ACTAS Dermo-Sifiliográficas 113 (2022) 583---609 DOCUMENTO DE CONSENSO Actualización práctica de las recomendaciones del Grupo de Psoriasis de la Academia Española de Dermatología y Venereología (GPS) para el tratamiento de la psoriasis con terapia biológica. Parte 2 «Manejo de poblaciones especiales, pacientes con comorbilidad y gestión del riesgo» J.M. Carrascosa a,∗ , L. Puig b , I.B. Romero c , L. Salgado-Boquete d , E. del Alcázar a , J.J.A. Lencina e , D. Moreno f y P. de la Cueva g a Departamento de Dermatología, Hospital Universitari Germans Trias I Pujol, Badalona, Universitat Autònoma de Barcelona, IGTP, Barcelona, España b Departamento de Dermatología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España c Departamento de Dermatología, Hospital General Universitario de Alicante-ISABIAL- Universidad Miguel Hernández de Elche, Alicante, España d Departamento de Dermatología, Complejo Hospitalario Universitario de Pontevedra, Pontevedra, España e Servicio de Dermatología, Hospital Universitario Vega Baja, Alicante, España f Departamento de Dermatología, Hospital Universitario Virgen Macarena, Universidad de Sevilla, Sevilla, España g Servicio de Dermatología, Hospital Universitario Infanta Leonor, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España Recibido el 11 de enero de 2022; aceptado el 26 de enero de 2022 Disponible en Internet el 11 de febrero de 2022 PALABRAS CLAVE Resumen Psoriasis; Justificación y objetivos: El desarrollo del actual arsenal terapéutico fundamentado en las Terapia biológica; terapias biológicas, la experiencia acumulada en ensayos clínicos y en práctica clínica real Recomendaciones; y los nuevos conocimientos sobre la patogénesis en psoriasis permiten posibilidades de indivi- Guía dualización y hace adecuada una actualización de las recomendaciones en cuanto a la gestión del riesgo en pacientes tratados con estos fármacos. El Grupo de Psoriasis de la Academia Española de Dermatología y Venereología (GPS) trabaja desde su creación en la actualización continua de las recomendaciones para el tratamiento de la psoriasis, basándose en la mejor evidencia disponible e incorporando propuestas orientadas desde y para la práctica clínica. ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: jmcarrascosac.germanstrias@gencat.cat (J.M. Carrascosa). https://doi.org/10.1016/j.ad.2022.01.024 0001-7310/© 2022 AEDV. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). J.M. Carrascosa, L. Puig, I.B. Romero et al. Metodología: Para la elaboración del consenso se siguió la metodología de grupos nominales, con ayuda de una scoping review. Tras designar a un coordinador, se seleccionó un grupo de trabajo constituido por integrantes del GPS con base en su experiencia y conocimiento en pso- riasis. El coordinador definió los objetivos y puntos clave del documento y con ayuda de un documentalista se realizó una scoping review incluyendo datos de Medline, Embase y Cochrane Library (hasta enero del 2021). Se seleccionaron revisiones sistemáticas, metaanálisis y ensa- yos clínicos no incluidos en las mismas, guías de práctica clínica y documentos de consenso nacionales e internacionales, así como estudios de calidad en vida real. El coordinador generó las recomendaciones preliminares que fueron evaluadas y modificadas en una reunión de grupo nominal. Tras varios procesos de revisión, que incluyeron la revisión externa por parte de los miembros del GPS, se redactó el documento definitivo. Resultados: Se presentan en este documento recomendaciones prácticas y actualizadas rela- tivas a la toma de decisiones terapéuticas con el uso de las terapias biológicas en pacientes que pertenecen a poblaciones especiales (ancianos, edad pediátrica, mujeres embarazadas o con deseo gestacional) o que presentan comorbilidades (obesidad, artritis psoriásica, enferme- dad inflamatoria intestinal, depresión, cáncer, síndrome metabólico, diabetes, hígado graso no alcohólico, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardiaca y enfermedad renal o neuroló- gica). Se aborda también la gestión del riesgo con el uso de terapias biológicas, analizando los riesgos potenciales previos al tratamiento y durante el mismo, así como los acontecimientos adversos más frecuentes, todo ello desde una orientación práctica y adaptada a la práctica clínica habitual. © 2022 AEDV. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). KEYWORDS Practical Update of the Guidelines Published by the Psoriasis Group of the Spanish Psoriasis; Academy of Dermatology and Venereology (GPs) on the Treatment of Psoriasis With Biologic therapy; Biologic Agents: Part 2 ---- Management of Special Populations, Patients With Comorbid Recommendations; Conditions, and Risk Guidelines Abstract Background and objectives: Since its inception, the Psoriasis Group (GPs) of the Spanish Academy of Dermatology and Venereology (AEDV) has worked to continuously update recom- mendations for the treatment of psoriasis based on the best available evidence and incorporating proposals arising from and aimed at clinical practice. An updated GPs consen- sus document on the treatment of moderate to severe psoriasis was needed because of changes in the treatment paradigm and the approval in recent years of a large number of new biologic agents. Methodology: The consensus document was developed using the nominal group technique com- plemented by a scoping review. First, a designated coordinator selected a group of GPs members for the panel based on their experience and knowledge of psoriasis. The coordinator defined the objectives and key points for the document and, with the help of a documentalist, conducted a scoping review of articles in Medline, Embase, and the Cochrane Library up to January 2021. The review included systematic reviews and meta-analyses as well as clinical trials not included in those studies and high-quality real-world studies. National and international clinical practice guidelines and consensus documents on the management of moderate to severe psoriasis were also reviewed. The coordinator then drew up a set of proposed recommendations, which were discussed and modified in a nominal group meeting. After several review processes, including external review by other GPs members, the final document was drafted. Results: The present guidelines include updated recommendations on assessing the severity of psoriasis and criteria for the indication of systemic treatment. They also include general princi- ples for the treatment of patients with moderate to severe psoriasis and define treatment goals for these patients as well as criteria for the indication and selection of initial and subsequent therapies Practical issues, such as treatment failure and maintenance of response, are also addressed. © 2022 AEDV. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). 584 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 113 (2022) 583---609 Introducción Mayores de 65 años En la práctica clínica diaria, la toma de decisiones tera- La experiencia acumulada con el uso de terapias biológicas péuticas con terapias biológicas en pacientes con psoriasis es limitada en este grupo poblacional. La coexistencia de integra no solo variables relativas a la eficacia de estos comorbilidades y/o requisitos de distinta índole de los ECA fármacos y relacionadas con la propia psoriasis (grave- hacen que esta población esté escasamente representada dad o impacto), sino también factores relacionados con el en estos estudios, con independencia de los límites de edad paciente como su edad, el deseo gestacional o la presencia existentes en algunos ECA. de comorbilidades que pueden condicionar la elección del En una revisión sistemática reciente se analizaron los tratamiento1,2 . resultados de 18 trabajos8 (tres sub-análisis de ECA, cinco Esta actualización incorpora una serie de cambios estudios de cohortes y 10 series de casos) sobre el uso de y novedades con respecto a propuestas previas en terapias biológicas en pacientes con psoriasis moderada- relación al manejo de poblaciones especiales, la pre- grave mayores de 65 años. En general, la eficacia en este sencia de comorbilidad y en cuanto a la gestión del sub-grupo poblacional es muy similar a la encontrada en riesgo con el uso de terapias biológicas en la psoriasis la población más joven. Sin embargo, en algunos de estos moderada-grave3---6 . estudios se ha objetivado un incremento del riesgo para acontecimientos adversos (incluyendo los graves) en pacien- tes con más de 65 años, que sin embargo se ve superado por Métodos el del tratamiento sistémico clásico en esta población9,10 . En la tabla 1 se resumen los principales resultados de los estudios analizados. La metodología de este proyecto promovido por el Grupo de El GPS considera que los objetivos terapéuticos en los Psoriasis de la Academia Española de Dermatología y Vene- pacientes mayores de 65 años deben ser los mismos que los reología (GPS) se describió en la primera publicación (Parte propuestos para la población general (consultar la Parte 1 1)7 . En resumen, para la elaboración del consenso se siguió la del consenso). Lo mismo debe considerarse para la indi- metodología de grupos nominales, con ayuda de una scoping cación y selección de las terapias biológicas, aunque se review, todo ello bajo supervisión metodológica. prestará especial atención a la gestión del riesgo. Tras la designación del coordinador se seleccionó un grupo de integrantes del GPS con base en su experiencia y conocimiento en psoriasis. El coordinador, con ayuda meto- Pacientes pediátricos dológica, definió los objetivos, alcance, usuarios y apartados del documento. Finalmente, teniendo en cuenta el volumen Actualmente, tienen indicación para el tratamiento de la de publicaciones sobre la eficacia y seguridad de las terapias psoriasis pediátrica etanercept, adalimumab, ustekinumab, biológicas incluyendo los biosimilares y moléculas sintéticas ixekizumab y secukinumab (tabla 2)29---33 . Los objetivos tera- de nueva generación en la psoriasis moderada-grave se deci- péuticos en pacientes pediátricos deben ser idénticos a los dió realizar una scoping review. Se contó con la ayuda de una establecidos para población adulta, por lo que esta pobla- experta documentalista que diseñó diferentes estrategias de ción debería poder beneficiarse, al igual que los adultos, búsqueda que incluyeron términos Mesh y términos en texto de la terapia biológica sin demora, en especial teniendo en libres para las principales bases de datos bibliográficas (Med- cuenta la ausencia de indicación aprobada de tratamientos line, Emabse y la Cochrane Library) hasta enero del 2021. no biológicos en la población pediátrica. En la elección tera- Se seleccionaron revisiones sistemáticas de la literatura y péutica se debe tener muy en cuenta la conveniencia de la meta-análisis así como ensayos clínicos aleatorizados (ECA) administración (frecuencia, número y dolor de las inyeccio- no incluidos en las mismas y estudios de calidad en vida real. nes), ya que puede ser determinante en la adherencia al Igualmente, se revisaron otras guías de práctica clínica y tratamiento. documentos de consenso nacionales e internacionales sobre el manejo de la psoriasis moderada-grave. Embarazo, lactancia y deseo gestacional Con esta información, el coordinador generó una serie de recomendaciones preliminares y texto de los distintos En el año 2020, el GPS publicó un documento de consenso apartados que fueron evaluadas, discutidas y modificadas sobre el manejo de pacientes con psoriasis durante la edad en una reunión de grupo nominal. Tras varios procesos de fértil, embarazo, postparto y lactancia2 . Las tablas 3 y 4 revisión, que incluyeron