHUMANIDADES Tabún, sarín, somán, VX y novichoks: agentes neurotóxicos organofosforados con finalidad bélica o criminal Tabun, sarin, soman, VX and novichoks: Organophophate nerve agents for military or criminal purposes Robert Belvís1, Noemi Morollón1, Elena Cortés-Vicente1 e Indalecio Morán2 1 Servicio de Neurología; 2Servicio de Medicina Intensiva. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España Resumen Durante la Primera Guerra Mundial, diversas sustancias químicas se utilizaron de forma sistemática como armas. Años después, los nazis descubrieron accidentalmente los agentes neurotóxicos organofosforados (ANOF) del grupo G: tabún, sarín y somán; pero sorprendentemente no los utilizaron pese a que conocían su letalidad. Posteriormente, durante la Guerra Fría, los países de la OTAN (Organización del Tratado del Atlántico Norte) desarrollaron los ANOF del grupo V, entre los que destaca el VX; y la URSS desarrolló los más temibles, los ANOF del grupo A, entre los que destacan los novichoks. Los ANOF cayeron en el olvido hasta que infamemente resurgieron en la matanza de Halabja (guerra Irán-Irak, 1988), en los atentados terroristas del metro de Tokio (1995) y en el bombardeo de Ghouta (guerra de Siria, 2013). Sin embargo, la utilización bélica se ha redirigido en los últimos años a asesinatos selectivos cometidos por servicios secretos, como en los casos Skripal, Gebrev, Kim Jong-nam o Navalny. Además, personas próximas a las víctimas, como el personal sanitario, también puede intoxicarse. Los ANOF inhiben irreversible y rápida- mente la acetilcolinesterasa y su letalidad es mucho mayor que la de los organofosforados pesticidas. El cuadro clínico recuerda a una intoxicación aguda por opiáceos, pero con hipersecreción generalizada: hipersialorrea, rinorrea, dacriorrea, diarrea, bronco- rrea, etc. Por ello, se conoce como «toxíndrome opioide húmedo». Se revisa la historia de la síntesis de los ANOF, la clínica que induce su exposición y su tratamiento: soporte vital, descontaminación, atropinización y antídotos. Palabras clave: Acetilcolinesterasa. Agentes neurotóxicos organofosforados. Crimen. Envenenamiento. Guerra. Novichoks. Abstract Several chemical agents were used systematically as weapons during the First World War. Years later the Nazis accidentally discov- ered the group G organophosphate nerve agents (OPNAs): tabun, sarin and soman; but surprisingly they did not use them, despite knowing their lethality. Later, during the Cold War, the NATO countries developed the OPNAs of group V, among which the VX stands out; and the USSR developed the most fearsome, the OPNAs of group A, among which the novichoks stand out. OPNAs fell into oblivion until they infamously resurfaced in the Halabja massacre (Iran-Iraq war, 1988), the Tokyo subway terrorist attack (1995) and the Ghouta bombing (Syrian war, 2013). But the military use has been redirected in recent years to selective assassinations committed by secret services: Skripal, Gebrev, Kim Jong-nam or Navalny cases. In addition, people close to the victims, health personnel for example, can also become intoxicated. OPNAs rapid and irreversibly inhibit acetylcholinesterase and their lethality is much higher than that of organophosphorus pesticides. The clinical picture is reminiscent of acute opiate intoxication but with generalized hypersecretion: hypersialorrhea, rhinorrhea, dacryorrhea, diarrhoea, bronchorrhea, etc. For this reason, it is known as “wet opioid toxyndrome”. We review the history of the synthesis of OPNAs, the clinic that induces their exposure and their treatment: life support, decontamination, atropinization and antidotes. Keywords: Acetylcholinesterase. Organophosphate neurotoxic agents. Crime. Poisoning. War. Novichoks. Autor de correspondencia: Fecha de recepción: 26-04-2022 Disponible en internet: 18-06-2022 Robert Belvís Fecha de aceptación: 17-05-2022 Kranion. 2022;17:65-77 E-mail: RBelvis@santpau.cat DOI: 10.24875/KRANION.M22000030 www.kranion.es 1577-8843 / © 2022 Kranion. Publicado por Permanyer. Este es un artículo open access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). BREVE INTRODUCCIÓN HISTÓRICA Y ANTECEDENTES 66 En la edad del bronce los venenos se utilizaban para impregnar armas punzantes de caza. De hecho, la palabra toxicología deriva del griego y significa «es- tudio de flechas envenenadas». Los primeros casos de utilización criminal de venenos para eliminar a un rival se mencionan en el papiro de Ebers, en el Pen Tsao chino, en el Ayurveda o en el Antiguo Testamento, al- canzando el máximo apogeo en la Roma de Nerón (siglo IV a.C.). La guerra química nació probablemente en la gue- rra del Peloponeso (400 a.C.), cuando los espartanos utilizaron vapores de azufre contra los atenienses. Los métodos de envenenamiento se fueron refinando hasta Figura 1. Heinrich Himmler, jefe de las SS, visita una factoría ser empleados a gran escala en batalla durante la Pri- Farben en Auschtwitz en 1942. mera Guerra Mundial. Concretamente, el ejército fran- cés fue el primero en utilizarlos al usar granadas relle- nas de bromuro de xililo (gas lacrimógeno) en agosto Schräder, Ambros, Ritter y van der Linde. Dada la po- de 1914. Después, los contendientes de esta guerra tencialidad bélica del hallazgo, fue codificado en secre- utilizarían indiscriminadamente gases químicos como to bajo el nombre N-Stoff. armas (cloro, fosgeno, gas mostaza), causando más de Ambas sustancias fueron estudiadas como armas 85.000 víctimas mortales y 1,2 millones de personas químicas por Wolfgang Wirth en la Academia de Medici- con ceguera permanente, quemados o con secuelas na Militar de Berlín, aplicándolas a prisioneros condena- mentales diversas. dos a muerte con la prebenda de que serían liberados si Es sobradamente conocida la infame utilización de sobrevivían. sustancias químicas por el régimen nazi en los campos Los experimentos en humanos obtuvieron los resul- de exterminio (monóxido de carbono, Zyclon B), masa- tados previsibles. Una planta de I.G. Farben comenzó a crando a 17 millones de personas, pero prácticamente no producir sarín en Falkenhagen en 1943, y otra tabún en se utilizaron como armas en la Segunda Guerra Mundial. Dyhernfurth en 1949. De sus más de 3.000 empleados Sin embargo, el 23 de diciembre de 1936 acaeció un (algunos esclavizados por los nazis), varios cientos enfer- hecho singular en Alemania que no pasó desapercibido maron y una docena falleció. Llegaron a producir unas para los nazis: el incidente Farben1-6. 