Neurología 37 (2022) 615—630 NEUROLOGÍA www.elsevier.es/neurologia ORIGINAL Consenso de expertos sobre el uso de alemtuzumab en la práctica clínica diaria en España J.E. Meca-Lallana a,∗ , M. Fernández-Prada b , E. García Vázquez c , S. Moreno Guillén d , S. Otero Romero e , M. Rus Hidalgo f , L.M. Villar Guimerans d , S. Eichau Madueño f , Ó. Fernández Fernández g , G. Izquierdo Ayuso h , J.C. Álvarez Cermeño d , C. Arnal García i , R. Arroyo González j , L. Brieva Ruiz k , C. Calles Hernández l , A. García Merino m , M. González Platas n , M.Á. Hernández Pérez o , E. Moral Torres p , J. Olascoaga Urtaza q , P. Oliva-Nacarino r , C. Oreja-Guevara s , R. Ortiz Castillo t , A. Oterino u , J.M. Prieto González v , L. Ramió-Torrentá w , A. Rodríguez-Antigüedad x , A. Saiz y , M. Tintoré e y X. Montalbán Gairin e a CSUR Esclerosis Múltiple. Servicio de Neurología. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca (IMIB-ARRIXACA), Cátedra de Neuroinmunología Clínica y Esclerosis Múltiple, UCAM. Universidad Católica San Antonio, Murcia, España b Servicio de Medicina Preventiva y Salud Pública, Hospital Vital Álvarez-Buylla, Mieres (Asturias), España c Servicio de MI-Infecciosas. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, Departamento de Medicina. Facultad de Medicina. Universidad de Murcia. IMIB-Arrixaca, Murcia, España d Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España e Centro de Esclerosis Múltiple de Cataluña (Cemcat), Servicio de Neurología/Neuroinmunología, Hospital Universitario Vall de Hebrón, Barcelona, España f Servicio de Neurología, Hospital Virgen Macarena, Sevilla, España g Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA), Hospital Regional Universitario de Málaga, Málaga, España h Unidad de Investigación y Tratamiento de Esclerosis Múltiple, Hospital Vithas Nisa, Castilleja de la Cuesta (Sevilla), España i Servicio de Neurología, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Hospital General, Granada, España j Hospital Universitario Quirónsalud Madrid, Pozuelo de Alarcón (Madrid), España k Servicio de Neurología, Hospital Arnau de Vilanova, IRBLLEIDA, Lérida, España l Hospital Universitario Son Espases, Palma de Mallorca, España m Servicio de Neurología, Unidad de Neuroinmunología, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Majadahonda (Madrid), España n Hospital Universitario de Canarias, La Cuesta (Santa Cruz de Tenerife), España o Servicio de Neurología, Hospital Universitario Nuestra Señora de la Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, España p Servicio de Neurología, Hospital Moisés Broggi y Hospital General de lH́ospitaletí, Sant Joan Despí (Barcelona), España q Unidad de EM Hospital Universitario Donostia-Instituto de Investigación BIODONOSTIA, San Sebastián (Guipúzcoa), España r Servicio de Neurología, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, España s Neurología, Hospital Clínico San Carlos, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España t Unidad de Esclerosis Múltiple, Sanofi-Genzyme, Madrid, España u Servicio de Neurología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España v Servicio de Neurología, Hospital Clínico Universitario de Santiago, Santiago de Compostela (La Coruña), España ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: pmecal@gmail.com (J.E. Meca-Lallana). https://doi.org/10.1016/j.nrl.2019.11.003 0213-4853/© 2019 Sociedad Española de Neurologı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). J.E. Meca-Lallana, M. Fernández-Prada, E. García Vázquez et al. w Unidad de Neuroinmunología y Esclerosis Múltiple Territorial de Gerona, Servicio de Neurología. Hospital Universitario Doctor Josep Trueta, Grupo Neurodegeneración y Neuroinflamación. IDIBGI, Facultad de Medicina. Universidad de Gerona, Gerona, España x Servicio de Neurología, Hospital Cruces, Baracaldo, España y Servicio de Neurología, Hospital Clínico, Universidad de Barcelona, Barcelona, España Recibido el 27 de septiembre de 2019; aceptado el 4 de noviembre de 2019 Accesible en línea el 25 de enero de 2020 PALABRAS CLAVE Alemtuzumab; Resumen Eficacia; Introducción: Alemtuzumab es un fármaco de alta eficacia aprobado por la Agencia Europea Esclerosis múltiple; de Medicamentos como tratamiento modificador de la enfermedad en pacientes con esclerosis España; múltiple remitente recurrente. Práctica clínica Objetivo: Elaborar un documento de consenso sobre el manejo de alemtuzumab en la práctica habitual; clínica habitual, que sea de aplicación en el ámbito español. Seguridad Desarrollo: Un grupo de expertos en esclerosis múltiple revisó las publicaciones disponibles hasta diciembre de 2017, de tratamiento con alemtuzumab y esclerosis múltiple. Se incluyeron trabajos sobre eficacia, efectividad y seguridad, despistaje de infecciones y vacunación, admi- nistración y monitorización. La propuesta inicial de recomendaciones fue desarrollada por un grupo coordinador con base en la evidencia disponible y en su experiencia clínica. El proceso de consenso se llevó a cabo en 2 etapas; se estableció como porcentaje inicial de acuerdo grupal el 80%. El documento final con todas las recomendaciones acordadas por el grupo de trabajo se sometió a revisión externa y los comentarios recibidos fueron considerados por el grupo coordinador. Conclusiones: El documento aportado pretende ser una herramienta útil para facilitar el manejo del fármaco en condiciones de práctica clínica habitual. © 2019 Sociedad Española de Neurologı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by- nc-nd/4.0/). KEYWORDS Consensus statement on the use of alemtuzumab in daily clinical practice in Spain Alemtuzumab; Effectiveness; Abstract Multiple sclerosis; Introduction: Alemtuzumab is a highly effective drug approved by the European Medicines Daily clinical Agency as a disease-modifying drug for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. practice; Objective: A consensus document was drafted on the management of alemtuzumab in routine Safety; clinical practice in Spain. Spain Development: A group of multiple sclerosis specialists reviewed articles addressing treatment with alemtuzumab in patients with multiple sclerosis and published before December 2017. The included studies assessed the drug’s efficacy, effectiveness, and safety; screening for infections and vaccination; and administration and monitoring aspects. The initial proposed recommen- dations were developed by a coordinating group and based on the available evidence and their clinical experience. The consensus process was carried out in 2 stages, with the initial threshold percentage for group agreement established at 80%. The final document with all the recom- mendations agreed by the working group was submitted for external review and the comments received were considered by the coordinating group. Conclusion: The present document is intended to be used as a tool for optimising the mana- gement of alemtuzumab in routine clinical practice. © 2019 Sociedad Española de Neurologı́a. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/ 4.0/). 