la revisión externa por parte de los resumen las indicaciones de las fichas técnicas sobre el uso miembros del GPS, se redactó el documento definitivo. de terapias biológicas y otros datos relacionados en el emba- El proyecto se efectuó en plena conformidad con los prin- razo y lactancia. cipios establecidos en la Declaración de Helsinki, referente a El paso transplacentario de madre a hijo de los anti- la investigación médica en seres humanos, en su última ver- cuerpos inmunoglobulina G (IgG) se produce a partir del 3◦ sión, y de acuerdo con la normativa aplicable sobre Buena trimestre mediante la unión de su fragmento cristalizable Práctica Clínica. a los receptores neonatales para Fc de inmunoglobulinas (FcRn) en la placenta38 . Sin embargo, no todos los anti- cuerpos monoclonales demuestran la misma afinidad para Resultados unirse a estos receptores, por lo que su paso trasplacenta- rio puede ser distinto. Las IgG1 (adalimumab, infliximab, Toma de decisiones terapéuticas en poblaciones especiales. secukinumab, ustekinumab, guselkumab, tildrakizumab, 585 J.M. Carrascosa, L. Puig, I.B. Romero et al. Tabla 1 Eficacia y seguridad de los tratamientos biológicos en pacientes con psoriasis moderada-grave de más de 65 años Fármaco Diseño n Eficacia Seguridad 11 Infliximab Series de casos 27 -Semana 12 -n=15 interrupción (5 por AA) PASI 75 80% Reducción PASI medio (p< 0,001) 12 Etanercept Sub-análisis ECA 77 -PASI 75 Sin diferencias con -Sin diferencias con pacientes pacientes jóvenes jóvenes en discontinuación y reacciones en inyección -Significativamente más AA graves en ancianos (sin relación con ETN) Adalimumab13 Retrospectivo 16 -Sin diferencias con pacientes -Sin diferencias jóvenes -Discontinuación sin relación con edad OR=0,94 (IC 95% 0,29-3,07) Adalimumab14 Sub-análisis ECA 54 - PASI 75 - ≥ 65 menor 61% 40-64 años 70% < 40 años 74% Etanercept y Series de casos 89 -Semana 156 -n = 26 discontinuación por AA adalimumab15 PASI 75 ETN 83,6% PASI 75 ADA 71,4% Reducción PASI medio (p< 0,001), sin diferencias con jóvenes (ETN) Secukinumab16 Sub-análisis ECA 67 -Semana 16 (>65 vs. jóvenes) - > 65 vs. jóvenes: PASI 75 86,4% vs. 89% AA 14,9% vs. 8,2% PASI 90 72,7% vs. 74,3% AA graves (relación con PASI 100 40,9% vs. 40,9% secukinumab 4,5% vs. 1,8% -Semana 52 (>65 vs. jóvenes) Discontinuación por AA 7,5% vs. PASI 75 81.1% vs.79,4% 1,8% -Tiempo hasta inicio respuesta Tasa de infección similar similar Ustekinumab17 Series de casos 22 -Semana 28 /52 / 100 -n = 0 AA graves PASI 75 63,6% / 86,4% / 90,9% -n = 2 AA Ustekinumab18 Series de casos 24 -Semana 16 /28 / 52 -n = 0 AA graves PASI 75 56,5% / 59,1% / 60% -n = 2 discontinuación Guselkumab Series de casos 20 -Semana 4 / 28 / 40-44 -n = 2 discontinuación PASI 90 30% / 65% / 75% PASI 100 10% / 30% / 55% Brodalumab19 Sub-análisis ECA 224 -Semana 52 -AA por 100 paciente-año 308,2 PASI 75 94,6% -AA grave por 100 pacientes-año PASI 100 52,7% 13,1 -Semana 120 PASI 75 91,4% PASI 100 56,9% Adalimumab, Series de casos 27 -Semana 16 /24 / 52 -n = 7 discontinuación ustekinumab20 PASI 75 76,9% / 88% /90,5% Tildrakizumab, Sub-análisis ECA 161 - -Incidencia TIL100 mg/TIL200 etanercept21 mg/ETN AA graves 2,51/1,76/6,83 Infecciones graves 3,76/2,34/6,83 Risankizumab22,23 Sub-análisis ECA 64 -Sem 16 / 52 - PASI 90 - / 81,3% PASI 100 42,2% / 60,9% 24 Varios* Series de casos 266 - PASI medio: -n = 25 (9,4%) AA, más frecuentes Semana 0 16,5 infecciones Semana 16 3,7 -n = 4 cáncer (3 piel no melanoma) Semana 28 1,6 -Discontinuación: Semana 52 1,2 Semana 16 3% Semana 28 5% Semana 52 9% 586 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 113 (2022) 583---609 Tabla 1 (continuación) Fármaco Diseño n Eficacia Seguridad † 25 Varios Retrospectivo 48 -Ancianos más tratamiento tópico -Sin diferencias con jóvenes en y menos biológicos que jóvenes porcentaje de AA o infecciones -Ancianos tendencia a mejores con biológicos resultados con biológicos que con -Mayor porcentaje de AA con sistémicos convencionales sintéticos clásicos que biológicos -Sin diferencias con jóvenes en la en ancianos mejoría del S-MAPA en semana 12 -IFX el que más infecciones reportó, ETN el que menos en todos los grupos de edad Varios‡ 26 Series de casos 187 -Semana 12 PASI 75 -AA 0,11, 0,35, 0,19, y 0,26 PASI 75 ETN 64% paciente-año con ETN, ADA, IFX y PASI 75 ADA 65% UST PASI 75 IFX 93% -ADA más AA vs. ETN (p< 0,050) PASI 75 UST 100% -n = 2 AA graves (neumonía con IFX y ETN) Varios§ 27 Retrospectivo 65 -Ancianos menos biológicos que -Discontinuación (>65 años vs. jóvenes aunque el % aumentó del jóvenes) 18,2% vs.12% 7,75% en 2008 al 11,7% en 2012 -AA totales >65 años HR = 1.09 (IC 95% 0,9-1,3) -AA graves >65 años HR = 3,2 (IC 95% 2,0-5,1) Varios** 28 Retrospectivo 31 -29,8% de los pacientes con -AA grave ≥ 70 años HR = 3,4 (IC tratamiento sistémico no serían 95% 1,6-7,1) candidatos a ECA ECA:ensayo clínico aleatorizado; PASI:Psoriasis Area and Severity Index; ETN:etanercept; ADA:adalimumab; IFX:infliximab; UST:ustekinumab; TIL:tildrakizumab; AA:acontecimiento adverso; OR:odds ratio; HR:hazard ratio; IC:intervalo de confianza; S- MAPA:Simple-Measure for Assessing Psoriasis Activity. * Adalimumab (n = 83), ustekinumab (n = 77), etanercept (n = 54), secukinumab (n = 40), infliximab (n = 8), golimumab (n = 3), certolizumab pegol (n = 1). † Infliximab, adalimumab, etanercept, ustekinumab, golimumab, certolizumab pegol. ‡ Etanercept (n = 83), adalimumab (n = 18), infliximab (n = 16), efalizumab (n = 14), ustekinumab (n = 4). § Etanercept, infliximab, adalimumab, efalizumab, ustekinumab. ** Varias terapias biológicas. risankizumab), IgG2 (brodalumab) e IgG4 (ixekizumab) pro- certolizumab pegol podrían usarlo durante todo el emba- bablemente atraviesen la placenta de un modo similar39---42 . razo, si se considera clínicamente necesario. Se han detectado niveles de infliximab y adalimumab en Actualmente, ante la escasez de datos sobre brodalumab, recién nacidos hasta seis meses después del nacimiento43 . ixekizumab, secukinumab53 , guselkumab, risankizumab, Por otra parte, se ha descrito que etanercept tiene una ustekinumab41,54---56 , bimekizumab y tildrakizumab57 , se menor afinidad por los FcRn44,45 . Certolizumab pegol (que recomienda plantear otras alternativas en las pacientes carece de Fc)46---48 , ha demostrado bajo o nulo paso trans- gestantes. En caso de haberse agotado dichas alternativas placentario. o considerarse más apropiado el uso o mantenimiento de La experiencia acumulada con el uso de anti-TNF␣ no estos fármacos, se decidirá de forma individualizada y con- ha encontrado un incremento de riesgo de teratogénesis o sensuada con la paciente, teniendo en cuenta el balance un impacto negativo en el pronóstico del embarazo (inclu- riesgo/beneficio. yendo infecciones maternas)49,50 . Estudios prospectivos con El deseo gestacional también debe tenerse en cuenta certolizumab pegol que incluyeron a más de 1.300 mujeres en la toma de decisiones con el uso de terapias biológi- embarazadas no detectaron un aumento en el riesgo de mal- cas. Idealmente, las mujeres con psoriasis moderada-grave formaciones o muerte fetal51,52 . Estos datos han justificado deberían planear el embarazo cuando estén en remisión y sin la aprobación por parte de la European Medicines Agency medicación o tomando la dosis mínima efectiva de medica- (EMA) del mantenimiento de certolizumab pegol durante el mentos que tengan un buen perfil de seguridad gestacional. embarazo y la lactancia cuando resulte clínicamente nece- sario. En mujeres gestantes en tratamiento con fármacos Toma de decisiones terapéuticas en pacientes con biológicos, el GPS recomienda valorar la posibilidad de comorbilidad mantenerlos durante el 1◦ y 2◦ trimestre y evaluar con la paciente los riesgos y beneficios de continuar con El GPS quiere señalar que la presencia de determinadas ellos durante el 3◦ trimestre. Las pacientes tratadas con comorbilidades puede influir o condicionar la elección de 587 J.M. Carrascosa, L. Puig, I.B. Romero et al. Tabla 2 Indicaciones en ficha técnica y principales resultados de los ensayos clínicos aleatorizados de las terapias biológicas aprobadas para la psoriasis en pacientes pediátricos Fármaco Indicación ficha técnica Resultados ECA Etanercept 29 -Psoriasis en placas crónica grave en niños ≥ 6 -Sem 12 etanercept vs. placebo años y adolescentes con respuesta inadecuada PASI 75 57% vs. 11% (p < 0,001) o que son intolerantes a otras terapias PASI 90 27% vs.7% (p < 0,001) sistémicas o fototerapia PGA 0/1 53% vs. 13% (p < 0,001) -Sem 36 etanercept PASI 75 65%-68% 30 Adalimumab -Psoriasis crónica en placas grave en niños y -Sem 16 adalimumab vs. metotrexato adolescentes (≥ 4 años) con respuesta PASI 75 58%-44% vs. 32% inadecuada o que no sean candidatos PhGA 0/1 61%-41% vs. 41% apropiados para tratamiento tópico y -Sem 36 adalimumab fototerapia Todos respuesta adecuada 31 Ustekinumab -Psoriasis en placas de moderada a grave en -Sem 12 ustekinumab (dependiendo de la dosis) vs. adolescentes (≥ 12 años) con respuesta placebo inadecuada, o que son intolerantes a otras PASI 75 80,6%-78,4% vs. 10,8% (p < 0,001) terapias sistémicas o fototerapias PASI 90 61,1%-54,1% vs. 5,4% (p < 0,001) PhGA 0/1 69,4%-67,6% vs. 5,4% (p < 0,001) -Sem 52 ustekinumab Respuestas PASI mantenidas Ixekizumab32 -Psoriasis en placas de moderada a grave en -Sem 12 ixekizumab vs. placebo niños ≥ 6 años y con un peso corporal de al PASI 75 89% vs. 25% (p < 0,001) menos 25 kg y en adolescentes que son PASI 90 78% vs. 5% (p < 0,001) candidatos a tratamientos sistémicos PhGA 0/1 81% vs. 11% (p < 0,001) -Sem 48 ixekizumab Respuestas PASI mantenidas 33 Secukinumab -Psoriasis en placas de moderada a grave en -Sem 12 secukinumab (dependiendo de la dosis) vs. niños y adolescentes (≥ 6 años) candidatos a placebo tratamientos sistémicos PASI 75 77,5%-80% vs. 14,6% (p < 0,001) PASI 90 76,5%-72,5% vs. 2,4% (p < 0,001) IGA mod 2011 60%-70% vs. 4,9% (p < 0,001) -Sem 52 secukinumab PASI 75 72,2%-85% PASI 90 75%-81,3% IGA mod 2011 72,2%-85% ECA:ensayo clínico aleatorizado; PASI:Psoriasis Area and Severity Index; PGA:Physician Global Assessment; sem: semana. Recientemente se ha publicado un ECA fase III con secukinumab con buenos resultados hasta la semana 5233 y el fármaco está aprobado para su uso para pacientes a partir de 6 años. Se están realizando ECA en población pediátrica con psoriasis con guselkumab, brodalumab, tildrakizumab, certolizumab pegol, bimekizumab y risankizumab. Existen publicaciones de series de casos y estudios abiertos en pacientes pediátricos con infliximab34---36 y guselkumab37 . la terapia biológica atendiendo a criterios de seguridad o que el peso, el sexo femenino y la presencia de diabetes potenciales efectos de clase. La tabla 5 resume los princi- mellitus (DM) influyen en el aclaramiento y volumen de pales hallazgos y recomendaciones. distribución del fármaco74 . Por otro lado, secukinumab en un ECA fase II, mostró respuestas numéricamente superiores en pacientes con normopeso en comparación con los obesos, Obesidad pero en ambos casos fue eficaz75 , igual que brodalumab en dos ECA fase III75,120 . Para ixekizumab se ha observado una El sobrepeso/obesidad puede influir negativamente en la efi- disminución numérica en la eficacia (PASI [Psoriasis Area cacia de los fármacos para la psoriasis. La disminución de la and Severity Index] 75, 90 y 100) en pacientes con mayor eficacia en relación con el peso se ha descrito, en mayor peso76 . En la ficha técnica de bimekizumab se afirma que o menor medida, para todos los biológicos, y afecta a los en los pacientes con un peso corporal ≥120 kg que no hayan objetivos terapéuticos óptimos14,69,71---75,119 . logrado un aclaramiento