12.000 toneladas de tabún y 600 toneladas de sarín, camuflando su producción con el nombre comercial de El incidente Farben Trilon, un conocido detergente alemán. Tabún era Tri- lon-83 y sarín Trilon-461-6. I.G. Farben fue un conglomerado de empresas ale- Más tarde, en 1944, el premio Nobel de química manas creado en 1925 que incluyó conocidas empresas Richard Kuhn sintetizó somán (pinacolil-metil-fosfonofluo- como AGFA, Bayer, BASF o Hoechst, entre otras. Fue uno ridato), etimológicamente dormir en griego. La guerra es- de los principales donantes de fondos al partido nazi en taba finalizando y los nazis solo produjeron 70 kg de la campaña electoral que llevó a Hitler al poder en 1933. somán en una planta de Ludwigshafen. Los nazis pusieron en contacto a científicos, industria Tabún (GA), sarín (GB), somán (GD), etil-sarín (GE), química y ejército para el desarrollo de armas, violando cloro-sarín (GC) y ciclo-sarín (GF) componen el grupo de el Tratado de Versalles (Fig. 1). Un accidente fortuito en un laboratorio de investi- agentes neurotóxicos organofosforados (ANOF) conocidos gación I.G. Farben de Bayer en Leverkusen provocó la como agentes G. La G proviene de su origen alemán contaminación del equipo de investigadores dirigido por (german). A pesar de que los nazis conocieron la letalidad Gerhard Schräder. Estaban investigando pesticidas e in- de los agentes G, sorprendentemente no los utilizaron. secticidas organofosforados (OF) y habían sintetizado el Solo se ha añadido posteriormente otro ANOF a este Kranion tabún (etil-N,N-dimetil-fosforamidocianidato) y el sarín grupo, no sintetizado por los nazis: el disopropilfluorofos- (isopropil-metil-fosfonofluoridato). El propio Schräder se fato (DFP). intoxicó en dos ocasiones relatando cefalea, disnea, pro- Al acabar la guerra, fueron procesados 24 directivos blemas de concentración, miosis y alteraciones visuales. de I.G. Farben en los juicios de Nüremberg, de los que Tabún es una palabra inventada sin significado alguno, 11 fueron encarcelados. Las penas estuvieron entre pero parece ser que el nombre de sarín es en realidad 6 meses y 8 años de prisión. Schräder fue absuelto y un acrónimo compuesto por las siglas de sus creadores: continuó toda su vida investigando insecticidas. Neurohumanidades Guerra Fría La posterior Guerra Fría fue un excelente pretexto para que las grandes potencias investigarán nuevos 67 ANOF. El químico británico Ranajit Ghosh descubrió en 1949 un nuevo OF investigando insecticidas que denomi- nó amitón, codificado como VG. Rápidamente suscitó el interés de los militares, aunque no le encontraron aplica- ción. No obstante, abrió la puerta a nuevas armas, los agentes V. Se ha dicho que V es por venenous, victory, viscous, virulent, etc. De entre ellos, fue seleccionado como arma militar por su letalidad el VX: S-[2- Figura 2. El fotógrafo turco Ramazam Öztürk posa entre los (diisopropilamino)etil]metilfosfonotiolato de O-etilo. En cadáveres de las personas asesinadas en la masacre de 1961, el Reino Unido cedió el VX a EE.UU. para su pro- Halabja. ducción. La URSS y China también desarrollaron en aque- lla época isómeros de VX conocidos, respectivamente, como VR y CVX4-6. 1988 durante la guerra Irán-Irak. Se trata del ataque más La URSS desarrolló el programa Foliant a la bús- atroz cometido desde las guerras mundiales hasta la ac- queda de un ANOF que superase en letalidad a los tualidad. agentes V. Los más de 200 científicos soviéticos parti- Se estima que fueron asesinadas 5.000 personas cipantes ansiaban una tercera generación de ANOF que durante los bombardeos en los que se utilizó gas mosta- fueran indetectables por los métodos de análisis de que za, sarín, tabún y VX. Aunque inicialmente se atribuyó la disponían los países de la OTAN3-6. El diario The Guar- masacre a que los iraníes tenían almacenadas armas dian publicó en 2018 un artículo con el sugerente título: químicas, el Instituto Internacional de Investigaciones It’s got me: the lonely death of the Soviet scientist poi- para la Paz de Estocolmo concluyó que habían sido utili- soned by novichok, que relataba la intoxicación en 1987 zadas deliberada e indiscriminadamente por el ejército por un nuevo ANOF, el novichok, de un científico ruso iraquí, que utilizó ANOF manufacturado en EE.UU., Ale- del programa Foliant, Andrei Zheleznyakov, debido a un mania, India y Pakistán. accidente en las instalaciones donde trabajaba. Inhaló A pesar de las espeluznantes imágenes captadas por novichok en aerosol y relató que veía círculos de colores el fotógrafo turco Ramazam Öztürk (Fig. 2), la comunidad rojos y naranjas, un pitido en sus oídos, sensación de internacional no condenó enérgicamente la masacre, al corte de la respiración y de que algo estaba a punto de ser Saddam Husein un aliado de occidente en aquellos pasarle. Falleció cinco años más tarde con cirrosis y tiempos. Actualmente, la población de la zona sigue so- epilepsia. metida a un especial seguimiento médico, pues se han Gracias a las informaciones reveladas por uno de los detectado altas incidencias de cáncer y malformaciones directivos de Foliant fugado a EE.UU., el Dr. Vil S. Mirza- congénitas7. yanov, conocemos los