616 Neurología 37 (2022) 615—630 Introducción En resumen, alemtuzumab produce una reducción de los linfocitos circulantes y una posterior repoblación, con un El aumento de opciones terapéuticas en esclerosis múltiple cambio de la respuesta inflamatoria patológica hacia un (EM) y su ascendente nivel de eficacia implican un incre- fenotipo más tolerogénico, lo que origina en un alto por- mento en la complejidad del manejo de aquellas, por lo centaje de los pacientes una remisión prolongada de la que es necesaria la elaboración de documentos de con- enfermedad. senso que uniformicen su uso y permitan una adecuada interpretación de su efectividad, monitorización y balance beneficio/riesgo. Desarrollo clínico de alemtuzumab Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado aprobado por la Agencia Europea de Medica- La eficacia y seguridad de alemtuzumab (12 mg) se han mentos en septiembre del 2013 para el tratamiento de la evaluado en 3 ensayos clínicos frente a interferón ß-1a esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR) como fár- (44 mg) subcutáneo en pacientes con EMRR activa. Los maco modificador del curso de la enfermedad1 (fecha de 2 primeros ensayos incluían a pacientes no tratados previa- comercialización: marzo de 2015). mente (estudio CAMMS223, fase ii12 , 3 años de duración y La incorporación de alemtuzumab como fármaco de alta estudio CARE-MS I, fase iii13 , 2 años de duración), mientras eficacia en la EM, su innovador modo de acción y administra- que el tercero se realizó en pacientes con una respuesta ina- ción, junto con el creciente y amplio manejo que precisa han decuada al tratamiento previo (estudio CARE-MS II, fase III, derivado en la necesidad de realizar un profundo análisis en 2 años de duración)14 . relación con su uso. Hasta la fecha, varios autores han publi- cado recomendaciones y guías sobre aspectos concretos del Eficacia de alemtuzumab manejo de alemtuzumab2-5 . El objetivo principal del presente consenso es profundizar Eficacia en los ensayos aleatorizados en el manejo práctico de alemtuzumab, en términos rela- En estos 3 estudios el grupo tratado con 12 mg de alemtu- cionados con la efectividad, tolerabilidad y manejo de los zumab presentó una reducción significativa del riesgo de posibles efectos adversos, así como con la selección del tipo brotes en un 69%12 , 55%13 y un 49%14 , respectivamente de pacientes candidatos. Este documento incluye recomen- (p < 0,001), así como una reducción significativa del riesgo daciones basadas en la evidencia procedente de estudios de progresión confirmada de la discapacidad (cocientes de observacionales, análisis de series de pacientes y recomen- riesgos 0,25; p < 0,00112 y 0,58; p = 0,008)12,14 comparado con daciones de los expertos. interferón ß-1a (el estudio CARE-MS I mostró un cociente de riesgo de 0,70; p = 0,22)13 . La tabla A.1 del anexo A mues- tra los resultados principales de los resultados clínicos y de resonancia magnética (RM) de los 2 estudios principales Mecanismo de acción CARE-MS13,14 . Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que Eficacia a largo plazo en los estudios de extensión reconoce CD52, una molécula que se expresa abundante- En los estudios de extensión CARE-MS (5 años de segui- mente en los linfocitos T y B maduros, pero no en sus miento) la tasa de retención de pacientes fue del 96%15 y precursores, y que apenas se expresa en las células de la del 91%16 desde el inicio de la fase de extensión, y del 89%15 respuesta innata como granulocitos6,7 . y del 82%16 desde el inicio de los estudios principales17 . Estas Alemtuzumab se une a las moléculas CD52 presentes en la tasas de retención proporcionan gran solidez a los datos de membrana de los linfocitos circulantes en sangre periférica eficacia de alemtuzumab y contrastan con las observadas en e induce su lisis por acción del complemento o por citoto- estudios a largo plazo de otros tratamientos modificadores xicidad mediada por anticuerpos. Esto induce una intensa de la enfermedad (TME)18-20 . linfopenia en sangre, con menor efecto en órganos linfoi- La reducción de la tasa anualizada de brotes se mantuvo des secundarios, como los ganglios linfáticos o el bazo, y sin a lo largo del tiempo y pasó de 0,1813 y 0,2814 al finalizar los apenas influencia en la médula ósea8 . La preservación de los estudios principales (año 2, tasa anualizada acumulada los progenitores linfoides hace posible la reconstitución de las años 0-2) a 0,1615 y 0,2116 en los estudios de extensión (año poblaciones linfocitarias hemáticas. Durante dicha recons- 5, tasa anualizada acumulada los años 3-5) (fig. 1). titución se produce una reprogramación de la respuesta Tras 5 años, un 94-95%15,16 de los pacientes se mantuvo inmunitaria nueva, originándose un aumento en la ratio de libre de progresión confirmada de la discapacidad y un 33- células reguladoras frente a las efectoras, un claro aumento 43%15,16 mostró una mejora confirmada de la discapacidad, de la producción de citocinas antiinflamatorias y una dismi- durante un periodo de 6 meses. Los datos mostraron un nución de las proinflamatorias9,10 . Esto induce, en un alto aumento en la proporción de pacientes con mejora confir- número de pacientes, una estabilización prolongada o una mada del año 2 al 5 (en los años 2, 3, 4 y 5, MS-CARE I: 24, mejoría de la enfermedad, aunque en ocasiones favorece la 28, 30 y 33%; MS-CARE II: 29, 35, 41 y 43%)15,16 . aparición de nueva enfermedad autoinmune. La preserva- El examen con RM (imágenes potenciadas en T2 y en ción de la respuesta innata y el hecho de que los linfocitos T1 con gadolinio) en los estudios de extensión mostró una no eliminados por el tratamiento11 sean plenamente funcio- ausencia de nuevas lesiones o empeoramiento de las pre- nales podrían relacionarse con la baja tasa de infecciones vias en más del 75% de los casos, en todos los estudios15,16 graves que aparecen tras el tratamiento con alemtuzumab. (fig. 1). 617 J.E. Meca-Lallana, M. Fernández-Prada, E. García Vázquez et al. Figura 1 Resultados principales en términos de eficacia de alemtuzumab en los estudios de extensión frente a los estudios principales. El porcentaje anualizado de pacientes en estado NEDA Asimismo, existen nuevos datos que confirman un claro (ausencia de actividad de la enfermedad, acrónimo del beneficio de un tercer curso de alemtuzumab en pacien- inglés no evidence of disease activity, que incluye ausen- tes que presenten actividad de la enfermedad tras los cia de actividad clínica —–sin brotes ni progresión de la 2 primeros cursos25,27 . discapacidad—– y radiológica —–RM sin lesiones con capta- ción de contraste ni lesiones de nueva aparición/aumento Seguridad de alemtuzumab de tamaño en secuencia T2—–) se mantuvo estable alrededor del 60% a lo largo de los estudios de extensión15,16 . Seguridad en los ensayos aleatorizados Los resultados del estudio TOPAZ (extensión conjunta Alemtuzumab presenta un buen perfil de seguridad, con un de MS-CARE I y II tras 7 años de seguimiento) presenta- efectivo protocolo de detección y tratamiento