completo de la piel en la semana En relación a los anti-TNF␣ administrados a dosis fijas, 16, la administración de 320 mg cada cuatro semanas des- distintos estudios han puesto de manifiesto que su eficacia pués de la semana 16 podría seguir mejorando la respuesta puede disminuir al aumentar el peso (especialmente en al tratamiento. La eficacia de guselkumab (datos agregados obesos)14,69---71 . Para el resto de terapias se ha objetivado de 2 ECA fase III) es numéricamente menor en pacientes que a mayor peso la eficacia del fármaco disminuye, aunque con más peso72 . Lo mismo ocurre con risankizumab (datos en menor medida72,73 . Un estudio con ustekinumab mostró agregados de dos ECA fase III)22 y tildrakizumab (datos 588 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 113 (2022) 583---609 Tabla 3 Recomendaciones de ficha técnica sobre el embarazo y el uso de terapias biológicas incluyendo biosimilares y moléculas sintéticas de nueva generación Fármaco Ficha técnica Otros datos publicados 49,58 Infliximab Usar si el beneficio supera el No hay datos que demuestren asociación con riesgo teratogenicidad ni malos resultados del embarazo. Sin evidencia de daño en animales Adalimumab49,59 Usar si el beneficio supera el No hay datos que demuestren asociación con riesgo teratogenicidad ni malos resultados del embarazo. Sin evidencia de daño en animales Etanercept50 Usar si el beneficio supera el No hay datos que demuestren asociación con riesgo teratogenicidad ni malos resultados del embarazo. Sin evidencia de daño en animales Certolizumab pegol46,47,59,60 Usar durante el embarazo si es Resultados similares a la población general clínicamente necesario Brodalumab59 Preferible evitar su uso Escasez de datos en humanos. Sin evidencia de daño en animales Ixekizumab59,61 Preferible evitar su uso Escasez de datos en humanos. Los datos en animales sugieren la posibilidad de muerte neonatales Secukinumab53 Preferible evitar su uso No hay datos que demuestren asociación con teratogenicidad ni malos resultados del embarazo. Sin evidencia de daño en animales Bimekizumab Preferible evitar su uso No hay datos que demuestren asociación con teratogenicidad ni malos resultados del embarazo. Sin evidencia de daño en animales Guselkumab62,63 Preferible evitar su uso Escasez de datos en humanos. Risankizumab6 Preferible evitar su uso Escasez de datos en humanos. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción Ustekinumab 41,54---56 Preferible evitar su uso Escasez de datos en humanos Tildrakizumab57 Preferible evitar su uso Escasez de datos en humanos. agregados de un ECA fase IIb y dos ECA fase III)73 . Por otro Igualmente se han publicado datos de tildrakizumab de lado, es importante recordar que la dosis de infliximab y ensayos de fase IIb, en los que la mejoría en el dominio ustekinumab se puede ajustar al peso del paciente; en el articular fue significativamente superior al placebo124 . En caso de ustekinumab la eficacia de 45 mg en los pacientes el caso de brodalumab, un fármaco anti IL-17RA, se han con peso comprendido entre 90 y 100 kg es subóptima, por desarrollado estudios de fase III que no se completaron. lo que en estos se recomienda la dosis de 90 mg121 . En el momento de redactar este documento se encuen- La ficha técnica de los anti-TNF␣ recoge la posibilidad de tran en marcha estudios de fase III tanto con bimekizumab aumento de peso con el tratamiento en algunos casos. Sin como con tildrakizumab que permitirán evaluar su aproba- embargo, el impacto debe ser evaluado de forma individual. ción en la APs. La figura 1 resume gráficamente la eficacia observada en los ECA fase III de las distintas terapias biológicas, Artritis psoriásica incluyendo biosimilares, y moléculas sintéticas de nueva generación80,122 . En los pacientes con psoriasis y artritis psoriásica (APs) se Diversos meta-análisis demuestran que todos los fárma- debe evaluar la afectación de cada uno de los dominios rela- cos aprobados en PsA (Artritis psoriásica) son superiores a cionados con la APs (articular periférica, axial, entesitis, placebo sin diferencias significativas entre ellos para esta dactilitis, uñas y piel). Se recomienda tomar una decisión indicación. En su conjunto algunos de estos estudios indi- consensuada con el reumatólogo en función de la gravedad can una posible superioridad sobre ustekinumab del resto en cada dominio y de su impacto en el paciente77,122 . Diver- de biológicos aprobados126,127 . sos fármacos aprobados en psoriasis lo están también en la Sin embargo, deben tenerse en cuenta las diferencias en APs: anti-TNF␣ (adalimumab, infliximab, etanercept, cer- el tiempo de evaluación, el hecho de que la respuesta arti- tolizumab), anti IL-17 (secukinumab, ixekizumab), anti p40 cular tiende a ser más rápida con anti-TNF␣ y anti-IL-17, y (ustekinumab) y anti IL-23 (guselkumab, risankizumab). la necesidad de considerar otros factores (farmacoeconómi- Bimekizumab es un fármaco anti IL-17 A y anti IL-17 F. cos, efecto sobre psoriasis, antecedentes de fracaso a otros Los ensayos fase IIb muestran que las dosis de 16 mg y 160 biológicos) en la decisión de prescripción128 . mg (con o sin una dosis de carga de 320 mg) se asociaron Los meta-análisis muestran que todos los fármacos bio- con mejoras significativas en ACR50 en comparación con lógicos aprobados presentan efecto frente a la dactilitis y placebo, con un perfil de seguridad aceptable123 . entesitis, sin diferencias significativas entre ellos129,130 . 589 J.M. Carrascosa, L. Puig, I.B. Romero et al. Tabla 4 Recomendaciones de ficha técnica y otros datos sobre la lactancia y el uso de terapias biológicas incluyendo biosimilares y moléculas sintéticas de nueva generación2 Fármacos Lactancia 58 Infliximab -Generalmente no se detecta en leche materna o se detecta a dosis bajas -AEMPS: Como las inmunoglobulinas humanas se excretan en el leche, las mujeres no deben dar el pecho durante al menos 6 meses después del tratamiento 59,64 Adalimumab -Generalmente no se detecta en leche materna o se detecta a dosis muy bajas; se detecta en leche humana a concentraciones correspondientes al 0,1% --- 1% del nivel sérico materno -AEMPS: Puede utilizarse durante la lactancia Etanercept65 -Generalmente no se detecta en leche materna o se detecta a dosis bajas -AEMPS: Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con etanercept, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre Certolizumab pegol66 -Generalmente no se detecta en leche materna o se detecta a dosis bajas -Aprobado su uso en la lactancia por EMA Brodalumab59 -Se desconoce su paso a la leche materna -AEMPS: Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir / no iniciar el tratamiento con brodalumab tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre Ixekizumab59 -No hay datos en humanos -AEMPS: Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con ixekizumab tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre Secukinumab59 -Generalmente no se detecta en leche materna o se detecta a dosis bajas. -AEMPS: Se debe decidir si interrumpir la lactancia durante el tratamiento y hasta 20 semanas después del tratamiento o interrumpir el tratamiento, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño o el beneficio del tratamiento para la mujer 67 Bimekizumab -Se desconoce su paso a la leche materna -AEMPS: Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir / no iniciar el tratamiento con bimekizumab tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre 62,63 Guselkumab -No hay datos en humanos -AEMPS: Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia materna durante el tratamiento y hasta 12 semanas después de la última dosis o suspender el tratamiento, tras considerar el beneficio de la lactancia y del tratamiento con para la madre Risankizumab6 -Se desconoce su paso a la leche materna -AEMPS: Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir / no iniciar el tratamiento con risankizumab tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre 41,56 Ustekinumab -No hay datos en humanos -AEMPS: La decisión de interrumpir la lactancia materna durante el tratamiento y hasta 15 semanas después del tratamiento o suspender el tratamiento debe adoptarse valorando los efectos beneficiosos de la lactancia materna para el niño y los beneficios del tratamiento con ustekinumab para la mujer 68 Tildrakizumab -Se desconoce su paso a la leche materna -En macacos tildrakizumab se excreta en la leche en concentraciones insignificantes el día 28 posnatal -AEMPS: Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir / no iniciar el tratamiento con tildrankizumab tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre Actualizado con permiso de Belinchon et al.2 . AEMPS:Agencia Española del Medicamentos y Productos Sanitarios; EMA:European Medicines Agency. Los agentes biológicos pueden retrasar la progresión Enfermedad inflamatoria intestinal radiográfica en pacientes con PsA en términos de erosión ósea y estrechamiento del espacio articular en comparación La incidencia y prevalencia de enfermedad inflamatoria con placebo, sin que metotrexato desempeñe ningún efecto intestinal (EII) está incrementada en la psoriasis, tanto añadido en esta variable. El tratamiento previo anti-TNF␣ para la enfermedad de Crohn (EC) como para la colitis parece no influir en la eficacia como inhibidores de la pro- ulcerosa (CU)81 . De este modo, la EII puede ser un elemento gresión radiográfica de los inhibidores de interleucinas131 . relevante en la elección de la terapia biológica. No está 590 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 113 (2022) 583---609 Tabla 5 Resumen del impacto de las principales comorbilidades con el uso de terapias biológicas y recomendaciones prácticas del GPS y de la ficha técnica Comorbilidad Resultados de estudios Recomendaciones prácticas 14,69---76 Obesidad -Disminución de la eficacia a mayor peso -Derivar a atención primaria u otro especialista (especialmente en obesos) para control de peso APs77---80 -Eficacia varía dependiendo del fármaco y -Evaluar la afectación de cada uno de los dominio de la APs evaluado (artritis, entesitis, dominios relacionados con la APs afectación axial, dactilitis, etc.) -Decisiones terapéuticas consensuadas con reumatólogo EII81---86 -Con los inhibidores de la IL-17 la aparición de -Priorizar terapias diferentes a los inhibidores de nuevos casos de EII es muy baja la IL-17 -Los ECA con secukinumab y brodalumab en EII se -Decisiones terapéuticas consensuadas con suspendieron por ineficacia o empeoramiento gastroenterólogos -Especial precaución en pacientes con antecedentes familiares de EII, espondiloartritis o que presenten clínica digestiva que pueda ser compatible con EII. Depresión5,87---90 -Alta prevalencia, sobre todo en formas graves de -Evaluar rutinariamente la comorbilidad psoriasis psico-psiquiátrica, y solicitar valoración -Se detectaron algunos casos de suicidio en especializada si trastorno subyacente algunos ECA con brodalumab en pacientes con -Valorar riesgo/beneficio con brodalumab si antecedentes de trastornos psiquiátricos historia de depresión o ideación suicida Cáncer91---97 -No existe evidencia que asocie el uso de terapias -Decisiones terapéuticas consensuadas con biológicas con la aparición de cáncer de novo o pacientes y oncólogos recurrencia de cánceres previos Síndrome -Alta prevalencia, sobre todo en formas graves de -Ninguna actuación específica más allá de la metabólico1 psoriasis necesidad de abordaje por atención primaria o -Sin evidencia sobre una posible influencia con el del especialista que se considere uso de terapia biológica DM98---103 -Resultados discordantes con anti-TNF␣ -Valorar en pacientes con DM avanzada la -Datos