ANOF del grupo A denominados en ruso novichok (novato o recién llegado). En el progra- ma Foliant, bajo la apariencia de la producción de pesti- Ataque en el metro de Tokio (1995) cidas, se sintetizaron cientos de novichocks, pero solo e incidente de Matsumoto (1994) seis agentes como armas: A230, A232, A234, sustan- El 20 de marzo de 1995, la secta Aum Shinrikyo cia 33, novichok 5 y novichok 73-6. (verdad suprema) liberó gas sarín en cinco ataques simul- Cabe decir que los ANOF pueden estar contenidos táneos en varias líneas del metro de Tokio que pasan por en misiles, cohetes, obuses y bombas de aviación como las sedes del gobierno y la policía8-10. Cada terrorista por- armas directamente tóxicas, o bien como armas binarias, taba 900 ml de sarín líquido en un recipiente envuelto en es decir, con dos compartimentos estancos que contienen papel de periódico que depositaron en el suelo del metro agentes precursores inocuos que se mezclan al estallar, y, antes de salir de los vagones, pincharon disimuladamen- siendo entonces tóxicos. te con un paraguas de punta afilada, produciendo su vo- latilización. Hubo 13 víctimas mortales, 50 heridos y unas 1.000 personas con problemas oculares (Fig. 3). Kranion «INCIDENTES» CONFIRMADOS Esa secta ya había perpetrado varios ataques terro- CON ANOF DEL GRUPO G ristas e incluso había utilizado previamente gas sarín en el denominado incidente de Matsumoto (27 de junio de La masacre de Halabja (Irak, 1988) 1994), con 8 víctimas mortales y 500 heridos. En este El ejército iraquí de Saddam Husein bombardeó esta incidente utilizaron un camión que liberó una nube de localidad kurdo-iraquí controlada por el ejército iraní y sarín en el barrio residencial de Kitafukashi, donde vivían milicias kurdas proiraníes entre el 16 y el 19 de marzo de varios jueces que estaban procesando a la secta11-13. R. Belvís et al.: Tabún, sarín, somán, VX y novichoks 68 Figura 4. Víctimas mortales en Ghouta, muchos de ellos niños. Bombardeo con cohetes que contenían sarín. Guerra de Siria, 2013. Figura 3. Fuerzas de seguridad niponas ataviadas con equipos de protección personal de nivel C extraen víctimas del ataque con gas sarín en el metro de Tokio en 1995. Tras estos atentados, fueron detenidos más de 200 miembros de la secta y 13 fueron ejecutados, entre ellos su líder y fundador Sho-ko- Asahara. Bombardeo de Ghouta (Siria 2013) Un grupo de expertos de la Organización para la Prohibición de las Armas Químicas (OPAQ, en inglés OPCW), comisionado por la Organización de las Nacio- Figura 5. Kim Jong-nam, hermano del mandatario de Corea del Norte Kim Jong-un, asesinado en el aeropuerto de Kuala nes Unidas (ONU), se encontraba en Siria para realizar Lumpur con VX. inspecciones el 20 de agosto de 2013 ante la sospecha del uso de agentes químicos en la guerra que asolaba el país. Ese día se produjo el bombardeo de Ghouta, suburbio al sur de Damasco que estaba controlado por El asesinato de Kim Jong-nam (2017) tropas rebeldes al gobierno de Bashar al-Ásad. Por tan- to, los miembros de la OPAQ pudieron acceder al lugar Kim Jong-nam (Fig. 5) era el hermano del actual de los hechos poco después y localizar fragmentos de mandatario de Corea del Norte Kim Jong-un. El 14 de cohetes y supervivientes, incluyendo niños, con sínto- febrero de 2017 fue asesinado por dos mujeres en el aeropuerto de Kuala Lumpur. Una de las mujeres se le mas de intoxicación por ANOF14. Tomaron muestras de acercó por detrás y le pasó por la cara un pañuelo rocia- sangre, cabello y orina de las víctimas y detectaron sarín, do con VX, falleciendo inmediatamente16,17. Según pare- tanto en las víctimas como en los restos de los cohetes ce, las mujeres pensaban que estaban gastando una empleados. Las imágenes del ataque estremecieron al broma televisiva, pero habían sido contratadas para hacer mundo. Las informaciones, aún hoy confusas, cifran en el truco del pañuelo por agentes secretos de Corea del 1.400 las personas asesinadas (Fig. 4). Norte. «INCIDENTES» CONFIRMADOS «INCIDENTES» CONFIRMADOS CON ANOF DEL GRUPO V CON ANOF DEL GRUPO A El asesinato del juez de Osaka (1994) Kranion El caso Gebrev (Bulgaria, 2015) La secta Aum Shinrikyo, antes mencionada, asesinó Una filmación de una cámara de video de un parking en 1994 con VX a un juez que les investigaba15. Le ro- de Sofía, Bulgaria, grabó el 28 de abril de 2015 a un ciaron la zona cervical con una jeringa que contenía VX. sujeto, con un objeto no identificado en la mano, mero- El juez gritó y cayó al suelo. En el hospital mostró pupilas deando alrededor del coche de Emilian Gebreb, conocido mióticas puntiformes. Falleció 10 días después, detectán- vendedor de armas búlgaro. Aquella noche, durante una dose VX en la autopsia15. reunión, Gebreb, su hijo Hristo y un directivo de su em- Neurohumanidades 69 Figura 6. Miembros del ejército británico ataviados con Figura 7. Alekxei Navalny bebió un té que probablemente equipos de protección personal de nivel C investigando contenía novichok antes de subir al avión en 2017. en el lugar de los hechos. presa sufrieron un cuadro grave de alucinaciones y vómi- tos. Gebreb estuvo en coma y recibió el alta tras tres semanas de ingreso. No hubo víctimas mortales. La me- dicina búlgara no halló el posible «veneno» recibido y, por ello, el propio Gebrev remitió muestras al laboratorio es- pecializado de Helsinski, que detectó el ANOF novichok en estas. La fiscalía búlgara culpabilizó del intento de asesinato al espionaje ruso. El caso Skripal (Reino Unido, 2018) Sergei Skripal, exespía ruso considerado doble agente británico, y su hija Yulia fueron hallados incons- cientes en un banco de un parque de Salisbury18-27. Figura 8. Llegada de Alekxei Navalny al Hospital de la Charité Tenían pupilas puntiformes y por este motivo se sospe- de Berlín tras el envenenamiento días antes. chó inicialmente una intoxicación