de sus efectos dos en el 7th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting consolidan adversos. los resultados previos de eficacia en ausencia de trata- En los estudios CAMMS223, CARE-MS I y II se observa- miento continuado, tanto en pacientes sin tratamiento ron principalmente reacciones asociadas a la perfusión (más previo como en no respondedores al TME, con una reduc- del 90%), infecciones (66, 67 y 77%, respectivamente) y ción sostenida de la actividad de RM y de la pérdida de enfermedades autoinmunes secundarias: un 26, 16 y 18% de volumen cerebral21,22 , así como una mejora de las variables trastornos tiroideos; un 1,9; 1 y 1% de púrpura tromboci- clínicas23,24 . topénica inmune y un 0,3% de nefropatías en los 3 estudios La mayoría de los pacientes no recibió cursos adicionales agrupados12-14 . después del segundo curso de alemtuzumab (fig. 2). En el caso de requerirlo, los motivos durante 7 años fueron (para Seguridad a largo plazo en los estudios de extensión MS-CARE I y II, respectivamente): brotes (50%23 y 57%24 ), El perfil de seguridad de alemtuzumab es consistente, con actividad radiológica (28%23 y 19%24 ) o ambos (20%23 y 21%24 ). una incidencia anual de eventos adversos que se reduce tras Se han descrito claros beneficios a largo plazo tras el primer año de tratamiento. la administración del segundo curso de alemtuzumab en La exposure-adjusted incidence rate para la totalidad de pacientes que presentan brotes entre el primero y el los eventos adversos fue más baja en los estudios de exten- segundo curso25,26 . sión que en los principales15,16 . 618 Neurología 37 (2022) 615—630 Figura 2 Porcentaje de pacientes que recibieron cursos adicionales de alemtuzumab a lo largo de 7 años de seguimiento. La mayoría de los eventos adversos fueron de intensidad el consenso (grupo de trabajo) utilizando la escala de puntos leve o moderada y no hubo retiradas en los estudios debido de tipo Likert anteriormente mencionada. El grupo de tra- a estos. Ninguno de los eventos adversos relacionados con la bajo tenía la posibilidad de añadir nuevas recomendaciones perfusión fue grave. Las principales reacciones asociadas a o modificar las ya propuestas si estaban en desacuerdo. la perfusión fueron cefalea, pirexia y erupciones cutáneas. Después, el grupo de trabajo recibió por correo elec- La incidencia de infecciones tampoco aumentó y la mayoría trónico un resumen de la evidencia disponible sobre las fueron leves o moderadas (99,2 y 97,7%). Las más frecuen- recomendaciones propuestas por el grupo coordinador y los tes fueron nasofaringitis, infecciones del tracto urinario, resultados del grado de acuerdo en la primera votación infecciones del tracto respiratorio superior e infecciones por (anexo B). herpes15,16 . En una segunda etapa, el grupo coordinador y el de Los eventos adversos autoinmunes más comunes fueron trabajo celebraron una reunión de consenso presencial, con- los trastornos tiroideos, con un pico de incidencia mayor ducida por 2 moderadores miembros del grupo coordinador al tercer año (16,7 y 16,5%, datos de los estudios de (XM y OF). Se presentó de forma anonimizada el resultado extensión15,16 ). de la primera votación individual. Las recomendaciones con Los datos de seguridad tras 7 años de seguimiento menos del 80% de acuerdo se volvieron a redactar y se muestran una reducción de la frecuencia de eventos adver- llevó a cabo una segunda votación a mano alzada. Aquellas sos respecto a los estudios principales. El séptimo año, recomendaciones que no pudieron ser aprobadas durante la incidencia de trastornos tiroideos e infecciones fue la reunión presencial debido a limitaciones de tiempo fue- del 1,6 y 30,8% (frente al 6,4 y 56,1% del primer año, ron consensuadas posteriormente vía correo electrónico. respectivamente23 ). Los resultados son similares en pacien- Finalmente, las recomendaciones que no consiguieron la tes previamente no respondedores a los TME (CARE-MS II)24 . aprobación en esta fase no fueron incluidas en el consenso. En la extensión del estudio CAMMS223, tras 10 años de seguimiento, alemtuzumab muestra un perfil de seguridad consistente con el estudio principal28 . Recomendaciones Selección del paciente candidato a tratamiento con Desarrollo del consenso alemtuzumab Para la formulación de las recomendaciones se ha utilizado Según la ficha técnica30 , alemtuzumab puede ser utilizado una metodología de consenso de tipo formal (modified nomi- en pacientes adultos con EMRR con enfermedad activa defi- nal group technique29 ). El proceso de consenso se llevó a nida por manifestaciones clínicas o detectadas por RM. En cabo en 2 etapas y se estableció a priori como punto de corte el estudio CARE-MS II, la mayoría de los TME previos fue- para aceptar una recomendación un 80% de acuerdo en el ron interferón ␤-1a y acetato de glatirámero, natalizumab grupo. solo representó el 3% y fingolimod no estaba aprobado en En la primera etapa, los participantes recibieron por el momento en que se realizó el estudio14 . Por lo tanto, la correo electrónico un resumen de la evidencia disponible evidencia sobre el manejo de pacientes que reciben alemtu- sobre los aspectos priorizados (eficacia, efectividad y seguri- zumab después de tratamientos con fingolimod, natalizumab dad, despistaje de infecciones y vacunación, administración y otros inmunosupresores proviene principalmente de las y monitorización) y una propuesta de recomendaciones publicaciones de series de pacientes tratados en la práctica elaboradas por el panel multidisciplinar con base en la evi- clínica real31 . dencia disponible y en su experiencia clínica. Además, se envió también una explicación general de la metodología y una hoja de clasificación del grado de acuerdo, utilizando Recomendación 1 una escala de 9 puntos de tipo Likert: 1-3 (estrategia inapro- Si se integran las recomendaciones de la ficha técnica y el piada), 4-6 (incierta) y 7-9 (estrategia apropiada) (anexo B). perfil clínico basal de los pacientes incluidos en los ensayos En esta fase, las recomendaciones fueron sometidas a una clínicos CARE-MS II y II, se podría concluir que las carac- primera ronda de votación individual por los participantes en terísticas del paciente candidato a alemtuzumab deberían 619 J.E. Meca-Lallana, M. Fernández-Prada, E. García Vázquez et al. aproximarse a las siguientes: enfermedad activa clínica o neumococo la inmunogenicidad es menor cuando el paciente radiológica o respuesta subóptima a un curso completo de recibe inmunosupresores en monoterapia40 . Como norma TME o enfermedad con curso rápido y agresivo. general, las vacunas vivas-atenuadas están contraindicadas en embarazadas y en pacientes en tratamiento inmunosu- Recomendación 2 presor. Por el contrario, no existe contraindicación para La utilización de alemtuzumab en pacientes con EM tratados la vacunación con vacunas inactivadas durante la terapia previamente con TME inmunosupresores selectivos no se ha con TME41 , aunque es importante valorar el mecanismo de asociado en la práctica clínica diaria con problemas de segu- acción