no concluyentes con otros biológicos priorización de los inhibidores de la IL-17, ustekinumab o inhibidores de la IL-23 Hígado graso no -Alta prevalencia -Ninguna actuación específica en el momento alcohólico102,104---108 -Los anti TNF-␣ han demostrado mejorar los actual parámetros metabólicos y hepáticos - Efectos beneficiosos de anti IL17 en modelos animales. Enfermedad y -Potencial efecto beneficioso con el uso de -Ninguna actuación específica en el momento riesgo terapias biológicas actual cardiovascular109 IC 110,111 -Empeoramiento de la IC con el uso de anti-TNF␣, -Contraindicados los anti-TNF␣ en pacientes con en particular adalimumab e infliximab, sobre todo IC en estadios III/IV, y se recomienda prudencia en en estadios avanzados (III/IV) estadios I/II -No señales de riesgo con otras terapias biológicas Enfermedad -No existe evidencia que permita sospechar el -Ninguna actuación específica en el momento renal112---115 impacto negativo de ninguna de las terapias actual biológicas Enfermedad -Riesgo (bajo) de desarrollo o agravamiento de -Contraindicados los anti-TNF␣ en pacientes con neurológica116---118 . enfermedad desmielinizante con los anti-TNF␣ enfermedad desmielinizante -No señales de riesgo con otras terapias biológicas APs:artritis psoriásica; EII:enfermedad inflamatoria intestinal; IL:interleukina; ECA:ensayo clínico aleatorizado; DM:diabetes Mellitus; IC:insuficiencia cardiaca. bien establecido, sin embargo, el peso de los antecedentes Aunque no está aprobado su uso en EII, existe eviden- familiares de EII. cia positiva de la eficacia de guselkumab y risankizumab en Infliximab, adalimumab y ustekinumab están aprobados ECA fase II/III, por lo que representan una opción aceptable para el tratamiento de la EC y la CU, así como certolizumab si se consideran oportunos también para el tratamiento de pegol en la EC, por lo que estos biológicos podrían priorizarse la psoriasis. Se han publicado buenos resultados con gusel- en pacientes con psoriasis moderada-grave y EII82 . kumab y risankizumab tanto en la inducción como en el 591 J.M. Carrascosa, L. Puig, I.B. Romero et al. Figura 1 Eficacia de las terapias biológicas, incluyendo biosimilares, y moléculas sintéticas de nueva generación según los ensayos clínicos aleatorizados fase III en la artritis psoriásica (80). Abreviaturas: APs:artritis psoriásica; ADA:adalimumab; ETN:etanercept; INF:infliximab; CER:certolizumab pegol; UST:ustekinumab; BRO:brodalumab; SEC:secukinumab; IXE:ixekizumab; GUS:guselkumab; TIL:tildrakizumab; RIS:risankizumab; TNF:factor de necrosis tumoral; IL:interleuquina. Colores: verde oscuro significa que ese dominio es la variable principal de un estudio de fase III finalizado y diseñado para evaluar ese dominio; verde claro significa que el dominio ha sido estudiado como variable secundaria en el fase III finalizado; azul oscuro significa que ese dominio es la variable principal de un estudio de fase III en marcha y se dan resultados del fase II; azul claro significa que el dominio está siendo estudiado como variable secundaria en un estudio de fase III en marcha y se dan resultados del fase II. + Es eficaz; - no es eficaz; + ? Datos escasos o no publicados en revistas indexadas; ¿? Datos no disponibles. *Aprobados en espondiloartritis axial (espondilitis anquilosante/ espondiloartitis axial no radiográfica)125 . †No aprobado en APs; desarrollo clínico en fase III detenido por el promotor. ‡No aprobado en APs, desarrollo clínico fase III en marcha. mantenimiento de la respuesta en la EC83 . No existe expe- y el aumento del riesgo de conducta e ideación suicida. En riencia publicada con tildrakizumab más allá de la opinión el resto de pacientes con clínica psiquiátrica, esta mejoró de expertos132 . durante el tratamiento con brodalumab88 . Sin embargo, la Con respecto a los inhibidores de la IL-17, la incidencia ficha técnica de brodalumab recoge la necesidad de evaluar de nuevos casos de EII durante el tratamiento en gene- el riesgo frente al beneficio del fármaco en pacientes con ral es baja y no supera el riesgo esperado en la población historia de depresión o ideación suicida. Se debe suspender psoriásica86 . Sin embargo, se han descrito algunos casos de brodalumab si aparecen síntomas de depresión o ideación EII en pacientes tratados con este grupo farmacológico y suicida o si se agravan los síntomas previos89 . los estudios con secukinumab y brodalumab en EII fueron El GPS recomienda evaluar de forma rutinaria las suspendidos por ausencia de respuesta y empeoramiento en comorbilidades psiquiátricas de los pacientes con psoriasis algunos casos6,84,85 . Al igual que con los pacientes con APs, moderada-grave con terapias biológicas y solicitar segui- el GPS recomienda consensuar las decisiones terapéuticas miento y valoración especializados en el caso de identificar con los gastroenterólogos. trastornos subyacentes5 . Dada la complejidad de los factores psicosociales de la psoriasis, los dermatólogos y los profesionales sanitarios Depresión deberían facilitar a los pacientes estrategias para afrontar el impacto de la enfermedad en su bienestar físico, psicológico La presencia de comorbilidades relacionadas con la salud y social5,90 . mental, como la ansiedad, depresión e incluso la ideación y comportamiento suicida son frecuentes en la psoriasis, en particular en los pacientes con las formas más graves de la Cáncer enfermedad. La relación entre los trastornos psicológicos y psiquiátricos y la psoriasis es bidireccional, pudiendo existir Los pacientes con psoriasis y APs presentan un discreto mecanismos patogénicos comunes87 . incremento de riesgo de determinadas variantes de cáncer, En su conjunto, los ECA con adalimumab, etanercept, fundamentalmente cutáneos (no melanoma) y linfoma91 . ustekinumab, ixekizumab, secukinumab, guselkumab han Por un lado, la evidencia sobre el uso de terapias biológi- objetivado una mejoría de los síntomas de depresión aso- cas en pacientes con psoriasis e historia previa de cáncer se ciados a la psoriasis. En el desarrollo clínico de brodalumab basa generalmente en registros o series de casos o a partir (en dos de tres ECA de fase III) se detectaron algunos de propuestas teóricas fundamentadas en el mecanismo de casos de suicidio en pacientes con antecedentes de tras- acción. Por otro, se ha cuestionado si la inmunomodulación tornos psiquiátricos o desencadenantes de estrés, sin que secundaria a la terapia biológica puede influir en la inciden- se haya establecido una relación causal entre brodalumab cia de cáncer sin que se haya podido demostrar de forma 592 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 113 (2022) 583---609 robusta ninguna asociación. Hay que tener presente además Para el resto de terapias la información actualmente dis- la existencia de escenarios muy heterogéneos en función del ponible es muy escasa. tipo de cáncer, el tiempo desde el diagnóstico o la remisión En la EuroGuiDerm Guideline se sugiere, con bajo nivel (que condiciona el riesgo de recurrencia) u otros factores de evidencia, que tanto los anti-TNF␣ como ustekinumab o concomitantes del propio paciente (edad, tabaquismo, etc.) los inhibidores de la IL-17 y de la IL-23 pueden ser empleados que impiden generar recomendaciones globales en pacien- en pacientes con psoriasis moderada-grave e historia de cán- tes con psoriasis e historia previa de cáncer. La información cer previo (valorando los tiempos de remisión), siempre de disponible actualmente tampoco ha mostrado que exista un forma individualizada, evaluando caso por caso y asumiendo riesgo mayor de recurrencias de cáncer con el uso de anti- las limitaciones en cuanto a la evidencia disponible137 . TNF␣ en pacientes con otras enfermedades inflamatorias El GPS considera, en línea con la propuesta de la EuroGui- crónicas como la artritis reumatoide o la EII, salvo en casos Derm Guideline, que el antecedente de cáncer en remisión de combinación con fármacos inmunosupresores92,93 . clínica o incluso cáncer activo no contraindica, a priori, el El riesgo de aparición de cáncer de novo asociado a estas uso de terapias biológicas. Sin embargo, ante la falta de terapias ha sido objeto de estudio, controversia y numerosas evidencia firme, la toma de decisiones debe realizarse de publicaciones. Aunque en revisiones sistemáticas y estudios acuerdo con el oncólogo y, en particular, con el paciente. observacionales se ha descrito un incremento en el riesgo de De este modo, la indicación de tratamiento biológico debe cáncer cutáneo no melanoma en pacientes tratados con anti valorarse de forma individualizada ponderando la voluntad TNF␣, es probable que existan factores de confusión rela- informada del paciente, el impacto negativo en la calidad cionados con la exposición a radiación ultravioleta o dosis de vida y las alternativas disponibles. altas de PUVA previas95 . Por otro lado, en la mayoría de los estudios realizados no se ha encontrado relación entre le Síndrome metabólico exposición a fármacos anti-TNF␣ y el riesgo incidental de cáncer en pacientes con psoriasis97 . La comorbilidad metabólica, incluyendo obesidad, DM, dis- En una revisión sistemática de 71 ECA que incluye- lipemia e hígado graso no alcohólico ocurre de forma ron 23.458 pacientes con psoriasis, APs y otros trastornos frecuente en los pacientes con psoriasis, en particular en las inflamatorios expuestos a adalimumab, no se encontró un formas más graves. La asociación tiene que ver tanto con un aumento significativo en la tasa de incidencia de cáncer en nexo patogenético común, la participación de la inflamación su conjunto (0,96 por 100 pacientes-año, IC 95% 0,65-1,36) en el desarrollo de resistencia periférica a la insulina, como ni de linfoma (0,63, IC 95% 0,01- 3,49)94 . Sin embargo, sí con hábitos poco saludables frecuentes en los pacientes con se observó un aumento en la tasa de incidencia de cáncer psoriasis1 . cutáneo no melanoma (1,76, IC 95% 1,26-2,39). La ficha técnica de los anti-TNF␣ recoge la posibilidad de En un meta-análisis de 20 ECA que analizó 6.810 pacien- dislipemia en algunos casos. Sin embargo, el impacto debe tes con psoriasis y anti-TNF␣, a corto plazo no se encontró ser evaluado en cada caso y esta comorbilidad no repre- aumento en la incidencia de cáncer para ningún fármaco del senta, a priori, una contraindicación para su empleo. grupo96 . El GPS no considera, en el contexto de la evidencia Con respecto a ustekinumab, no se ha observado un actual, que la presencia de síndrome metabólico justifique aumento del riesgo de cáncer. En un sub-análisis de un en sí misma la elección de una terapia biológica concreta. ECA fase II y tres ECA de fase III, las tasas de cáncer en los pacientes tratados con ustekinumab fueron similares a las de la población general de EE. UU. Datos agregados Diabetes mellitus de dos ECA fase II, que analizaron 3.117 pacientes con psoriasis y ustekinumab durante un máximo de tres años, Existen resultados discordantes con respecto al uso de anti- mostraron un perfil de seguridad favorable133 . La tasa de TNF␣ en el metabolismo de la glucosa y sensibilidad a la incidencia por 100 pacientes-año de cualquier tipo de cán- insulina. Etanercept puede mejorar tanto los niveles de glu- cer, excluyendo el cáncer cutáneo no melanoma fue de cosa en plasma como la resistencia a la insulina98 y los 0,98 (IC 95% 0,74-1,29), distribuidos de la siguiente manera: pacientes con psoriasis que reciben un anti-TNF␣ presentan melanoma 1,42 (IC 95% 0,52-3,09), cáncer de próstata 1,21 un menor riesgo de DM tipo 2 de nueva aparición frente a (IC 95% 0,66-2,04), cáncer colorrectal 0,99 (IC 95% 0,32- los que reciben otros tratamientos no biológicos99 . En un ECA 2,31), cáncer de mama 0,62 (IC 95% 0,17-1,58) y linfoma a doble ciego de 12 pacientes con psoriasis con alto riesgo 0,80 (IC 95% 0,10-2,91). Estas cifras son comparables a de desarrollar DM tipo 2, no se encontró ningún efecto sig- las de otros biológicos utilizados para tratar la psoriasis nificativo sobre la secreción y la sensibilidad a la insulina moderada-grave134 . tras dos semanas de tratamiento con etanercept100 . Tam- En relación a tildrakizumab, datos agregados de dos ECA poco se observaron cambios significativos en los niveles de fase III y más de 1.500 pacientes, a cinco años, han mostrado glucosa en ayunas ni en la sensibilidad a la insulina en nueve una tasa de incidencia por 100 pacientes-año de cualquier pacientes con psoriasis tras 12 semanas con adalimumab101 . tipo de cáncer excluyendo el cáncer cutáneo no melanoma En un análisis agrupado de ECA de fase III, no se observó de 0,6-0,7 (dependiendo de la dosis), y de 0,1 en el caso del ningún efecto significativo de secukinumab con respecto al melanoma (IC 95% 0-0,3)135 . metabolismo de la glucosa102 . Por otro lado, los pacientes Datos a cinco años de un ECA fase III con guselkumab han con DM mostraron una respuesta inferior a ustekinumab y mostrado una incidencia de cáncer cutáneo no melanoma de secukinumab en ECA de fase III103 . 