aguda de opiáceos. No obstante, también tenían hipersialorrea, diaforesis, vómitos y diarrea. Una enfermera militar que paseaba ló en su casa. Su pareja también se envenenó, pero so- con su hija activó los servicios de emergencias. Perma- brevivió. La casa en la que vivían fue demolida y ahora necieron en coma varias semanas, pero sobrevivieron. hay un espacio verde en su recuerdo. Fueron envenenados con novichok. Dos policías tam- bién sufrieron síntomas leves al participar en el traslado al hospital. Un tercer policía, que entró en la casa de El caso Navalny (Rusia, 2020) los Skripal con un traje forense, sufrió una intoxicación Alekxei Navalny es un abogado y político ruso que grave. Varios conejillos de indias depositados en el in- actualmente tiene 46 años. Es uno de los máximos opo- terior de la casa fallecieron. La mayor concentración de sitores políticos al gobierno de Vladimir Putin. El 20 de novichok se detectó en el pomo de la puerta de acceso agosto de 2020, mientras viajaba en avión de Tomsk a a la casa, que fue sellada y limpiada a fondo por per- Moscú, sufrió un deterioro grave de su estado de salud sonal del ejército con trajes especiales de riesgo bioló- con confusión, diaforesis, náuseas y vómitos. Aquella ma- gico (Fig. 6)18-27. Scotland Yard culpabilizó de lo suce- ñana solo había tomado una taza de té (Fig. 7)19,21,24-27. dido a agentes rusos. El avión realizó un aterrizaje de emergencia en la ciudad Nada hacía presagiar que en este intento de asesi- siberiana de Omsk con Navalny inconsciente en estatus nato habría dos víctimas colaterales diferidas en el tiempo. mioclónico, y tuvo que ser sometido a un coma inducido Kranion El 30 de junio (4 meses después), la ciudadana británica por fallo respiratorio agudo19. Dawn Sturgess ingresó en estado grave en el hospital de El equipo médico del Hospital de Omsk diagnosticó Salisbury y luego falleció, determinándose que la causa un trastorno metabólico de la glucemia. Fue finalmente fue la exposición a novichok al recoger una botella de trasladado al Hospital de la Charité de Berlín ante la in- perfume de una papelera en Amesbury, a 13 km del sistencia de su familia que sospechaba un envenenamien- lugar donde fueron hallados los Skripal18-27. La botella to (Fig. 8). Ya en el avión, el equipo médico alemán contenía restos de novichok y Dawn Sturgess la manipu- constató miosis puntiforme arreactiva, hipersialorrea, bra- R. Belvís et al.: Tabún, sarín, somán, VX y novichoks dicardia, diaforesis, hipotermia y mioclonías a pesar de la sedación con propofol. En la exploración tenía hiperre- 70 flexia generalizada, signos piramidales y disminución de los reflejos del tronco. Los análisis mostraron un incremento de lipasas, ami- lasas, troponina T y sodio. Se determinó la actividad plas- mática de la butirilcolinesterasa, mostrando niveles anor- malmente bajos. El equipo médico que le atendió en el hospital berlinés confirmó que había sido intoxicado por un OF18,20,24-27. Diez días después, el gobierno alemán informó que un laboratorio militar especializado confirma- ba que la sustancia era novichok. Un mes después reci- Figura 9. Militares rusos sin ningún tipo de equipamiento de bió el alta médica y en enero de 2021 regresó a Rusia, protección personal extrayendo rehenes intoxicados por el siendo detenido al llegar y permaneciendo preso a la fe- gas empleado por las fuerzas rusas para liberar el teatro cha de redacción de este artículo. Dubrovka. OTROS CASOS SOSPECHOSOS DE UTILIZACIÓN DE ANOF NO CONFIRMADOS Tabla 1. ANOF conocidos utilizados en actividades bélicas y criminales El secuestro del teatro Dubrovka (2002) Agentes G La crisis de rehenes del teatro Duvrovka, también – Tabún (GA) conocida como el asedio Nord-Ost (que era el famoso – Sarín (GB) musical que se estaba representando en el momento del secuestro), se inició el 23 de octubre de 2002. Un co- – Somán (GD) mando compuesto por más de 50 terroristas chechenos, Agentes V algunos de ellos ataviados con chalecos explosivos, con- siguió llegar sorprendentemente a Moscú fuertemente – VX armados y se apoderó del teatro secuestrando en su in- Agentes A terior a más de 800 rehenes: espectadores, actores, mú- sicos, etc. Los secuestradores exigían la retirada del ejér- – A230 cito ruso de Chechenia. Tras más de dos días de – A232 infructuosas negociaciones, las fuerzas especiales rusas – A234 gasearon el interior del teatro por los conductos de ven- tilación y entraron en acción. Murieron 130 rehenes por – Sustancia 33 culpa del gas y solo dos por heridas de bala. Cincuenta – Novichok 5 terroristas fueron abatidos. Las explicaciones oficiales sobre el gas empleado – Novichok 7 fueron muy confusas y todavía hoy existe controversia. Dos rehenes británicos se sometieron a análisis al regre- sar a Reino Unido y cedieron las ropas que portaban en el secuestro. Un laboratorio británico especializado detec- a tiros posteriormente en 2006, el periodista y político tó carfentanilo y remifentanilo. Los servicios médicos mos- ruso Vladimir Kará-Murza en dos ocasiones (Rusia 2015 covitas no fueron avisados de la operación y la mayoría y 2017) y el productor musical ruso Pyotr Verzilov (Rusia de las víctimas se extrajo del recinto por militares no 2018). equipados (Fig. 9). Si se les hubiera avisado, habrían empleado seguramente grandes dosis de naloxona in situ y antagonista de estas sustancias, salvando vidas. Queda AGENTES NEUROTÓXICOS por responder la pregunta de si había algo más en el ORGANOFOSFORADOS Kranion gas28,29. Propiedades químicas Los ANOF son líquidos transparentes a temperatura Otros casos ambiente, incoloros e insípidos. Se mezclan bien con También son sospechosos de posible envenena- agua y con la mayoría de los solventes orgánicos. Debido miento por ANOF no identificados los casos de la perio- a su desarrollo secreto, no sabemos con