del fármaco TME en busca del momento óptimo de ridad en las series descritas hasta la fecha. Se recomienda vacunación, con el objetivo de conseguir el mayor efecto adoptar medidas de seguridad adicionales a lo establecido protector. en la ficha técnica en aquellos pacientes que van a iniciar tratamiento con alemtuzumab y que previamente han sido Estrategias de vacunación con alemtuzumab tratados con otros fármacos inmunosupresores. Recomendación 4 Se aconseja evaluar la necesidad de vacunación antes de Consideraciones previas al inicio del iniciar tratamiento con alemtuzumab. Para ello es necesa- tratamiento rio: a) conocer el estado serológico del paciente frente a sarampión, varicela, hepatitis A y hepatitis B; b) documentar los antecedentes de vacunación del paciente, con especial Infecciones asociadas al uso de alemtuzumab énfasis en gripe estacional, neumococo, virus de la hepati- tis A y B, tétanos-difteria, varicela, sarampión y virus del En los estudios CARE-MS I y II no se produjo un aumento en papiloma humano. la incidencia de infecciones graves ni oportunistas. No obs- tante, en estos ensayos clínicos principales se describieron pacientes con tuberculosis activa (0,3%), fundamentalmente Recomendación 5 procedentes de áreas endémicas. En la práctica clínica se Se aconseja evaluar la vacunación en pacientes que van a han descrito casos aislados de listeriosis32,33 , nocardiosis iniciar alemtuzumab según las especificaciones de la tabla 1. del sistema nervioso central34 , neumonitis30 y neumonitis En ella se describen las vacunas que valorar, su composición asociada con pericarditis35 . No se han descrito casos de y la pauta de primovacunación y dosis de recuerdo. leucoencefalopatía multifocal progresiva. No se dispone de datos de potencial reactivación de infecciones crónicas por Recomendación 6 virus de la hepatitis B o C debido a que estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos. Los procesos de vacunación pueden extenderse entre más de No se han identificado factores de riesgo específicos para 2 meses y un año, por lo que el clínico valorará el balance el desarrollo de infecciones en los pacientes con EMRR tra- beneficio-riesgo. En caso de no poder retrasar el inicio de tados con alemtuzumab. Aunque existe una incidencia algo alemtuzumab se recomienda respetar los intervalos entre mayor en el primer mes tras la administración del fármaco, la vacunación y el inicio de tratamiento con alemtuzumab las infecciones se distribuyen uniformemente a lo largo establecidos en la tabla 2. de los meses de seguimiento y tienden a disminuir con el tiempo36 . No se ha encontrado relación entre la inciden- cia de infecciones y el grado de linfopenia (absoluta y de Minimización del riesgo de infecciones: linfocitos T CD4+)37 . recomendaciones Antes de la administración de alemtuzumab Infecciones prevenibles por vacunación • Deben excluirse infecciones activas mediante anamnesis, exploración física y pruebas complementarias adecuadas. La vacunación en pacientes con EM en tratamiento inmu- La presencia de una infección activa obliga a su trata- nosupresor o inmunomodulador forma parte del abordaje miento adecuado y a retrasar el inicio del tratamiento multidisciplinar de esta entidad. El efecto de estos fárma- con alemtuzumab hasta la curación. cos sobre el sistema inmune puede aumentar el riesgo de infecciones, como encefalitis y meningitis causadas por los virus herpes simple y varicela zóster38,39 . Recomendación 7 Desde el punto de vista legal, la indicación de vacunación • Se recomienda el despistaje de infección tuberculosa en estos pacientes siguiendo las recomendaciones oficia- latente preferentemente mediante la prueba de ensa- les de vacunación no precisa consentimiento informado por yos de liberación de gamma-interferón específico (IGRA) escrito. o prueba de la tuberculina, siguiendo los protocolos de cada centro hospitalario. Los pacientes en los que se Recomendación 3 documente una infección tuberculosa deben recibir tra- Se recomienda abordar de manera temprana en el curso tamiento con isoniacida (300 mg/día en ayunas, durante de la enfermedad la vacunación del paciente con EM para 6 meses), suplementada con vitamina B6 . El tratamiento asegurar una mayor respuesta a las vacunas. Se ha demos- de la infección tuberculosa no debe retrasar el inicio de trado, por ejemplo, que en el caso de la vacunación frente a tratamiento con alemtuzumab. Según las posibilidades, 620 Neurología 37 (2022) 615—630 Tabla 1 Vacunas valorables en el paciente que va a recibir alemtuzumab48,49 Vacuna Tipo Indicaciones Pauta Dosis de recuerdo Gripe estacional Inactivada. Sí 1 dosis anual en campaña No precisa Fraccionada o de de vacunación antigripal subunidades (octubre-diciembre) Neumococo 13v Inactivada. Sí 1 dosis No precisa Polisacárido conjugado con proteína Neumococo 23v Inactivada. Sí 1 dosis A los 5 años Polisacárido A partir de los 2 meses de la administración de la vacuna antineumocócica conjugada 13v Hepatitis Ba Inactivada. Sí, siempre y cuando 0-1-2-6 mesesd No precisa Antígeno de antiHBs <10 UI/mL superficie Hepatitis A Inactivada. Virus Sí, siempre y cuando IgG 0-6 meses No precisa enteros VHA (-) Tétanos-difteria Inactivada. Toxoide Sí. Deberá iniciarse Primovacunación (3 Dos dosis: la 1.a deberá tetánico pauta de dosis): ser a los 10 años de la primovacunación si no la 0-1-6 meses o 0-1-12 primovacunación y la 2.a ha recibido en el pasado meses a los 10 años de la o completar con dosis de primera dosis de recuerdo recuerdo Virus del papiloma Inactivada. Síb 0-1-6 meses o 0-2-6 No precisa humano Subunidades meses Varicelac Viva-atenuada. Virus Sí, siempre y cuando IgG 0-1 mes No precisa entero varicela (−) Triple vírica Viva-atenuada. Virus Sí, siempre y cuando IgG 0-1 mes No precisa (sarampión- entero sarampión (−) rubeola- parotiditisc ) antiHBs: anticuerpo de superficie de la hepatitis B; Ig: inmunoglobulina; VHA: virus de la hepatitis A. a Podrá considerarse la administración de vacuna adyuvada con AS04C, vacuna de alta carga VHB 40 mcg, o doble dosis de vacuna convencional manteniendo la misma pauta de vacunación. b Preferentemente en mujeres menores de 26 años de edad que no hayan recibido la vacuna siguiendo el calendario sistemático infantil. También en mujeres en las que se vaya a realizar tratamiento escisional de cérvix por lesiones de alto grado (HSIL/CIN 2-3). En este caso, administrar de forma precoz tras el diagnóstico de la lesión a ser posible antes de la intervención y hasta 12 meses tras ella. c En caso de estar indicada la vacunación con más de una vacuna viva-atenuada deberá llevarse a cabo en el mismo acto vacunal en distinto lugar anatómico. Si no se administran juntas, deberá respetarse un intervalo de, al menos, 4 semanas entre ambas vacunas. d Se recomienda realizar una serología postvacunal un mes después de la finalización de la pauta vacunal para confirmar una correcta respuesta vacunal (título antiHBs >10UI/mL). En los individuos que no seroconviertan se recomienda repetir la vacunación con 3 dosis adicionales a