0,34/100PY y de neoplasias distintas al cáncer cutáneo no En definitiva, la información disponible no permite reco- melanom de 0,45/100PY136 . mendar uno u otro tratamiento biológico en función de la 593 J.M. Carrascosa, L. Puig, I.B. Romero et al. presencia o no de DM. Sin embargo, la presencia de DM avan- aórtica o dilatación mediada por flujo) del riesgo de enfer- zada podría justificar la priorización de los inhibidores de la medad cardiovascular en pacientes expuestos a terapias IL-17, ustekinumab o inhibidores de la IL-23. biológicas (adalimumab y secukinumab) en comparación con aquellos expuestos a placebo excepto para ustekinumab, Hígado graso no alcohólico en el que se describe una reducción en la inflamación vas- cular aórtica en la semana 12 pero no en la semana 52. La reducción de mayor relevancia de los biomarcadores de La enfermedad por hígado graso no alcohólico (HGNA) está riesgo cardiometabólico en sangre se observó con adalimu- considerada la primera causa de hepatopatía crónica en los mab (PCR [reacción en cadena de la polimerasa], TNF-␣, países occidentales, y puede progresar desde la esteatosis IL-6 y GlycA) y fototerapia (PCR e IL-6) en comparación con hacia diferentes estadios de inflamación, fibrosis y cirrosis placebo143 . (esteatohepatitis no alcohólica, EHNA). Numerosos estudios Distintos estudios observacionales en pacientes con epidemiológicos permiten confirmar la mayor prevalencia de psoriasis han objetivado mediante coronariografía compu- HGNA (alrededor del 50%) en la psoriasis (104). Asimismo, tadorizada y otras técnicas un efecto positivo de la terapia los pacientes con psoriasis parecen tener un mayor riesgo biológica en las placas de ateroma vasculares, especial- de progresión a formas avanzadas de HGNA. Y viceversa, mente en pacientes con psoriasis grave142,144 . los pacientes con HGNA presentan mayor gravedad de la En una cohorte prospectiva observacional de pacientes psoriasis105 . con bajo riesgo cardiovascular según el índice de Framing- La relación patogénica entre el HGNA y la psoriasis es ham y psoriasis moderada-grave se comprobó, después de compleja y probablemente multifactorial. Algunas comor- un año de terapia biológica, un 6% de reducción de la carga bilidades frecuentes en la psoriasis, como la obesidad, la de placa no calcificada (p = 0,005) con reducción del núcleo dislipemia o la DM tipo 2, son también causa de HGNA; un necrótico (p = 0,03), en comparación con la progresión lenta estado de inflamación crónica persistente y la resistencia de la placa en tratamiento no biológico (cambio de -0,07 periférica a la insulina parecen ser el vínculo patogénico mm2 vs. 0,06 mm2 ; p = 0,02)142 . En la misma línea, se ha entre ellas. comprobado en un perfil similar de pacientes una reduc- La elevada prevalencia de HGNA en pacientes con psoria- ción del índice de atenuación grasa perivascular que, por el sis puede condicionar la estrategia terapéutica. Debido a sus contrario, no varió en los pacientes no tratados con terapia posibles efectos sobre la inflamación sistémica, la terapia biológica142 . biológica podría ejercer un impacto favorable en la evolu- La evidencia publicada sugiere la ausencia de efectos ción del HGNA. Así, el uso de anti TNF-␣ ha demostrado perjudiciales e incluso un potencial efecto beneficioso en mejorar los parámetros metabólicos y hepáticos en pacien- la comorbilidad cardiovascular con el uso de terapias bio- tes con HGNA y psoriasis138 . Recientemente, se ha implicado lógicas, que podría ser incluso evidente en individuos con a la IL-17 en la patogénesis de la psoriasis y el HGNA, y en todavía escaso riesgo cardiovascular. Y, en este sentido, la evolución de esta última enfermedad106 . favorecer un mejor pronóstico de la comorbilidad cardio- Por el momento no existen o son escasos los datos clínicos vascular a largo plazo. Sin embargo, es insuficiente para demostrables del efecto de los anti-IL17 o anti-IL23 en la justificar, en función de la comorbilidad cardiovascular, la evolución del HGNA102,107,108 . indicación de terapia biológica en la psoriasis moderada- grave o, en el momento actual, la priorización de una opción Enfermedad y riesgo cardiovascular en particular. La aparición de nuevas evidencias puede modi- ficar estas consideraciones en el futuro. Los pacientes con psoriasis presentan un mayor riesgo de eventos cardiovasculares como infarto de miocardio o acci- dente cerebro-vascular, en relación con la gravedad de Insuficiencia cardíaca congestiva la enfermedad. Esta incidencia incrementada se relaciona tanto con la naturaleza inflamatoria de la enfermedad car- Es conocida la contraindicación de los anti-TNF␣, en parti- diovascular como la coexistencia de elementos del síndrome cular adalimumab e infliximab en pacientes con insuficiencia metabólico/factores de riesgo cardiovascular o la presen- cardíaca (IC) en estadios III/IV, y se recomienda prudencia cia de APs139 . La detección, monitorización y prevención de en estadios I/II110 . No hay contraindicaciones establecidas los factores de riesgo cardiovascular forman parte de las con ustekinumab, inhibidores de la IL-17 o de la IL-23 en recomendaciones habituales en los pacientes con psoriasis1 . pacientes con IC111 . No existe evidencia que demuestre un impacto negativo de ninguna de las terapias biológicas disponibles sobre la morbilidad cardiovascular. El tratamiento con anti-TNF␣ (en Enfermedad renal particular adalimumab) y ustekinumab puede mejorar los parámetros de riesgo cardiovascular en los pacientes con La incidencia de enfermedad renal crónica en pacientes con psoriasis137,140---142 . psoriasis está aumentada y se ha relacionado con el incre- González-Cantero et al., en una revisión sistemática, no mento de comorbilidades del ámbito cardio-metabólico112 . encontraron una reducción significativa de la inflamación Un estudio encontró un aumento importante del riesgo de vascular aórtica en los pacientes tratados con adalimumab muerte por enfermedad renal no hipertensiva en pacien- en comparación con los que recibieron placebo en las sema- tes con psoriasis grave114 . Otro estudio de cohortes también nas 12-16. Tampoco encontraron ningún efecto beneficioso detectó un aumento en el riesgo de muerte por causa renal, sobre los biomarcadores de imagen (inflamación vascular incluso en pacientes con psoriasis leve113 . 594 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 113 (2022) 583---609 Tabla 6 Consideraciones sobre el uso de terapias biológicas incluyendo biosimilares y moléculas sintéticas de nueva generación según la comorbilidad de base EII: enfermedad inflamatoria intestinal; IC: insuficiencia cardiaca; ER: enfermedad renal; EM: esclerosis múltiple. ++ Significa que es una terapia preferida en estos pacientes; + uso adecuado de esta terapia; +/- información con resultados dispares o no concluyentes; ? no se dispone de suficiente información; -: no es eficaz; P significa uso con precaución; NR: no recomendado; C: contraindicado. No existe evidencia que demuestre un impacto nega- contraindicación para el resto de grupos terapéuticos en tivo de ninguna de las terapias biológicas disponibles sobre pacientes con enfermedad neurológica previa. la función renal. De hecho, el tratamiento biológico sería La tabla 6 resume las posibilidades de tratamiento según preferible a fármacos convencionales con efecto poten- las distintas comorbilidades. cialmente nefrotóxico como metotrexato o ciclosporina. Además, el aclaramiento de los fármacos biológicos no se ve modificado por la insuficiencia renal o la diálisis. Gestión del riesgo con el uso de terapias biológicas Por todo ello el GPS considera que la enfermedad renal no es un impedimento para el uso de estas terapias en El tratamiento con terapias biológicas se asocia, en su con- pacientes con psoriasis moderada-grave e incluso podría ser junto, con una seguridad aceptable en la mayoría de los motivo de priorización de estos fármacos frente a otras pacientes con psoriasis moderada-grave y ello representa, posibilidades. de hecho, una de las principales ventajas de su uso. Sin embargo, deben llevarse a cabo una serie de actuaciones especialmente encaminadas a la detección precoz de acon- Enfermedad neurológica tecimientos adversos (tabla 7). Los requisitos de cribado recomendados antes de iniciar En pacientes con psoriasis y enfermedades desmielinizantes, la terapia biológica deberían ser comunes para todos los como la esclerosis múltiple (EM) o el síndrome de Guillain- fármacos sistémicos, permitiendo una valoración global del Barré, pueden utilizarse diversos tratamientos, aunque con perfil de seguridad del paciente que permita iniciar cual- evidencia escasa. quier opción disponible a lo largo del recorrido terapéutico En pacientes con enfermedades desmielinizantes se del paciente. podría utilizar un inhibidor de la IL-12/23, en virtud de los Teniendo en cuenta la escasa sensibilidad de la monito- datos publicados116 . Hay datos que apoyan el uso de los rización analítica para la detección de la mayor parte de inhibidores de la IL-17 en la EM; estudios de resonancia mag- acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento, nética indican que secukinumab puede reducir la actividad se recomienda realizar analíticas periódicas solo en aquellos de las lesiones en estos pacientes117 . pacientes en los que por el tratamiento o con determinadas Se ha descrito el desarrollo o agravamiento de enferme- comorbilidades o por la clínica de los mismos, se considere dad desmielinizante en pacientes tratados con anti-TNF␣; necesario (salvo que la ficha técnica refleje otras recomen- aunque infrecuente, es una contraindicación en caso de daciones) (tabla 7). enfermedad activa118 . En algunos casos los efectos de A continuación resumimos algunos aspectos de especial la enfermedad permanecerán aún después de suspen- consideración en la gestión del riesgo de pacientes tratados der el fármaco. No existe, con la evidencia disponible, con terapias biológicas. 