exactitud cuán- dista rusa Anna Politkovskaya (Rusia 2004), asesinada tos ANOF se han diseñado, pero al menos existen tres Neurohumanidades 71 Tabún Sarín Somán Tabún Sarín Somán Tabún Sarín Somán VX Novichock 5 Novichock 7 VX Novichock 5 Novichock 7 Figura 10. EstructuraVX química de los ANOF conocidos3,5. Novichock 5 Novichock 7 Tabla 2. Aspecto y letalidad de los agentes neurotóxicos organofosforados (ANOF) conocidos ANOF LCt50 en exposición LCt50 en exposición Color de líquido Olor como aerosol percutánea Tabún 400 mg-min/m3 1.000 mg Incoloro/marronáceo Afrutado Sarín 100 mg-min/m3 1.700 mg Incoloro Inodoro Somán 50 mg-min/m3 50 mg Incoloro Afrutado/alcanfor VX 10 mg-min/m3 10 mg Incoloro/ámbar Inodoro LCt50: concentración letal 50. grupos (Tabla 1, Fig. 10). A altas temperaturas se con- Exposición a agentes neurotóxicos vierten en gas volátil. También se pueden convertir en una organofosforados formulación en polvo mediante absorción en gotas de té líquido o sobre un portador sólido como el gel de sillita, Fisiopatología la tierra de batán o la piedra pómez3,5. Pueden persistir en la tierra más de 24 horas. El VX Los ANOF G, V y A son OF que actúan inhibiendo es el menos volátil de estos agentes. Al ser todos ellos irreversiblemente la enzima acetilcolinesterasa (AChE), más densos que el aire, descienden en la atmósfera pe- responsable del metabolismo de la acetilcolina (ACh). netrando en refugios subterráneos como, lamentablemen- Concretamente, su átomo de fósforo forma un enlace te, ocurrió en la masacre de Halabja7. covalente con el aminoácido serina del centro activo de La tabla 2 muestra el aspecto y la letalidad de los la AChE3,5,6. ANOF. Son extraordinariamente tóxicos en pocos minutos La inhibición de la AChE ocasiona un exceso de ACh si se inhalan, ingieren o contactan con la piel o la muco- en la hendidura sináptica, provocando sobreestimulación, Kranion sa ocular. Los ANOF se distinguen de los OF industriales aguda y continua, de los receptores colinérgicos, nicotíni- por su alta letalidad, que se mide mediante la concentra- cos y muscarínicos (crisis colinérgica aguda), en las sinap- ción letal 50 (LCt50), que es aquella concentración nece- sis colinérgicas del sistema nervioso central, del sistema saria para causar la muerte del 50% de la población nervioso autonómico y en las uniones neuromusculares3,5,6. expuesta3,5,6. Conocemos poco de los novichok, pero sin Existen dos tipos de AChE: la butirilcolinesterasa (Bu- duda son los más letales5, estimándose una LCt50 de ChE) en sangre y tejidos, y la colinesterasa eritrocitaria 6-10 mg-min/m3. (RBC-ChE). Los bloqueantes de las AChE pueden ser R. Belvís et al.: Tabún, sarín, somán, VX y novichoks específicos de una u otra, de tal manera que el bloqueo En general, dependiendo de la sustancia implicada y completo de la BuChE tarda 50 días en volver a valores el nivel de exposición, los síntomas se pueden agrupar 72 normales y el de la RBC-ChE hasta 120 días. Los principales bloqueantes de la AChE son los en5,30-32: – Muscarínicos. Estos receptores se hallan en las carbamatos y los OF. Los carbamatos inhiben reversi- fibras parasimpáticas posganglionares que inervan blemente la AChE y presentan una LCt50 mayor que los glándulas, musculatura lisa pulmonar y gastrointes- OF. No solo se utilizan como insecticidas (metomilo, tinal y órganos eferentes de los nervios craneales. aldicarb, etc.), sino que también se emplean en el Su bloqueo induce: constricción pupilar, visión bo- tratamiento de la miastenia (fisostigmina, piridostigmi- rrosa, hipersecreción glandular (rinorrea, hipersia- na). Por su parte, los OF se utilizan como insecticidas lorrea, dacriorrea, broncorrea, diarrea, hiperémesis y pesticidas (malatión, paratión, mevinfos, clorpirifos, y diaforesis), incontinencia urinaria, dolor abdomi- diazinón, etc.). Los agentes novichok, a diferencia de nal, tenesmo rectal, bradicardia, hipotensión arte- otros ANOF, inducen además alteraciones de nervios rial y cianosis. periféricos, produciendo una polineuropatía periférica – Nicotínicos. Estos receptores están en los ganglios debilitante 30. autonómicos y en el músculo esquelético. Su blo- queo induce: calambres, fasciculaciones, debili- dad, palidez y parálisis flácida. Síntomas y diagnóstico – Centrales. La afectación central puede manifestar- se con: cefalea grave, mareo, confusión, trastornos Clínica cognitivos y conductuales, convulsiones, fatiga, La intensidad de los síntomas tras la exposición a letargia, irritabilidad, ataxia, disartria, coma, depre- ANOF depende de la cantidad que penetre en el organis- sión respiratoria y muerte. mo, y ello dependerá tanto de la dosis liberada al ambien- En la exploración suele observarse miosis puntiforme te o ingerida como del tiempo de exposición. arreactiva bilateral, inyección conjuntival y, en casos gra- Las vías de entrada de los ANOF son la respiratoria, ves, hiperreflexia tendinosa y signos piramidales. Los aná- la gastrointestinal y la piel. Por tanto, el primer contacto lisis sanguíneos muestran aumento de lipasas y amilasas suele ser nasal y ocular, de modo que los primeros sín- por hiperestimulación pancreática. tomas suelen ser miosis, inyección conjuntival y rinorrea. La exposición a ANOF también induce efectos tar- Puede presentarse visión borrosa y diplopía. Si la exposi- díos, habiéndose asociado a neoplasias, enfermedad ción persiste o la dosis liberada es elevada, sobreviene la hepática, trastornos cognitivos, polineuropatías, daño sintomatología pulmonar y, finalmente, la disminución del ocular, alteraciones hematopoyéticas y susceptibilidad a nivel de consciencia, convulsiones, parálisis flácida, fas- infecciones. ciculaciones, apnea y muerte. Hay que recordar que la Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que cada Métodos de detección año fallecen 11.000 personas en el