intervalos mensuales. La revacunación se realizará con vacuna adyuvada con AS04 o con vacuna con alta carga (40 mcg). Los pacientes que no hayan conseguido seroconvertir tras la repetición de la vacunación se considerarán «no respondedores» y deberá tenerse en cuenta la profilaxis postexposición en caso de situación de riesgo. se recomienda retrasar 2-4 semanas para comprobar la de ciertas áreas endémicas como Hispanoamérica y norte tolerabilidad y ausencia de toxicidad de isoniacida. de África). Recomendación 8 Durante la administración de alemtuzumab • Despistaje de otras infecciones que ayuden a tomar deci- siones de cara a la vacunación adecuada o al riesgo de Recomendación 9 complicaciones (hepatitis B, hepatitis C, virus de la inmu- • Prevención de infección herpética: durante los ensa- nodeficiencia humana, citomegalovirus, varicela zóster, yos clínicos de fase III se demostró que el tratamiento virus de papiloma humano; Strongyloides en inmigrantes 621 J.E. Meca-Lallana, M. Fernández-Prada, E. García Vázquez et al. Tabla 2 Estrategia de vacunación cuando exista indicación de tratamiento con alemtuzumab Vacunación Vacunas vivas-atenuadas Vacunas inactivadas prealemtuzumab No TME previo Finalizar pauta de vacunación al menos No contraindicación para la vacunación y no 6 semanas antes de iniciar alemtuzumab hay intervalo mínimo para el inicio del tratamiento, pero la respuesta pudiera ser menor de la esperada Tratamiento esteroideo Iniciar vacunación al menos 1 mes tras la No contraindicación para iniciar reciente (tratamiento de última dosis en caso de prednisona > vacunación, pero la respuesta un brote) 20 mg/día (o equivalente) durante más pudiera ser menor de la esperada de 15 días cuando recibe corticoides en dosis Si el paciente ha recibido bolo de inmunosupresoras corticoides en los últimos 3 meses se recomienda valoración individual de la situación inmunológica Finalizar pauta de vacunación al menos 6 semanas antes de iniciar alemtuzumab Tratamiento activo con No contraindicación para iniciar vacunación durante tratamiento con estos fármacos interferón ß o acetato de (salvo que se encuentren en combinación con inmunosupresores), pero la respuesta glatirámero pudiera ser menor de la esperada Finalizar pauta de vacunación al menos No contraindicación para iniciar 6 semanas antes de iniciar alemtuzumab vacunación, pero la respuesta pudiera ser menor de la esperada Tratamiento activo con Iniciar vacunación una vez se haya No contraindicación para iniciar teriflunomida o DMF completado el periodo de lavado (ver vacunación, pero la respuesta tabla 3)a pudiera ser menor de la esperada Finalizar pauta de vacunación al menos 6 semanas antes de iniciar Alemtuzumab Tratamiento activo con Iniciar vacunación al menos 3 meses tras No contraindicación para iniciar inmunosupresores la última dosis de alguno de estos vacunación, pero la respuesta específicos, natalizumab o fármacosa pudiera ser menor de la esperada fingolimod Finalizar pauta de vacunación al menos 6 semanas antes de iniciar alemtuzumab Tratamiento activo con Contraindicadas durante el tratamiento. No contraindicación para iniciar alemtuzumab Pasar a vacunación postalemtuzumab vacunación, pero la respuesta pudiera ser menor de la esperada. Se recomienda retrasar la vacunación (postalemtuzumab) para conseguir inmunización efectiva Vacunación Vacunas vivas-atenuadas Vacunas inactivadas postalemtuzumab Contraindicadas hasta pasados 6 meses y No contraindicación, pero la respuesta siempre y cuando se establezca la pudiera ser menor de la esperada. Esperar reconstitución inmunológica sistémicab reconstitución inmunológica sistémicab DMF: dimetilfumarato; TME: tratamiento modificador de la enfermedad. a Como el periodo ventana puede ser prolongado, valorar iniciar alemtuzumab y pasar al apartado vacunación postalemtuzumab. No obstante, no debería ser una limitación para iniciar alemtuzumab, ya que el calendario de vacunación se debería haber confirmado antes de iniciar interferón ß, acetato de glatirámero, teriflunomida, DMF, natalizumab o fingolimod. Valorar cada caso de forma particular. b A partir de los 6 meses tras la finalización y siempre con recuento de linfocitos T CD4 + mayor de 200 células/␮L. 622 Neurología 37 (2022) 615—630 con aciclovir previene el desarrollo de infecciones Periodos de tratamiento con alemtuzumab herpéticas42,43 . Se debe administrar profilaxis oral con aciclovir desde la primera dosis de alemtuzumab En este documento de consenso diferenciamos 3 periodos (200 mg/12 h durante 4-8 semanas). Como alternativa, durante el tratamiento con alemtuzumab: pretratamiento, puede también administrarse valaciclovir (500 mg/día) tratamiento y postratamiento. durante el mismo periodo. Pretratamiento Recomendación 10 • Minimización del riesgo de infección por listeria: se debe • Informar al paciente sobre el balance beneficio/riesgo evitar la ingesta de alimentos cárnicos crudos o poco coci- del tratamiento y la importancia del plan de seguimiento nados y lácteos no pasteurizados desde 2 semanas antes (plan de minimización de riesgos). del inicio del tratamiento y hasta como mínimo un mes • Establecer indicaciones dietéticas de prevención de infec- después de la administración o hasta la reconstitución ción por listeria (ver recomendación 10). inmunológica sistémica, según los casos. Recomendación 12 Tras la administración de alemtuzumab • Firma del consentimiento informado. Recomendación 11 Recomendación 13 • Tras la administración de alemtuzumab no se recomienda la utilización sistemática de medidas preventivas especí- • Evaluación de tratamientos previos (lavado) y concomi- ficas de infecciones bacterianas, fúngicas ni parasitarias. tantes (tabla 3). No obstante, ante síntomas sugestivos es necesario des- • Análisis sanguíneo y urinario basal previo a la perfusión: cartar infecciones graves, sean de carácter oportunista o hemograma, función renal, tiroidea, bioquímica y despis- no. taje de proteinuria. Tabla 3 Evaluación de tratamientos previos (lavado) y concomitantes Otras recomendaciones Tiempo de espera Otras recomendaciones Sin tratamiento previo No esperar -------- Interferón ß Acetato glatirámero Teriflunomida ----------- Procedimiento de eliminación acelerada 11 días tras el cese del tratamiento: 8 g de colestiramina 3 veces al día vía oral (recomendado) o 50 g de carbón activado 2 veces al día vía oral Comprobar que los niveles sanguíneos son menores de 0,02 mg/L4 Dimetil fumarato ------------ Cuando el recuento linfocitario sea superior a 800 células/␮L50 Fingolimod 6 semanas Siempre y cuando el recuento linfocitario sea superior a 800 células/␮L51 Natalizumab 12 semanas JC (−), 12 semanas después de la última perfusión de natalizumab9 y realizar una RM cerebral Gd+ antes de la perfusión de alemtuzumab para despistaje de LMP JC (+) el periodo ventana debería permitir descartar LMP latente antes de la perfusión de alemtuzumab, aunque la excesiva duración podría favorecer un rebrote (también denominado IRIS-like) por retirada de natalizumab. En estos casos debería plantearse un estudio del número de copias JC en LCR para descartar LMP latente39 . También se debe realizar RM cerebral Gd+ antes de la perfusión de alemtuzumab para despistaje de LMP, así como a los 6 meses y al año de la administración de alemtuzumab52 Otros inmunosupresores Entre 3 y 6 meses Siempre que el recuento linfocitario sea > 800 células/␮L y el recuento de (azatioprina, CD4 >200 células/␮L ciclofosfamida, rituximab) Gd+: gadolinio; JC: virus John Cunningham; LCR: líquido cefalorraquídeo; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; RM: resonancia magnética. 