595 J.M. Carrascosa, L. Puig, I.B. Romero et al. Neurotoxicidad No se han descrito casos o alertas en relación a posible neurotoxicidad con otras terapias biológicas116,117 . En principio, los fármacos anti-TNF␣ se desaconsejan en pacientes con psoriasis y esclerosis múltiple, por facilitar el desarrollo de la enfermedad o por empeoramiento de Tuberculosis los síntomas pre-existentes. Además, se debe considerar la interrupción del tratamiento si se desarrolla alguno de estos El cribado de tuberculosis (TBC) activa o latente forma parte trastornos o se produce empeoramiento de la enfermedad de las recomendaciones habituales para realizar antes y neurológica pre-existente145 . durante el tratamiento con terapias biológicas. Antes de Tabla 7 Gestión del riesgo pre-tratamiento, durante el tratamiento y acontecimientos adversos más frecuentes con el uso de terapias biológicas para pacientes con psoriasis moderada y grave Fármaco Pre- tratamiento Durante el tratamiento AA más frecuentes/ Suspensiones Anti- TNF␣ a) Aspectos clínicos: a) Aspectos clínicos: -AA más frecuentes(≥ 1/100 a < Infliximab -Descartar infección activa -Aparición de infecciones 1/10) Adalimumab (incluyendo TBC), cáncer, IC, (incluyendo TBC), citopenia Infecciones (sobretodo Etanercept citopenia, enfermedad grave, enfermedad respiratorias) Certolizumab desmielinizante, comorbilidad desmielinizante, neuritis Leucopenia pegol relevante óptica, cáncer Incremento lípidos -Descartar contactos recientes con -Aparición o empeoramiento Cefalea pacientes con TBC de IC y de neumopatía Nauseas, vómitos -Identificar deseo gestacional y test b) Pruebas complementarias: Incrementos enzimas hepáticos embarazo si necesario -Hemograma y bioquímica Reacciones lugar inyección -Evitar embarazo (excepto para general a los 4-6 meses del Dolor musculoesquelético certolizumab pegol) inicio del tratamiento, y -Valorar suspensión: b) Pruebas complementarias: posteriormente en función de Si aparición de cáncer, -Hemograma, bioquímica las características del paciente enfermedad desmielinizante o -Serología VHA, VHB, VHC, VIH, lúes c) Otras actuaciones: neuritis óptica, citopenia grave, -Rx de tórax -En función de la evolución del neumopatía intersticial nueva o -Mantoux/IGRAs paciente agravamiento de previa, u otros c) Otras actuaciones: eventos graves relacionados con el -Vacuna antineumocócica y antigripal fármaco -Valorar vacuna VHB Temporal si infección - Valorar Vacuna varicela-zoster Si embarazo/lactancia (excepto recombinante certolizumab pegol), cirugía con -Evitar vacunas con microorganismos riesgo para infección. atenuados o vivos Inhibidores IL-17 a) Aspectos clínicos a) Aspectos clínicos -AA más frecuentes (≥ 1/100 a < Bimekizumab -Descartar infección activa -Aparición de infecciones 1/10): Brodalumab (incluyendo TBC), cáncer, citopenia (incluyendo TBC), citopenia Infecciones: infecciones por Ixekizumab (especialmente vigilancia al nivel de grave u otras relacionadas con Candida, Influenza, tiña, herpes Secukinumab neutrófilos), comorbilidad relevante el fármaco simple, pie de atleta -No se recomienda en pacientes con b) Pruebas complementarias: Cefalea EII -Hemograma y bioquímica Dolor orofaríngeo -Valorar el riesgo beneficio si general a los 4-6 meses del Rinorrea antecedentes de depresión y/o inicio del tratamiento, y Trastornos gastrointestinales: conducta o ideación suicida (según posteriormente en función de diarrea y náuseas tabla 6) las características del paciente Trastornos musculoequeléticos -Descartar contactos recientes con c) Otras actuaciones: Trastornos generales: fatiga, pacientes con TBC -En función de la evolución del reacciones en la zona de -Evitar embarazo paciente inyección, incluyendo eritema, b) Pruebas complementarias (similar dolor, prurito, hematomas y a anti-TNF␣) hemorragia en la zona de c) Otras actuaciones (similar a inyección anti-TNF␣) -Valorar suspensión: Si aparición de cáncer, citopenia grave u otros eventos graves relacionados con el fármaco Temporal si infección Si embarazo/lactancia, cirugía 596 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 113 (2022) 583---609 Tabla 7 (continuación) Fármaco Pre- tratamiento Durante el tratamiento AA más frecuentes/ Suspensiones Inhibidores IL 23 a) Aspectos clínicos a) Aspectos clínicos: -AA más frecuentes (≥ 1/100 a < Guselkumab -Descartar infección activa -Aparición de infecciones 1/10): Risankizumab (incluyendo TBC), cáncer, (incluyendo TBC), citopenia grave Infecciones: respiratorias, Tildrakizumab citopenia, comorbilidad relevante u otras relacionadas con el gastroenteritis, herpes simple, En el desarrollo clínico de fármaco tiña, nasofaringitis, sinusitis Inhibidores IL 12 / risankizumab, algunos pacientes b) Pruebas complementarias: Cefalea 23 con TBC latente no recibieron -Hemograma y bioquímica general Diarrea, náusea y vómitos Ustekinumab tratamiento específico a los 4-6 meses del inicio del Artralgias, dolor de espalda, antituberculoso y no presentaron tratamiento, y posteriormente en mialgias reactivación de la enfermedad, función de las características del Dolor orofaríngeo aunque estos datos no modificaron paciente Prurito la indicación de profilaxis en su c) Otras actuaciones: Fatiga ficha técnica. -En función de la evolución del Eritema y dolor en el lugar de paciente inyección -Evitar embarazo -Valorar suspensión: b) Pruebas complementarias Si aparición de cáncer, citopenia (similar a anti-TNF␣) grave u otros AA graves c) Otras actuaciones (similar a relacionados con el fármaco anti-TNF␣) Temporal si infección Si embarazo/lactancia, cirugía AA: acontecimientos adversos; EII: enfermedad inflamatoria intestinal; IC: insuficiencia cardiaca; IGRAs: interferon gamma releasing assays; RM: resonancia magnética; Rx: radiografía; TBC: tuberculosis; TNF: factor de necrosis tumoral; VHA: virus de hepatitis A; VHB: virus de hepatitis B; VHC: virus de hepatitis C. iniciar el tratamiento se recomienda una anamnesis espe- Tabla 8 Riesgo de reactivación de tuberculosis con el uso cífica, destinada a descartar historia presente o pasada de de terapias biológicas incluyendo biosimilares en pacientes TBC, una radiografía de tórax, y una prueba cutánea y/o con psoriasis moderada-grave serológica. En el caso de detectar TBC latente, debe llevarse a cabo una profilaxis siguiendo las pautas y recomendacio- Fármaco/s Riesgo de desarrollo de tuberculosis nes locales. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la Anti-TNF␣ Riesgo incrementado en ECA y vida profilaxis secundaria de la TBC no está exenta de efectos real146,149 secundarios. Ustekinumab Riesgo incierto (casos descritos) en Está ampliamente documentado el incremento de riesgo ECA134,150 de reactivación de TBC con el uso de los anti-TNF␣146 . Secukinumab Sin incremento de riesgo en Una revisión sistemática de ECA con inhibidores de la IL- ECAl151,152 23 e IL-17 no encontró un incremento del riesgo de TBC Ixekizumab Sin incremento de riesgo en ECA149,152 con respecto a la población general. En el desarrollo clí- Brodalumab Sin incremento de riesgo en ECA149,152 nico de risankizumab, algunos pacientes con TBC latente Guselkumab Sin incremento de riesgo en ECA149,153 no recibieron tratamiento específico antituberculoso y no Tildrakizumab Sin incremento de riesgo en ECA149,154 presentaron reactivación de la enfermedad147 . Sin embargo, Risankizumab Sin incremento de riesgo en ECA149,155 esto no modificó la indicación de profilaxis en su ficha téc- nica. ECA: ensayo clínico aleatorizado. El GPS considera que en aquellos pacientes con TBC latente en los que esté contraindicada (o suponga un gran riesgo) realizar la profilaxis anti-tuberculosa, risankizumab sugestivos148 . En la tabla 8 se resume el riesgo de reactiva- podría ser una opción aceptable. No existe experiencia en ción de TBC con el uso de las terapias biológicas incluyendo este sentido en otros fármacos del mismo grupo terapéutico biosimilares y moléculas sintéticas de nueva generación. (guselkumab y tildrakizumab), aunque existe semejanza en el mecanismo de acción. Se requieren datos a largo plazo de Hepatitis vírica vida real con los nuevos grupos farmacológicos para poder emitir recomendaciones robustas. Las determinaciones serológicas frente al virus de la hepa- Incluso en caso de negatividad de las pruebas realizadas titis B (VHB) forman parte de las actuaciones habituales en el cribado, el paciente puede presentar una primoin- a realizar de forma previa al inicio de terapias biológicas fección durante el tratamiento. No está bien establecido si (tabla 9). En la EuroGuiDerm Guideline137 , se recomienda debe llevarse a cabo un re-test y con qué frecuencia. Este el cribado para la hepatitis B (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc) y debería realizarse de forma personalizada, en función del C tanto de forma previa al inicio de terapias convenciona- perfil de riesgo epidemiológico y de la presencia de síntomas les como de terapias biológicas. Sin embargo, también se 597 J.M. Carrascosa, L. Puig, I.B. Romero et al. Tabla 9 Interpretación de la serología para el VHB HBsAg Negativo No infectado ni vacunado anti-HBc Negativo anti-HBs Negativo HBsAg Negativo Inmune por infección natural anti-HBc Positivo anti-HBs Positivo HBsAg Negativo Inmune por vacuna contra el VHB anti-HBc Negativo anti-HBs Positivo HBsAg Positivo Infección aguda por VHB anti-HBc Positivo IgM anti-HBc Positivo anti-HBs Negativo HBsAg Positivo Infección crónica por VHB anti-HBc Positivo IgM anti-HBc Negativo anti-HBs Negativo HBsAg Negativo Interpretación poco clara, 4 posibilidades: anti-HBc Positivo Infección resuelta (lo más común) anti-HBs Negativo Anti-HBc falso positivo Infección crónica de «bajo nivel» Infección aguda en resolución VHB: virus hepatitis B; HBsAg: antígeno de superficie del virus de la hepatitis B; antiHBc: anticuerpo del núcleo del virus de la hepatitis B; anti-HBs: anticuerpo de superficie del virus de la hepatitis B. aconseja, con evidencia firme, no incluir la serología de la regresión de la fibrosis hepática en comparación con el hepatitis A de forma rutinaria en el cribado. grupo placebo. El uso de infliximab es controvertido, por Una vez conocido el estado de inmunización, se podría la posibilidad de toxicidad hepática, y la experiencia con valorar en los pacientes HBsAg/Anti HBc negativos la conve- certolizumab y golimumab muy limitada. Existe experiencia niencia de administrar la primera dosis (o dosis de refuerzo si restringida a casos aislados en relación con ustekinumab con fuese necesario) antes del inicio del tratamiento biológico. resultados controvertidos, así como unos pocos pacientes El resto de dosis pueden ser administradas con seguridad, tratados con secukinumab sin reactivación de la infección incluso bajo un tratamiento con anti-TNF␣ en curso156,157 . vírica ni empeoramiento del perfil de transaminasas149 . Los pacientes con antiHBc positivo y HBsAg positivo deben En su conjunto, la experiencia acumulada permite suge- considerarse como portadores de una infección activa y rir que el tratamiento biológico en pacientes con psoriasis deberían ser referidos y evaluados por un hepatólogo antes e infección por el VHC puede llevarse a cabo, en coordina- de iniciar tratamiento biológico. ción con el hepátologo y con seguimiento clínico, analítico y El grupo más complejo viene definido por aquellos virológico. La existencia de tratamiento curativo de la infec- pacientes con anti-HBc positivo y HBsAg negativo. En estos ción por VHC hace probable que esta enfermedad deje de pacientes se debería llevar a cabo una determinación de ADN ser prevalente en muchos ámbitos y, por lo tanto, también para el VHB. Si es negativo, podría iniciarse un tratamiento se minimice el riesgo de interferencia con el tratamiento de con estas terapias con las consideraciones de seguimiento la psoriasis en la práctica diaria. locales que se acordasen con el referente de Hepatología, siendo preferible iniciar el tratamiento con ustekinumab, inhibidores de la IL-17 o IL-23. Hasta la fecha no se han des- Infección por VIH crito casos de reactivación de hepatitis B para