mundo por intoxica- ciones agudas no voluntarias con pesticidas y que apro- Detección de la inhibición de la colinesterasa ximadamente el 43% de los agricultores sufren una ex- posición tóxica cada año, sobre todo en el sudeste Es recomendable disponer de forma centralizada asiático31. de hospitales con laboratorios acreditados en la reali- El cuadro clínico de este toxíndrome puede recordar zación del test de actividad de la BuChE, pues confir- a una intoxicación aguda por opiáceos, pero «húmeda» ma la intoxicación por OF industriales y ANOF. Por otro (wet opioid syndrome)18, pues existe insuficiencia respi- lado, el estado de la RBC-ChE (eritrocitaria) es una ratoria aguda (tos, disnea, cianosis) pero acompañada prueba que puede anticipar la respuesta a los antídotos de broncorrea, hiperhidrosis/diaforesis, rinorrea, dacrio- (oximas). rrea, hipersialorrea, náuseas, vómitos, diarrea, hiperpe- En el caso Navalny se realizó una determinación ristaltismo y dolor abdominal. Otros posibles síntomas funcional de la RBC-ChE, mostrando una inhibición com- son temblores, confusión y convulsiones. Suele coexistir pleta20, por lo que se decidió no continuar con la oxima labilidad de la frecuencia cardiaca, con tendencia a la que se estaba empleando (obidoxima), pues no estaba bradicardia, a veces extrema, aunque en ocasiones pue- reactivando la AChE. Los niveles de BuChE en plasma y de aparecer paradójicamente taquicardia e hipertensión de RBC-ChE se normalizaron aproximadamente a los 20 Kranion arterial. También es frecuente la aparición de erupciones días20. cutáneas 32. Ante la aparición de dos o más personas inconscien- Detección del OF responsable tes con miosis puntiforme arreactiva y ausencia de ele- de la intoxicación mentos sospechosos de drogadicción debe pensarse en una intoxicación por ANOF. La falta de respuesta a na- Los OF, industriales o ANOF, pueden determinarse loxona apoya dicha sospecha. por cromatografía de gases y espectrometría de masas33. Neurohumanidades 73 Figura 11. Proceso de acciones en la CBRN (Chemical, Biological, Radiological, and Nuclear chain). Exploraciones neurológicas mica como primera opción. El programa de acciones complementarias asistenciales más conocido es el CBRN (Chemical, Biolo- gical, Radiological, and Nuclear chain)34 (Fig. 11). En el caso Navalny, la tomografía computarizada cra- Se debe perimetrar inmediatamente un área de se- neal y la resonancia magnética cerebral fueron normales. guridad en la escena donde se ha detectado la exposición Los electroencefalogramas no mostraron anomalías, ex- (hot zone) en torno al point of exposure (PoE), que es el cepto las habituales del coma inducido. Los potenciales lugar donde se encuentra la posible víctima cero y/o la evocados somatosensoriales fueron normales. La electro- miografía y la neurografía mostraron respuestas repetitivas fuente de exposición, recomendándose un plazo de es- a un único estímulo eléctrico supramáximo. La estimula- tancia máximo de 10 minutos en ella. Se debe extraer a ción nerviosa repetitiva mostró un patrón de decremento- la víctima del PoE, colocarle una máscara respiratoria incremento a frecuencias de 10 Hz o superiores, reflejo FFP2 y quitarle la ropa. En la hot zone se deben realizar de un bloqueo de la transmisión por despolarización. La la asistencia de emergencia con equipos de protección electromiografía de fibra aislada mostró una prolongada personal adecuados y el triaje para establecer la prioridad variación de tiempo entre potenciales de acción20. de las evacuaciones35. Los equipos de protección personal recomendables son los de nivel C (Figs. 3 y 6) con mascarilla (de cober- Tratamiento tura parcial o total) dotada de respirador con purificador El tratamiento debe iniciarse ante la sospecha clínica, de aire, ropa con capucha, guantes y botas resistentes a sin esperar confirmación de laboratorio. Deben observar- productos químicos. Los guantes de vinilo no son útiles. se los siguientes aspectos: descontaminación, soporte Es importante saber que en intoxicaciones por ANOF vital, atropina, antídotos y otros que se detallan a conti- volátiles, los pacientes intoxicados pueden presentarse nuación. por sus propios medios en los servicios de urgencias, tal como hicieron más de 500 personas afectadas en el atentado con sarín del metro de Tokio, debiéndose adop- Descontaminación tar las adecuadas precauciones. Está protocolizada en cada país de manera bastante La zona del área hospitalaria donde se atiende a los similar y suele aparecer en protocolos militares de defen- pacientes (warm/decon zone) debe ser de acceso restrin- sa ante guerra química, más que en guías de medicina gido y se recomienda estar en ella menos de 1 hora. civil. Los protocolos de guerra/atentado con ANOF son Deben ser inmediatamente descontaminadas todas las programas de intervención rápida, ágil y eficaz, como los potenciales víctimas expuestas, incluyendo siempre a las de prevención de los accidentes industriales HAZMAT primeras personas que asisten a los pacientes sin protec- (HAZardous MATerial). ción (ciudadanos, sanitarios, policías, etc.)35. En el aten- Un número desproporcionado de víctimas tras una tado de Tokio, los pacientes fueron asistidos en los servi- Kranion explosión, especialmente si muchas son atraumáticas, o cios de urgencias por personal sanitario ataviado con bien múltiples víctimas sin explosión, deben hacer sospe- guantes y mascarillas normales. El 23% de los 472 sani- char la presencia de un agente químico, biológico o ra- tarios encuestados relató cefaleas, síntomas oculares, dioactivo. También la presencia adicional de animales náuseas, disnea y odinofagia. En Tokio no falleció ningún muertos de forma atraumática. La aparición de crisis sanitario; en Siria falleció uno9,35. epilépticas en las víctimas o disnea, signos oculares y En caso de ingesta