623 J.E. Meca-Lallana, M. Fernández-Prada, E. García Vázquez et al. Recomendación 14 • De acuerdo con las recomendaciones recogidas en la sec- ción sobre el riesgo de infección, antes de administrar • Test de embarazo y medidas contraceptivas. Las muje- alemtuzumab: res en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos o Iniciar tratamiento con aciclovir (200 mg/12 h) y mante- eficaces cuando reciban un curso de tratamiento con ner durante un mínimo de 4-8 semanas. alemtuzumab y durante los 4 meses posteriores15,16 . • Despistaje de infecciones activas, prevenibles mediante vacunación y de infección tuberculosa latente (véase Prevención de reacciones asociadas a la perfusión: apartado «Consideraciones previas al inicio del premedicación tratamiento»). • Protocolo de vacunación (anexo). Recomendación 17 • Se recomienda administrar premedicación a los pacientes Recomendación 15 para reducir la incidencia e intensidad de RAP (ver fig. 3 • Electrocardiograma y radiografía de tórax reciente. En un apartado de premedicación). paciente asintomático puede ser válida una radiografía realizada en los 2 meses previos al día de la perfusión. Administración de la perfusión de alemtuzumab Tratamiento Recomendación 18 Velocidad de perfusión La dosis recomendada de alemtuzumab es de 12 mg/día, administrados por perfusión intravenosa en 2 cursos de • El fármaco debe administrarse en no menos de 4 h ni tratamiento inicial, con hasta 2 cursos adicionales de trata- más de 8 h con posibilidad de disminuir la velocidad si miento, si fuera necesario, según establece la ficha técnica el paciente experimenta RAP. Se ha consensuado el ritmo (1.er curso: 5 días de tratamiento; el 2.◦ y cursos sucesivos, de perfusión recogido en la figura 3. 3 días consecutivos)30 . Tras la perfusión del fármaco, los pacientes deben per- manecer en observación durante 2 h sin retirar el acceso Recomendación 16 venoso periférico. • La administración de alemtuzumab puede realizarse mediante hospitalización interna y hospitalización ambu- latoria u hospital de día. Estas opciones son válidas y la Monitorización durante la perfusión y manejo de elección de una u otra dependerá de la infraestructura las reacciones asociadas a la perfusión disponible en el hospital, del acceso a camas hospitala- rias, de la disponibilidad de hospital de día de mañana y a) Monitorización y observación durante la perfusión y la tarde, entre otros factores. posperfusión. Figura 3 Características de la perfusión y propuesta de velocidad de perfusión. 624 Neurología 37 (2022) 615—630 Recomendación 19 función tiroidea trimestral, bioquímica y despistaje de proteinuria. • Se recomienda realizar mediciones de frecuencia car- • Garantizar accesibilidad médica a otros especialistas (por diaca, presión arterial y temperatura cada hora durante ejemplo, endocrino, hematólogo, nefrólogo) para consul- la perfusión y durante las 2 h de observación tras la tar sobre posibles eventos adversos. perfusión. Se pueden acompañar de inspecciones der- matológicas para detectar la presencia de urticaria, erupciones y otras lesiones dermatológicas o vasculares Recomendación 21 menos frecuentes. • Se recomienda instruir al paciente sobre los síntomas que podría experimentar indicativos de las alteraciones inmu- b) Manejo de las reacciones asociadas a la perfusión nológicas que pueden aparecer a largo plazo siguiendo la lista de comprobación propuesta en la figura 4. Recomendación 20 • Se recomienda abordar el tratamiento de las RAP en fun- Recomendación 22 ción de su gravedad siguiendo las indicaciones recogidas • Se recomienda una citología ginecológica con determi- en la figura 3. nación del virus del papiloma humano anualmente en mujeres tratadas con alemtuzumab. Recomendaciones posperfusión y tras finalizar cada curso El resumen de los 3 periodos se recoge en la figura 5. • Tratamiento sintomático oral domiciliario con antihis- Administración del segundo curso y de cursos tamínico y antipirético si aparecen síntomas como erupciones o cefalea. Indicar al paciente que debe vol- adicionales ver al hospital si tras este tratamiento sintomático los síntomas persisten o aumentan. Recomendación 23 • Proporcionar la tarjeta del paciente con la medicación • Deben trascurrir 12 meses entre el primer y segundo curso administrada (plan de minimización de riesgos). de alemtuzumab. Se recomienda alargar este periodo en • Recomendaciones generales para disminuir el riesgo de caso de que el paciente no haya alcanzado una recons- infección: mantener una adecuada higiene corporal y de titución inmunológica sistémica (recuento LT CD4 + > 200 manos, y evitar ambientes poco ventilados y lugares en cél/␮L) o porque exista alguna complicación activa deri- los que se produzca hacinamiento humano. vada del primer curso (por ejemplo, alguna alteración tiroidea). Postratamiento En los ensayos clínicos, la administración del segundo • Mantener indicaciones dietéticas. curso ha mostrado eficacia en aquellos pacientes que • Análisis sanguíneo y urinario mensual durante los 48 meses presentaron brotes después del primero25,26 . Los datos pre- posteriores al último curso: hemograma, función renal, liminares demuestran que el 42% de pacientes que han Figura 4 Propuesta de lista de comprobación de síntomas indicativos de complicaciones y reacciones adversas. 625 J.E. Meca-Lallana, M. Fernández-Prada, E. García Vázquez et al. Figura 5 Resumen de las recomendaciones durante los 3 periodos de administración de alemtuzumab. CMV: citomegalovirus; RAP: reacciones asociadas a la perfusión; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de inmunodeficiencia humana; VPH: virus del papiloma humano; VVZ: virus varicela-zóster. recibido alemtuzumab redujeron la tasa anualizada de bro- 0,12 y un 71% de los pacientes presentó una puntuación esta- tes significativamente de 1,29 a 0,34 el primer año tras el ble o mejor después del retratamiento. El perfil de seguridad segundo curso y no recibieron tratamiento adicional durante del retratamiento no se modificó respecto a los primeros 6 años25,26 . 