ixekizumab, brodalumab, guselkumab, tildrakizumab y risankizumab158 . Aunque la experiencia es limitada, existen publicaciones Los pacientes con infección activa por el VHB (HBsAg que muestran ausencia de alteración y buen control de positivo), requieren un control por parte del hepatólogo y la infección por virus de la inmunodeficiencia humana tratamiento antivírico antes de iniciar la terapia de la pso- (VIH) en combinación con fármacos antirretrovirales en riasis con biológicos, metotrexato o ciclosporina. pacientes con psoriasis tratados con etanercept, infliximab, Una revisión de la literatura muestra un riesgo escaso de adalimumab y ustekinumab. En el registro prospectivo BIO- reactivación de infección por virus de la hepatitis C (VHC) BADADERM no se detectaron signos de reactivación de la en pacientes con psoriasis tratados con terapia biológica159 . infección por VIH en pacientes tratados con terapias bioló- Existe experiencia en el tratamiento de la psoriasis con eta- gicas en la práctica clínica real160 . nercept en pacientes con infección por VHC, e incluso ese Se considera que, aunque la evidencia es escasa, puede fármaco se empleó como adyuvante de interferón y rivabi- realizarse tratamiento concomitante con terapia biológica rina, con un mayor porcentaje de pacientes con ausencia en pacientes con psoriasis e infección por VIH en coordi- de (ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C) y mayor nación con el infectólogo, combinado con terapia antiviral 598 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 113 (2022) 583---609 Tabla 10 Principales características de algunas de las vacunas disponibles en España y su recomendación en caso de uso de terapia biológica incluyendo biosimilares y pequeñas moléculas Vacuna Clasificación microbiológica Principio activo Recomendación Varicela Microorganismo vivo atenuado Virus varicela atenuados, cepa Oka ContraindicadaPosible Recombinante Glicoproteína E del virus varicela zoster Parotiditis, rubéola, Microorganismo vivo atenuado Virus parotiditis atenuados, virus Contraindicada sarampión rubéola atenuados, virus sarampión atenuados Fiebre amarilla Microorganismo vivo atenuado Virus fiebre amarilla, cepa 17D-2004 Contraindicada Fiebre tifoidea Microorganismo vivo atenuado Salmonella typhi atenuados, cepa Contraindicada Ty21a Polisacáridos simples Polisacáridos simples Salmonella Posible typhi, PSC Vi Poliomielitis Microorganismos inactivados Poliovirus inactivados 1,2,3 Posible Gripe Microorganismos fraccionados Virus (V) gripe fraccionados Recomendada Subunidades Ags superficie H y N del v gripal Recomendada Gripe A (H1N1) Subunidades Virus gripe Ags superficie Recomendada Haemofilus influenza B Conjugada PRP-TT Posible Hepatitis A Microorganismos inactivados Virus hepatitis A inactivados Recomendada Virosomas Virus hepatitis A inactivados Recomendada Hepatitis B Recombinante HBsAg recombinante Recomendada Papilomavirus humano Recombinante Proteínas L1 del VPH Posible Meningococo C Conjugada PSC de-O-acetilado MC Posible Neumococo Polisacáridos simples PSC neumococo 23-V Recomendada Conjugada Sacáridos neumococo-CRM197 Recomendada Conjugada Proteina D, PSC neumococos Recomendada Difteria Toxoide Toxoide diftérico tipo adulto Posible Tétanos Toxoide Toxoide tetánico Posible Tos ferina Toxoide Toxoide pertúsico Posible COVID ARN ARNm Recomendada Vectores víticos Material genético ARN: ácido ribonucleico; ARNm: ácido ribonucleico mensajero; HBsAg:antígeno de superficie del virus de la hepatitis B; MC:;PSC:; PRP-TT:; VPH: virus del papiloma humano. adecuada y con seguimiento clínico y analítico periódico. de COVID-19 positivo aunque el paciente con psoriasis esté No existe experiencia con fármacos anti IL-17 o anti IL-23, asintomático. aunque no hay evidencia de impacto sobre la enfermedad Salvo contraindicación, se recomienda la vacuna contra infecciosa en el caso de otras virasis crónicas. la COVID-19 siempre bajo la supervisión del dermatólogo responsable del paciente, dado que en determinados casos debe (o puede) establecer el mejor momento o pauta de Vacunación administración de la vacuna en relación con el tratamiento que recibe (resumen a continuación en la tabla 12)162 . En su conjunto, las terapias biológicas actúan a través de una inmunosupresión selectiva que no parece interferir de Otras enfermedades infecciosas forma significativa en la producción de anticuerpos, preser- vando la respuesta humoral de las vacunas161 . En la tabla La leishmaniasis es una enfermedad infecciosa crónica cau- 10, se resumen las principales características de las vacunas sada por protozoos del género Leishmania y transmitida disponibles y en la tabla 11, las recomendaciones del Advi- al ser humano por la picadura de flebótomos. En Europa, sory Committee for Immunization Practices157 , que podría los países mediterráneos son las zonas más afectadas. La servir de guía de uso en consulta. especie infectante de Leishmania es muy importante para determinar las manifestaciones clínicas, y la respuesta inmunitaria del huésped para determinar el resultado clínico COVID-19 de la infección. De este modo, se ha notificado la presen- cia de leishmaniasis asociada al uso de diversos fármacos Se recomienda seguir de forma estricta todas las medidas inmunosupresores. preventivas y de salud públicas emitidas para la COVID- Se ha descrito una mayor prevalencia de leishmania- 19. De este modo, se sugiere la realización de una prueba sis subclínica en pacientes con enfermedades reumáticas diagnóstica en caso de contacto estrecho con diagnóstico inflamatorias que recibían fármacos biológicos que en los 599 J.M. Carrascosa, L. Puig, I.B. Romero et al. Tabla 11 Recomendaciones del Advisory Committee for Immunization Practices157 Vacuna Recomendación Gripe -Vacunación anual Parotiditis, rubéola, -1 ó 2 dosis, en pacientes nacidos después de 1957 que hayan perdido inmunidad sarampión Varicela -Adultos sin datos de enfermedad previa, deben someterse a test de inmunidad; si no, estarían indicadas dos dosis; si se recibió una dosis con anterioridad, con un recuerdo sería suficiente Herpes zoster -1 dosis para adultos mayores de 60 años Neumococo -1 dosis para adultos mayores de 65 años Difteria y tétanos -Recuerdo cada 10 años y en heridas de alto riesgo Papilomavirus humano -Recomendada para mujeres no vacunadas hasta los 26 años y para hombres hasta los 21 años Hepatitis A, hepatitis B, -Según calendario vacunal o situaciones de riesgo individuales Haemophilus influenzae tipo B y meningococo Tabla 12 Posicionamiento del GPS en relación con las vacunas contra COVID-19162 # Comentarios/recomendaciones 1 En el momento actual, no existe evidencia alguna de que la administración de las vacunas tenga efectos negativos en el curso de la psoriasis 2 Las vacunas disponibles en la actualidad están basadas en tecnologías que no suponen ningún riesgo de activación de la infección 3 Las vacunas disponibles en la actualidad NO SON vacunas de virus vivos atenuados, que son las que están contraindicadas en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor 4 La información disponible refleja que la seguridad a corto plazo es favorable, con efectos secundarios similares a otras vacunas habituales. El efecto secundario más común es el dolor en el lugar de la inyección. Cierta sensación de cansancio o debilidad, fatiga y dolor de cabeza son otros efectos secundarios relativamente comunes, mientras que es infrecuente que aparezca fiebre alta. Estos efectos secundarios generalmente se resuelven en un par de días y responden a paracetamol o a fármacos antiinflamatorios no esteroideos como el ibuprofeno 5 No se recomiendan en personas que han sufrido reacciones alérgicas a sus componentes 6 No se espera que la toma de fármacos sistémicos convencionales o biológicos se asocie a ninguna complicación adicional con las vacunas para COVID-19 7 -Metotrexato y ciclosporina A disminuyen la respuesta inmune frente a algunas vacunas, y se puede considerar la suspensión transitoria de estos tratamientos antes y después de la vacunación teniendo en cuenta la semivida de estos fármacos -En su conjunto hay evidéncia de que los tratamientos biológicos de la psoriasis pueden reducir la respuesta inmune celular, que no la humoral, frente a la vacuna, sin que se haya demostrado que disminuyan la protección proporcionada por la vacuna COVID. - Los anti-TNF␣ pueden disminuir la tasa de anticuerpos inducida por algunas vacunas, pero sin efecto significativo sobre la protección conferida -Ustekinumab, secukinumab e ixekizumab no disminuyen la inmunogenicidad de las vacunas y no existen datos sobre los fármacos de más reciente introducción, aunque cabe suponer que se comportarán como los de su clase correspondiente -En cualquier caso, siempre deberá considerarse como opción preferible la vacunación si no pueden llevarse a cabo modificaciones individualizadas del tratamiento tratados con otros inmunosupresores163 . Estos tratamientos inmunosupresión, y de ser necesario un tratamiento precoz pueden provocar manifestaciones atípicas de leishmaniasis con benznidazol y un seguimiento estrecho para prevenir la con lesiones extendidas a grandes áreas cutáneas y asociadas reactivación clínica164 . a una posible afectación de las mucosas. Sería conveniente una anamnesis guiada en zonas endémicas antes de iniciar el tratamiento con terapias biológicas. Inmunogenicidad La enfermedad de Chagas es cada vez más prevalente en nuestro medio en población procedente de áreas endémi- El desarrollo de anticuerpos contra el fármaco (inmunoge- cas, probablemente debido a un mejor acceso a la atención nicidad) es un fenómeno relativamente frecuente con el sanitaria y a la disponibilidad de tratamientos inmunosupre- uso de las terapias biológicas incluyendo biosimilares. Sin sores más potentes. Es por ello que convendría considerar embargo, desde el punto de vista de la seguridad, no se ha el cribado en los pacientes de riesgo, antes de iniciar la demostrado que estén implicados en una mayor toxicidad165 . 