del ANOF, debe realizarse una neurológicos indican que se trata de una sustancia quí- descontaminación gastrointestinal colocando una sonda R. Belvís et al.: Tabún, sarín, somán, VX y novichoks 74 HOT ZONE WARM ZONE COLD ZONE Área perimetrada de seguridad en Área hospitalaria restringida Área hospitalaria de observación torno al punto de exposición de descontaminación y monitorización 10 minutos 1 hora Mínimo 48 horas Figura 12. Áreas de atención sanitaria en la CBRN: Hot zone (área caliente), warm/decon zone (área templada/ de descontaminación), cold/clean zone (área fría/limpia). nasogástrica y haciendo un lavado gástrico convencional terasas. Basados en estas últimas, se han comercializado con carbón activado y catárticos. Debe repetirse hasta que dos productos específicos para la descontaminación: De- desaparezca el olor característico del OF del lavado recu- fenz y Landguard A900. La loción descontaminante De- perado. En caso de intolerancia al carbón activado, se kon 139 puede ser eficaz, así como cantidades pequeñas puede utilizar polietilenglicol de cadena larga32. Debe evi- de monoxima de 2,3-butanodiona. En su defecto, la des- tarse el contacto con el vómito y otros fluidos del intoxicado. contaminación puede realizarse con agua y jabón neutro Una vez descontaminadas, las víctimas pueden pa- en abundancia. sar a la cold/clean zone para recibir asistencia avanzada La mayoría de los ANOF se descomponen bien en (Fig. 12). Todos los individuos potencialmente expuestos agua, pero lentamente. Los polvos secantes deben evitar- deben ser aislados y monitorizados un mínimo de 48 se, dado que hidrolizan el compuesto en metabolitos que horas en la cold zone35, pues se ha descrito un «síndro- pueden ser igualmente tóxicos. me intermedio» por OF32 con grave disfunción muscular tras la resolución de los síntomas colinérgicos agudos, Soporte vital causando insuficiencia respiratoria más allá de las 24 ho- ras36. Los OF industriales más relacionados con este sín- Asegurar la vía aérea rápidamente, monitorización drome son metilparatión, fentión y dimetoato. Se desco- hemodinámica y oxigenación son las primeras medidas noce si los ANOF lo pueden producir. en pacientes conscientes37. Ante una depresión respira- Las ropas de los expuestos pueden atrapar hasta el toria o del nivel de consciencia se recomienda intubación 80% del OF y deben aislarse para su posterior descon- orotraqueal y ventilación mecánica. Aleksei Navalny pudo taminación/destrucción. Estas ropas pueden emitir vapo- respirar sin necesidad de soporte tras 12 días. Experi- res tóxicos durante unos 30 minutos30. Debe despojarse mentalmente se estima que a los 21 días de respiración inmediatamente de ropas y joyas a la víctima y colocarlas espontánea la AChE en hematíes ya muestra una activi- en una doble bolsa sellada. Las bolsas deben depositarse dad del 30%20. Todos los dispositivos empleados para la en un área restringida y bien ventilada35. ventilación deberán ser debidamente descontaminados La descontaminación puede realizarse con toallitas posteriormente. de papel, tierra de batán, tierra de Fuller, soluciones bá- sicas como NaOH (hidróxido de sodio o sosa cáustica), Kranion Na2CO3 (carbonato de sodio) o lejía doméstica no diluida, Atropina recomendándose la utilización de guantes DECPOL5. Sin Es el fármaco más importante en la intoxicación por embargo, se trata de sustancias irritantes/corrosivas, por OF y se emplea desde el año 195537-39. La atropina no lo que las sustancias más recomendadas actualmente reactiva la AChE bloqueada. Su efecto se debe a que para la descontaminación son scavengers de los ANOF bloquea los receptores colinérgicos sobreactivados por el como: las paraoxonasas, la fluorhidrolasa disopropilfluo- exceso de ACh, por lo que combate las manifestaciones rofosfato, la hidrolasa ácida organofosfato y las fosfodies- muscarínicas, pero no las nicotínicas. Neurohumanidades La pauta de atropina recomendada en intoxicaciones resultados analíticos, por lo que se recomienda extraer por OF industriales es de 1-5 mg cada 5-10 minutos muestras sanguíneas antes de su administración. Se re- (0,02-0,05 mg/kg en niños)32, pero la pauta recomenda- da por la OTAN en casos graves de intoxicación por ANOF comienda iniciar si es posible el tratamiento con oximas antes de la administración de atropina. 75 es de 5-10 mg cada 5-10 minutos (0,05 mg/kg en niños). Se indican en pacientes intoxicados con evidentes Por ello, el servicio de farmacia del hospital debe prever signos colinérgicos, disfunción neuromuscular o expues- un potencial agotamiento rápido de las existencias y con- tos a OF con potencial peligro de originar neurotoxicidad seguirla urgentemente en otros centros hospitalarios, ve- retardada o neuropatía retardada49. terinarios y empresas farmacéuticas de la región e inclu- En los dos casos reportados de envenenamiento so del país (en el atentado de Tokio se emplearon por ANOF conocidos con novichok se utilizaron oximas 2.800 ampollas de 0,5 mg)9. Debe recordarse que en sin éxito, aunque no en las primeras 24 horas. Concre- situaciones de hipoxia grave la atropina puede inducir tamente, se utilizó obidoxima (250 mg en bolo seguido fibrilación ventricular32. Las complicaciones cardiacas de 750 mg/día en perfusión continua) en el caso Na- aparecen en las primeras horas, desarrollándose sobre valny y pralidoxima en el caso Skripal20. En el caso todo en pacientes que presentan hipoxia, alteraciones Navalny hubo una reversión de todos los síntomas co- electrolíticas o acidosis. linérgicos en menos de una hora, pero el estado de Un ensayo clínico realizado en Bangla-Desh en pa- coma persistió. cientes intoxicados por OF industriales40,41 mostró que el La pralidoxima se conoce desde 1955 y su dosis escalado de atropina (atropinización) tiene que ser rápido. habitual es de 1-2 g (20-40 mg/kg