2 cursos. En la actualidad, se pueden considerar hasta 2 cursos adi- Recomendación 24 cionales de tratamiento si fuera necesario: tercer o cuarto curso--> (12 mg/día en 3 días consecutivos) administrados al • En el segundo curso de alemtuzumab y posteriores, se menos 12 meses después del curso de tratamiento anterior recomienda la realización de los mismos procedimientos en pacientes con enfermedad activa30 . llevados a cabo durante los 3 periodos establecidos para el primer curso. Situaciones especiales Evaluación de la respuesta a tratamiento. Criterios de retratamiento después del segundo curso Vacunación de convivientes Recomendación 25 En los estudios de extensión de los ensayos CARE-MS se permitió la administración de cursos adicionales de alem- • Los convivientes y personas del entorno más cercano de tuzumab 12 meses o más desde el último curso. Los criterios los pacientes en tratamiento con inmunosupresores como de eligibilidad fueron ≥1 brotes definido por protocolo o ≥ alemtuzumab pueden ser una fuente potencial de conta- 2 nuevas/aumento lesiones hiperintensas en T2 o lesiones gio. En pacientes que tengan una serología negativa y ya captantes de gadolinio en secuencia T1. La decisión sobre hayan iniciado tratamiento con alemtuzumab, se acon- si iniciar el retratamiento en pacientes elegibles se dejó al seja evaluar la vacunación frente a varicela o sarampión médico y paciente, así como la decisión de proporcionar otra en los convivientes susceptibles. TEM autorizada15,16 . Un análisis en pacientes que recibieron un tercer curso de alemtuzumab mostró que la tasa anualizada de brotes se redujo de 0,74 en el año anterior al retratamiento hasta Embarazo y lactancia menos de 0,1 en los 3 años posteriores27 . Estas cifras son similares a las de pacientes que no recibieron un curso adi- Recomendación 26 cional. Un año después del tercer curso, la puntuación media • Hay datos limitados relativos al uso de alemtuzu- en la escala Expanded Disability Status Scale se redujo en mab en mujeres embarazadas. Solo debe administrarse 626 Neurología 37 (2022) 615—630 alemtuzumab durante el embarazo si los posibles benefi- fármaco y administración de cursos sucesivos al primer cios justifican los riesgos potenciales para el feto30 . curso de tratamiento. • El presente documento de consenso no contempla el manejo de los posibles efectos adversos. En este sentido, Recomendación 27 otros documentos de consenso sobre el manejo de los • Las mujeres en edad fértil en las que se administre alem- efectos adversos autoinmunes con alemtuzumab abordan tuzumab deben tomar medidas contraceptivas adecuadas este tema44-47 . durante los 4 meses siguientes a la perfusión30 . Recomendación 28 Financiación • Se desconoce si alemtuzumab se excreta a la leche La elaboración de este manuscrito ha sido financiada por materna. No se puede excluir el riesgo para niños lactan- Sanofi-Genzyme. tes. Por tanto, la lactancia materna debe interrumpirse durante cada curso de tratamiento con alemtuzumab y durante los 4 meses después de la última perfusión de cada uno30 . Conflicto de intereses José E. Meca-Lallana ha recibido honorarios como consul- Población pediátrica tor o ponente de Biogen-Idec, Celgene, Sanofi-Genzyme, Merck-Serono, Novartis, Roche y Teva; María Fernández- No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de alem- Prada ha participado en actividades docentes apoyadas tuzumab en niños con EM de 0 a 18 años de edad. No existe por Pfizer, ha participado en paneles de expertos promo- una recomendación de uso específica para alemtuzumab en vidos por Sanofi-Genzyme y GSK y ha colaborado en la niños entre 0 y 10 años30 . elaboración de material didáctico con GSK; Elisa García Váz- quez ha recibido honorarios por servicios de consultoría de Sanofi-Genzyme; Santiago Moreno Guillén ha recibido apoyo Intervenciones quirúrgicas para la investigación y ha participado como ponente en actividades organizadas por Abbvie, Boehringer&Ingelheim, Recomendación 29 Bristol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen • Dado el estado de inmunosupresión transitoria que pro- Cilag, Merck Sharp&Dohme, Pfizer, Roche y Viiv Healthcare; duce alemtuzumab, parece razonable demorar cualquier Susana Otero Romero ha recibido honorarios por servicios tipo de intervención quirúrgica, si la situación clínica de consultoría de Sanofi-Genzyme y honorarios por ponen- motivo de la cirugía lo permite, hasta una reconstitución cias de Biogen-Idec y Merck Sharp&Dohme, así como ayudas inmunológica sistémica adecuada. Si el paciente necesita para la investigación de Novartis; Macarena Rus Hidalgo ha una intervención quirúrgica urgente durante el periodo recibido honorarios por servicios de consultoría de Novar- de linfopenia severa, se aplicará el protocolo local que tis, Merck-Serono, Sanofi-Genzyme, Biogen-Idec, Almirall y habitualmente se adopte en pacientes inmunosuprimidos. Bayer; Luisa M. Villar Guimerans ha recibido honorarios por ponencias, ayuda a la investigación, asistencia a congresos, reuniones de expertos de Merck, Biogen, Sanofi-Genzyme, Roche y Novartis; Sara Eichau Madueño ha recibido hono- Conclusiones rarios como asesora y ponente de Biogen-Idec, Novartis, Sanofi-Genzyme, Merck-Serono, Roche y Almirall; Óscar • La elevada eficacia de alemtuzumab y su rápida implan- Fernández ha recibido honorarios como consultor y por par- tación en el tratamiento de la EM requiere de un consenso ticipar en reuniones como moderador o conferenciante y ha en cuanto al manejo clínico práctico de los pacientes que participado en ensayos clínicos y otros proyectos de inves- reciben este tratamiento. tigación promovidos por Bayer, Biogen-Idec, Merck-Serono, • El presente consenso sobre la utilización de alemtuzumab Teva, Novartis, Allergan, Almirall, Sanofi-Genzyme y Roche; en EM no supone una normativa para su manejo: se ha Guillermo Izquierdo Ayuso ha recibido honorarios por ser- elaborado con el objetivo de optimizar y facilitar su uso vicios de consultoría o ponencias de Bayer, Biogen-Idec, y seguimiento en la práctica clínica habitual. Novartis, Sanofi-Genzyme, Merck-Serono, Almirall, Roche, • Un panel de expertos en EM ha consensuado un total Actelion, Celgene y Teva. Ha recibido también honora- de 29 recomendaciones con relación al tratamiento con rios para proyectos de investigación de Bayer, Biogen-Idec, alemtuzumab, entre las que destacan las siguientes: Novartis, Sanofi-Genzyme, Merck-Serono, Almirall y Teva; características de los pacientes candidatos, medidas de José Carlos Álvarez Cermeño ha recibido honorarios por ser- seguridad, vacunaciones en pacientes y convivientes, vicios de consultoría de Sanofi-Genzyme, Celgene y Merk; riesgo de infecciones, tratamientos previos y concomitan- Carmen Arnal García ha recibido honorarios por servicios tes y periodos de lavado, medidas contraceptivas, pruebas de consultoría de Sanofi-Genzyme; Rafael Arroyo Gonzá- complementarias (electrocardiograma y radiografía de lez ha sido ponente en reuniones con Sanofi-Genzyme, tórax), citologías con determinación del virus del papi- Novartis, Teva, Roche, Biogen-Idec, Merck-Serono y Almi- loma humano, RAP, embarazo y lactancia y medidas de rall; Luis Brieva Ruiz ha recibido financiación para proyectos contracepción, intervenciones quirúrgicas, perfusión del de investigación de su grupo o en forma de honorarios por 627 J.E. Meca-Lallana, M. Fernández-Prada, E. García Vázquez et al. conferencias, tutorías y ayuda para asistencia a congre- Agradecimientos sos de Bayer, Biogen-Idec, Roche, Merk, Novartis, Allmirall y Sanofi-Genzyme; Carmen Calles Hernández ha recibido Los autores agradecen a Mónica Giménez su ayuda en los honorarios por servicios de consultoría de Sanofi-Genzyme; procedimientos de redacción, revisión y envío del manus- Antonio García Merino ha recibido honorarios por gastos de crito. viajes y ponencias y asesoría de Bayer, Merck-Serono, Teva, Biogen-Idec, Novartis, Roche, Almirall, Sanofi-Genzyme, así como ayudas para la investigación de Novartis y Biogen- Idec; Montserrat González Plata ha recibido honorarios por Anexo. Material adicional ponencias y viajes a congresos de Sanofi-Genzyme, Novartis, Roche y Merck; Miguel Ángel Hernández Pérez ha recibido Se puede consultar material adicional a este artículo honorarios por servicios de consultoría de Almirall, Biogen, en su versión electrónica disponible en doi:10.1016/j. Merck, Novartis, Roche, Teva y Sanofi-Genzyme; Ester Moral nrl.2019.11.003. Torres ha recibido honorarios como consultora, asesora y como conferenciante y ha participado en ensayos clínicos y otros proyectos de investigación promovidos por Bayer, Bibliografía Biogen-Idec, Merck-Serono, Teva, Novartis, Almirall, Sanofi- Genzyme, Actelion y Roche; Javier Olascoaga Urtaza ha reci- 1. European Medicines Agency. La Comisión Europea aprueba bido honorarios por servicios de consultoría de Biogen-Idec, Lemtrada® (alemtuzumab) de Genzyme, para el trata- Novartis, Roche y Sanofi-Genzyme y por su participación miento de la esclerosis múltiple. 2013 [consultado 23 dic en reuniones, como organizador, conferenciante o mode- 2019]. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/ rador y por ensayos clínicos o proyectos de investigación medicines/human/EPAR/lemtrada#authorisation-details- de Almirall, Bayer, Biogen-Idec, Merck-Serono, Novartis, section. Roche, Sanofi-Genzyme y Teva; Pedro Oliva Nacarino ha reci- 2. Dörr J, Baum K. Alemtuzumab in the treatment of multiple sclerosis: Patient selection and special considerations. Drug Des bido honorarios por servicios de consultoría de Biogen-Idec, Devel Ther. 2016;10:3379—86. Bayer y Sanofi-Genzyme, así como por charlas y conferencias 3. McEwan L, Caon C, Chieffe C, Mayer L, Saldana-King T, Miller CE. de Biogen, Novartis, Roche, Merck-Serono, Sanofi-Genzyme, Best practices in alemtuzumab administration: Practical recom- Teva y Almirall; Celia Oreja-Guevara ha recibido honorarios mendations for infusion in patients with multiple sclerosis. J por asesorías y conferencias de Biogen-Idec, Merck-Serono, Infus Nurs Off Publ Infus Nurses Soc. 2016;39:93—104. Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme y Teva; Rafa Ortiz Casti- 4. Scolding N, Barnes D, Cader S, Chataway J, Chaudhuri A, Coles llo es asesor médico de Sanofi-Genzyme; Agustín Oterino A, et al. Association of British Neurologists: Revised (2015) gui- ha recibido honorarios como conferenciante de Sanofi- delines for prescribing disease-modifying treatments in multiple Genzyme, Merck-Serono, Biogen-Idec, Almirall, Allergan y sclerosis. Pract Neurol. 2015;15:273—9. Teva y ha recibido una beca de investigación a través del 5. Berger T, Elovaara I, Fredrikson S, McGuigan C, Moiola L, Myhr K-M, et al. Alemtuzumab use in clinical practice: Recommen- IDIVAL por Novartis y Sanofi-Genzyme; José María Prieto Gon- dations from European multiple sclerosis experts. CNS Drugs. zález es consultor de Bayer, Biogen-Idec, Sanofi-Genzyme, 2017;31:33—50. Novartis, Sanofi-Aventis, Teva, Roche, Merck-Serono y Almi- 6. Havrdova E, Horakova D, Kovarova I. Alemtuzumab in the rall. Ha intervenido como conferenciante en reuniones treatment of multiple sclerosis: Key clinical trial results and o simposios organizados por Almirall, Bayer, Biogen-Idec, considerations for use. Ther Adv Neurol Disord. 2015;8:31—45. Sanofi-Genzyme, Merck-Serono, Novartis, Sanofi-Aventis y 7. Tintore M, Vidal-Jordana A, Sastre-Garriga J. Treatment of mul- Teva. Ha recibido financiación de Almirall, Biogen-Idec, tiple sclerosis: Success from bench to bedside. Nat Rev Neurol. Novartis y Sanofi-Genzyme para la realización de pro- 2019;15:53—8. yectos de investigación; Lluís Ramió-Torrentá ha recibido 8. Hu Y, Turner MJ, Shields J, Gale MS, Hutto E, Roberts BL, honorarios por servicios de consultoría, ponencias y gastos et al. Investigation of the mechanism of action of alemtuzu- mab in a human CD52 transgenic mouse model. Immunology. de viaje por participar en reuniones científicas de Bio- 2009;128:260—70. gen, Merck, Teva, Sanofi-Genzyme, Roche, Bayer, Almirall 9. De Mercanti S, Rolla S, Cucci A, Bardina V, Cocco E, Vladic y Mylan; Alfredo Rodríguez-Antigüedad ha recibido honora- A, et al. Alemtuzumab long-term immunologic effect: Treg rios como ponente o moderador en reuniones científicas, o suppressor function increases up to 24 months. Neurol Neuroim- por su participación en ensayos clínicos y otros proyectos munol Neuroinflammation. 2016;3:e194. de investigación promovidos por Bayer-Schering, Biogen- 10. Gross CC, Ahmetspahic D, Ruck T, Schulte-Mecklenbeck A, Idec, Sanofi-Genzyme, Merck, Novartis, Teva y Roche; Schwarte K, Jörgens S, et al. Alemtuzumab treatment alters Albert Sáiz ha recibido honorarios por ponencias y tra- circulating innate immune cells in multiple sclerosis. Neurol bajos de consultoría de Bayer-Schering, Merck-Serono, Neuroimmunol Neuroinflammation. 2016;3:e289. Novartis, Teva, Sanofi-Genzyme, Biogen-Idec y Roche; Mar 11. Turner MJ, Lamorte MJ, Chretien N, Havari E, Roberts BL, Kaplan JM, et al. Immune status following alemtuzumab Tintoré ha recibido honorarios por servicios de consultoría y treatment in human CD52 transgenic mice. J Neuroimmunol. ponencias de Almirall, Bayer, Schering, Biogen-Idec, Sanofi- 2013;261:29—36. Genzyme, Merck-Serono, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis y 12. Coles AJ, Compston DA, Selmaj KW, Lake SL, Moran S, MArgo- Teva; Xavier Montalbán Gairin ha recibido honorarios por lin DH, et al., CAMMS223 Trial Investigators. Alemtuzumab vs. participar en reuniones científicas y ha formado parte del interferon beta-1a in early multiple sclerosis. N Engl J Med. comité organizador y asesor de ensayos clínicos de Acte- 2008;359:1786—801. lion, Bayer, Biogen-Idec, Celgene, Merck-Serono, Novartis, 13. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, Confavreux C, Fox EJ, Hartung Roche, Sanofi-Genzyme, Teva, Excemed, MSIF y NMSS. H-P, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line 628 Neurología 37 (2022) 615—630 treatment for patients with relapsing-remitting multiple scle- 27. Traboulsee A, Boster A, Bass AD, Berkovich R, Comi G, Fer- rosis: A randomised controlled phase 3 trial. Lancet Lond Engl. nández Ó, et al. Efficacy of a third course of alemtuzumab in 2012;380:1819—28. patients with active relapsing remitting multiple sclerosis who 14. Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, Cohen JA, Confavreux C, Fox experienced disease activityafter the initial two courses: Poo- EJ, et al. 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