en niños) en bolo La atropina reduce el tiempo de reanimación de 2,5 horas durante 15-30 minutos. Se suele distribuir en bolos cada a 24 minutos, y la ratio de mortalidad del 22,5 al 8%. En 3-6 horas o en perfusión continua (8-10 mg/kg/h en el caso Navalny se administró atropina una vez en Berlín adultos) hasta como mínimo 24 horas después de sus- durante 10 días20. Se considera que el paciente está clí- pender la atropina50. Otras oximas son el monoximato de nicamente atropinizado cuando se consigue revertir las 2,3-butanodiona potásica51, TMB-4, HI-6, MMB-4, K203 tres B: broncorrea, broncoespasmo y bradicardia35. Pue- y RS194B46. de requerirse una perfusión continua de atropina en caso La eficacia de las oximas como antídotos es contro- graves (0,02-0,08 mg/kg/h en adultos)32. En casos con vertida32,44,52-56. Actualmente se considera que las oximas buena evolución, se recomienda mantener al paciente son eficaces en las intoxicaciones con OF industriales del monitorizado durante 72 horas. subgrupo dietil (clorpirifos) y no tanto en el subgrupo di- Existen varios kits de atropina de desarrollo militar comercializados. Los kits militares norteamericanos metil (fentión, dimetoato)57. Por tanto, se sugiere adminis- MARK-I contienen dos autoinyectores, uno con 2 mg de trar oximas de forma individualizada, atendiendo a la gra- atropina y otro con 600 mg de pralidoxima, recomendán- vedad del paciente y teniendo en cuenta el subgrupo de dose la administración de 2 kits MARK-I ante una expo- OF al que se ha expuesto. No es posible hacer recomen- sición a ANOF inhalados. Si la exposición es cutánea y el daciones generales en la intoxicación por ANOF32,44,52-56. individuo expuesto está asintomático, se recomienda mo- nitorización, pero si desarrolla sintomatología se reco- No oximas (bioscavengers) mienda la administración de 1-2 kits MARK-I. Otros fármacos atropínicos son la escopolamina y el Se han probado con éxito ADOC y PADOC (sustan- glucopirrolato. Finalmente, con propiedades adyuvantes cias análogas del antimalárico amodiaquina). La BuChE no bien demostradas, cabe considerar difenhidramina42 y intravenosa puede destoxificar los OF. Otras opciones emulsiones de lípidos en pacientes muy graves43. estudiadas son: plasma fresco congelado, albúmina y nanopartículas, con resultados diversos46. Antídotos Otros Los antídotos en la intoxicación por cualquier OF buscan la reactivación de la AChE mediante la ruptura –A  nticonvulsivantes. El más utilizado ha sido diaze- del enlace creado entre el fósforo del OF y la serina del pam, incluso profiláctico. Deben evitarse fármacos centro activo de la AChE44-48. Se clasifican en oximas y antiepilépticos que tengan acciones sobre el meta- no oximas. bolismo de la colina. Kranion – Neuroprotección. Además del efecto neuroprotector de los anticonvulsivantes, se ha atribuido una ac- Oximas ción neuroprotectora a la ketamina y el propofol. Reactivan la AChE con éxito en las intoxicaciones por – Fármacos contraindicados. Debido a sus efectos OF industriales, pero su eficacia es poco conocida en farmacodinámicos, en la intoxicación por OF se intoxicaciones por ANOF. Combaten los efectos muscarí- contraindica el uso de morfina, succinilcolina, teo- nicos, nicotínicos y centrales, pero pueden falsear los filina, fenotiazinas y reserpina32. R. Belvís et al.: Tabún, sarín, somán, VX y novichoks CONCLUSIONES abril de 2013. Sin embargo, los ANOF empleados vil e indiscriminadamente en guerras contra la población civil 76 La intoxicación por OF pesticidas e insecticidas es sobradamente conocida en medicina, aunque poco fre- o de forma individualizada en prácticas de espionaje se producen legalmente, qué paradoja, en países democrá- cuente en áreas rurales de nuestro entorno y excepcional ticos. Si fuera posible prohibirlos definitivamente no habría en áreas urbanas. Sin embargo, OF no industriales, los que conmemorar cada 30 de noviembre el Día de Todas ANOF, se están utilizando con fines criminales o bélicos las Víctimas de la Guerra Química. y son extremadamente más letales que los OF industria- les. Los primeros ANOF sintetizados (sarín, tabún, somán) presentan un tenebroso pasado nazi, pero los ANOF pos- AGRADECIMIENTOS teriores (VX, novichoks) se sintetizaron y se producen en países como Rusia, EE.UU., Canadá, Gran Bretaña, India, A Dr. David Ezpeleta por posibilitar la publicación de Alemania o Pakistán. Su fabricación constituye un con- este artículo y por su profunda revisión del manuscrito. trasentido, pues están prohibidos como armas y, sin em- bargo, no se les conoce ninguna aplicación civil, ni como BIBLIOGRAFÍA insecticidas, ni como plaguicidas. La medicina civil no permanece ajena al potencial 1. López-Muñoz L, Álamo C, Guerra JA, García-García P. 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Novichok: a murderous nerve agent attack in the UK. Por ello, sorprende que los recientes casos de intento de Clin Toxicol (Phila). 2018;56(11):1093-7. 22. Ciottone GR. Toxidrome recognition in chemical-weapons attacks. New Engl J Med. asesinato con novichok fallaran en su objetivo. Se aducen 2018;378:1611-20. como posibles explicaciones factores atmosféricos o la 23. Bhakhoa H, Rhyman L, Ramasami P. Theoretical study of the molecular aspect of the Kranion suspected novichok agent A234 of the Skripal poisoning. R Soc Open Sci. 2019; utilización de bajas dosis para la vía de administración 6(2):181831. escogida. 24. de Koning MC, Vieira Soares C, van Grol M, Bross RPT, Maurin G. Effective degra- dation of Novichok nerve agents by the zirconium metal-organic framework MOF-808. Por todo lo expuesto, se recomienda que cualquier ACS Appl Mater Interfaces. 2022;14(7):9222-30. médico conozca cómo actuar ante una situación de po- 25. Bolt HM, Hengstler JG. Recent research on Novichok. 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