600 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 113 (2022) 583---609 Tabla 13 Prevalencia de anticuerpos contra el fármaco en estudios de psoriasis Estudio Prevalencia anticuerpos y anticuerpos Problemas eficacia Problemas neutralizantes contra el fármaco seguridad Adalimumab 167 Blauvelt 2018 -Semana 0-17: 34% No No -Semana 17-51: 45% Papp 2017168 -Semana 16: 64% (14% neutralizantes) No se analiza No se analiza -Semana 20: 60% (11% neutralizantes) 169 Menter 2008 -Semana 52: 9% Sí (reducción de eficacia en No se analiza algunos casos) Brodalumab 170 Lebwohl 2015 -Semana 52: 2% (0% neutralizantes) No No Certolizumab pegol Análisis agregado CIMPASI-1, -Semana 48 (200 mg): 19% Sí (reducción de eficacia en No se analiza y 2 171 -Semana 48 (400 mg): 8% algunos casos) Etanercept Griffiths 2017 172 -Semana 12: 2% (0% neutralizantes) No No Gerdes 2018 173 -Semana 12-30: 0% (0% neutralizantes) No mostrada Tyring 2007 174 -Semana 96: 18% (0% neutralizantes) No No Guselkumab Zhu 2019175 -Semana 100: 9% No No 121 Langley 2018 -Semana 60: 9% No se analiza No se analiza Infliximab Reich 2005176 -Semana 46: 22% Sí (reducción de eficacia en No -Semana 66: 19% algunos casos) Ixekizumab Reich 2018177 -Semana 60: 17% (3,5% neutralizantes) Sí (reducción de eficacia en No se analiza algunos casos) 119 Gordon 2016 -Semana 12: 9% Sí (reducción de eficacia en No se analiza algunos casos) Risankizumab Ficha técnica6 -Semana 52: 24% Sí (reducción de eficacia en Aumento de algunos casos) reacciones locales (leves y transitorias) Secukinumab Reich 2017178 -Semana 60: < 0,4% No No Tildrakizumab 179 Kimball 2020 -Semana 52/64 (100 mg): 7% Sí (reducción de eficacia en No -Semana 52/64 (100 mg): 8% algunos casos) Ustekinumab 121 Langley 2018 -Semana 60: 15% No se analiza No se analiza Tsai 2011180 -Semana 36: 4% Sí (reducción de eficacia en No se analiza algunos casos) Griffiths 2010 181 -Semana 64: 4% No se analiza No Leonardi 2008 182 -Semana 76: 5% No se analiza No Papp 2008183 -Semana 52: 5% Sí (reducción de eficacia en algunos casos) mg: miligramos. En algunos casos el desarrollo de anticuerpos contra el inmunocomplejos y aumenten el aclaramiento del fármaco fármaco puede producir una disminución en la respuesta biológico. Los anticuerpos son específicos de fármaco, y terapéutica, ya sea porque los anticuerpos sean neutra- presentan reacción cruzada con los correspondientes bio- lizantes (impidan la unión a la diana) o porque formen similares. Aunque están descritos en todos los fármacos 601 J.M. Carrascosa, L. Puig, I.B. Romero et al. biológicos, en el caso de los anti-TNF␣ pueden tener un o asesor científico para Abbvie, Almirall, Amgen, Baxalta, impacto negativo en su eficacia. La repercusión clínica de Biogen, Boehringer Ingelheim, Celgene, Gebro, Janssen, los anticuerpos contra ustekinumab, inhibidores de la IL-17 JS BIOCAD, Leo-Pharma, Lilly, Merck-Serono, MSD, Mylan, y la IL-23 es muy baja o inexistente166 . En la tabla 13, se Novartis, Pfizer, Regeneron, Roche, Sandoz, Samsung- resume la prevalencia de anticuerpos contra el fármaco y su Bioepis, Sanofi y UCB. efecto en la eficacia y seguridad. Elena del Alcázar ha participado como IP/SI y/o recibido honorarios como ponente para Abbvie, Almirall, Amgen, Cel- Cirugía gene, Janssen, Leo-Pharma, Lilly,Novartis, Sanofi y UCB. Isabel Belinchón ha participado como IP/SI y/o recibido honorarios como ponente y/o miembro de comité de exper- La evidencia de que exista un riesgo aumentado de infección tos o asesor científico para Abbvie, Almirall, Amgen, BMS, u otras complicaciones con el uso de terapias biológicas en Clegene, Janssen, Lilly, Leo-Pharma, Novartis, UCB. pacientes con psoriasis moderada-grave sometidos a ciru- Pablo de la Cueva ha participado como investigador y/o gía es escasa156 . En casos de cirugía electiva se recomienda asesor y/o ponente con los siguientes laboratorios farma- hacer una valoración previa de otros factores de riesgo de céuticos: Abbvie, Almirall, Amgen, Astellas, Biogen, BMS, infecciones (por ejemplo, pacientes diabéticos mal contro- Boehringer, Celgene, Gebro, Janssen, LEO Pharma, Lilly, lados o con uso de corticoides), el tipo de cirugía, y el estado MSD, Novartis, Pfizer, Sandoz, Sanofi y UCB. de la psoriasis antes de tomar una decisión, y solo llevar a David Moreno ha sido investigador principal y co- cabo acciones proactivas --- por ejemplo ajuste de los inter- investigador en ensayos clínicos promovidos por las valos de administración de la terapia o suspensión transitoria compañías Lilly, Novartis, Amgen, Almirall, Boehringer y --- en los casos de riesgo de infección (prótesis, colecistec- Leo-Pharma. tomía, cataratas, implantes, etc.). Este ajuste resulta más Juan José Andrés Lencina ha participado como IP/SI y/o conveniente en aquellos fármacos con intervalos de admi- recibido honorarios como ponente y/o miembro de comité nistración prolongados. de expertos o asesor científico para Abbvie, Leo Pharma, Novartis, Janssen y UCB. Conclusiones finales El conocimiento acumulado en terapia biológica, tanto pro- Agradecimientos cedente de los ensayos clínicos como en práctica clínica real, en el contexto de la exigencia de efectividad, segu- Los autores quieren agradecer a los miembros del GPS por ridad y de eficiencia, obliga a tener en cuenta las distintas sus contribuciones al documento: Ma Teresa Abalde Pin- situaciones clínicas evaluadas en esta actualización. tos, Ignacio Alonso García, María Luisa Alonso Pacheco, La gestión del riesgo, esencial en el contexto del uso de Alsina Gibert Mercé, Gloria Aparicio Español, Mariano Ara fármacos inmunomoduladores destinados a un uso a largo Martín, Susana Armesto Alonso, Antoni Azón Masoliver, plazo, debe ser cambiante y adaptarse al conocimiento dis- Ferrán Ballescá López, Ofelia Baniandres Rodríguez, Didac ponible y también a la evolución en el mecanismo de acción Barco Nebreda, Alvaro Barranquero Fernández, Ana Batalla de la terapia biológica. De este modo, debe encontrarse un Cebey, Isabel Bielsa Marsol, Xavier Bordas Orpinell, Leo- equilibrio entre una garantía razonable para los pacientes poldo Borrego Hernando, Rafael Botella Estrada, Jesús María en tratamiento con el uso y unas indicaciones racionales de Careaga Alzaga, Rafael Carmena Ramón, Gregorio Carre- monitorización en función de la evidencia disponible. tero Hernández, Ana María Carrizosa Esquivel, Jose Manuel Casanova Seuma, Alberto Conde Taboada, Marisol Contre- Financiación ras Stelys, Pablo Coto Segura, Esteban Daudén Tello, Carlos De La Torre Fraga, Rubén Del Río Gil, Aleisandre Docampo Simón, Noemí Eiris Salvado, Juan Escalas Taberner, Esther Este trabajo ha sido financiado en su totalidad a través de Eusebio Murillo, Jose Manuel Fernandez Armenteros, Emi- recursos propios de la Academia Española de Dermatología lia Fernandez López, Ma Luisa Fernández Díaz, Almudena y Venereología (AEDV). Fernández Orland, Carlos Ferrándiz Foraster, Marta Ferrán Farrés, Lara Ferrándiz Pulido, Eduardo Fonseca Capdevila, Conflicto de intereses Manuel Galán Gutiérrez, Francisco Javier Garcia Latasa De Araníbar, Ptableilar Garcia Muret, Vicente Garcia-patos Brio- José Manuel Carrascosa ha participado como IP/SI y/o reci- nes, Marta García Bustínduy, Ignacio García Doval, Rosa bido honorarios como ponente y/o miembro de comité de García Felipe, Alicia L. González Quesada, Beatriz González expertos o steering comitee para Abbvie, Novartis, Janssen, Sixto, Alfonso González Morán, Teresa Gárate Ayastui, Fran- Lilly, Sandoz, Amgen, Almirall, BMS, Boehringer ingelheim, cisco José Gómez García, Jose Manuel Hernanz Hermosa, Biogen, UCB. Ma Isabel Hernández García, Pedro Herranz Pinto, Enrique Laura Salgado-Boquete ha participado como IP/SI y/o Herrera Ceballos, Marta Herrera Sánchez, Rafael Jesús Jimé- recibido honorarios como ponente y/o miembro de comité nez Puya, Enrique Jorquera Barquero, Rosario De Fátima de expertos o asesor científico para Abbvie, Celgene, Leo Lafuente Urrez, Salvador V.Laguarda Porter, Mónica Larrea Pharma, Novartis, Janssen, Lilly, Sandoz, Amgen, Almirall, Garcia, Ma Del Mar Llamas Velasco, Anna López Ferrer, Jesús UCB, Pfizer y MSD. Luelmo Aguilar, Pablo Lázaro Ochaita, Jose Luis López Este- Lluis Puig ha participado como IP/SI y/o recibido hono- baranz, María Marcellán Fernández, Amparo Marquina Vila, rarios como ponente y/o miembro de comité de expertos Eugenio Marrón Moya Servando, Trinidad Martin González, 602 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 113 (2022) 583---609 Antonio Martorell Calatayud, Francisco Javier Mataix Díaz, de la Academia Española de Dermatología y Venereolo- Almudena Mateu Puchades, Carolina Medina Gil, Ma Victoria gía (GPS) para el tratamiento de la psoriasis con terapia Mendiola Fernández, Miren Josune Michelena Eceiza, Jordi biológica. Part 1. «Conceptos y manejo general de la pso- Mollet Sánchez, José Carlos Moreno Giménez, Carlos Muñoz riasis con terapia biológica». Actas Dermosifiliogr. 2022, http://dx.doi.org/10.1016/j.ad.2021.10.003. Santos, Antoni Nadal Nadal, Belén Navajas Pinedo, Jaime 8. Sandhu VK, Ighani A, Fleming P, Lynde CW. Biologic Treatment Notario Rosa, Francisco Peral Rubio, Narciso Perez Oliva, in Elderly Patients With Psoriasis: A Systematic Review. J Cutan Celia Posada García, Josep A. Pujol Montcusi, Conrado Pujol Med Surg. 2020;24:174---86. Marco, Silvia Pérez Barrio, Amparo Pérez Ferriols, Beatriz 9. Munera-Campos M, Vilar-Alejo J, Rivera R, Carrascosa JM, Dau- Pérez Suárez, Trinidad Repiso Montero, Miquel Ribera Piber- den E, Herrera-Acosta E, et al. The risk of hepatic adverse nat, Raquel Rivera Díaz, Vicente Rocamora Durán, Jesús events of systemic medications for psoriasis: a prospective Rodero Garrido, Sabela Rodríguez Blanco, Ma del Carmen cohort study using the BIOBADADERM registry. J Dermatolog Rodríguez Cerdeira, Lourdes Rodríguez Fernández --- Freire, Treat. 2021:1---28. Manuel Ángel Rodríguez Prieto, Jorge Romani De Gabriel, 10. Carretero G, Ferrandiz C, Dauden E, Vanaclocha Sebastián F, Alberto Romero Maté, Mónica Roncero Riesco, Cristina Rubio Gómez-García FJ, Herrera-Ceballos E, et al. Risk of adverse events in psoriasis patients receiving classic systemic drugs Flores, José Carlos Ruiz Carrascosa, Diana Patricia Ruiz and biologics in a 5-year observational study of clinical prac- Genao, Ricardo Ruiz Villaverde, Montserrat Salleras Redon- tice: 2008-2013 results of the Biobadaderm registry. J Eur Acad net, Jorge Santos-Juanes Jiménez, María José Seoane Pose, Dermatol Venereol. 2015;29:156---63. Patricia Serrano Grau, Estrella Simal Gil, Caridad Soria Mar- 11. Chiricozzi A, Pavlidis A, Dattola A, Bianchi L, Chimenti MS, Fida tínez, José Luis Sánchez Carazo, Manuel Sánchez Regaña, M, et al. Efficacy and safety of infliximab in psoriatic patients Ma Dolores Sánchez-Aguilar Rojas, Rosa Taberner Ferrer, over the age of 65. Expert Opin Drug Saf. 2016;15:1459---62. Lucía Tomás Aragonés, Francisco Valverde Blanco, Ricardo 12. Militello G, Xia A, Stevens SR, Van Voorhees AS. Etanercept for Valverde Garrido, Francisco Vanaclocha Sebastián, Manel the treatment of psoriasis in the elderly. J Am Acad Dermatol. Velasco Pastor, Diana Velázquez Tarjuelo, Asunción Vicente 2006;55:517---9. Villa, David Vidal Sarró, Jaime Vilar Alejo, Eva Vilarrasa 13. Chiricozzi A, Zangrilli A, Bavetta M, Bianchi L, Chimenti S, Saraceno R. Real-life 9-year experience with adalimumab Rull, Marta Vilavella Riu, Rosario Vives Nadal, Hugo Alberto in psoriasis and psoriatic arthritis: results of a single- Vázquez Veiga, Juan Ignacio Yanguas Bayona, Ander Zulaica centre, retrospective study. J Eur Acad Dermatol Venereol. Garate y a Estibaliz Loza (INMUSC) por el apoyo como docu- 2017;31:304---11. mentalista en el proyecto. 14. Menter A, Gordon KB, Leonardi CL, Gu Y, Goldblum OM. Effi- cacy and safety of adalimumab across subgroups of patients with moderate to severe psoriasis. J Am Acad Dermatol. Bibliografía 2010;63:448---56. 15. Esposito M, Giunta A, Mazzotta A, Zangrilli A, Babino G, 1. Dauden E, Blasco AJ, Bonanad C, Botella R, Carrascosa JM, Bavetta M, et al. Efficacy and safety of subcutaneous González-Parra E, et al. Position statement for the mana- anti-tumor necrosis factor-alpha agents, etanercept and adali- gement of comorbidities in psoriasis. J Eur Acad Dermatol mumab, in elderly patients affected by psoriasis and psoriatic Venereol. 2018;32:2058---73. arthritis: an observational long-term study. Dermatology. 2. Belinchon I, Velasco M, Ara-Martin M, Armesto Alonso S, 2012;225:312---9. Baniandres Rodriguez O, Ferrandiz Pulido L, et al. Management 16. Körber A, Papavassilis C, Bhosekar V, Reinhardt M. Efficacy and of Psoriasis During Preconception, Pregnancy, Postpartum, and Safety of Secukinumab in Elderly Subjects with Moderate to Breastfeeding: A Consensus Statement. Actas Dermosifiliogr Severe Plaque Psoriasis: A Pooled Analysis of Phase III Studies. (Engl Ed). 2021;112:225---41. Drugs aging. 2018;35:135---44. 3. Dauden E, Puig L, Ferrandiz C, Sanchez-Carazo JL, Hernanz- 17. Megna M, Napolitano M, Balato N, Monfrecola G, Villani A, Hermosa JM, Spanish Psoriasis Group of the Spanish Academy Ayala F, et al. Efficacy and safety of ustekinumab in a group of Dermatology and Venereology. Consensus document on the of 22 elderly patients with psoriasis over a 2-year period. Clin evaluation and treatment of moderate-to-severe psoriasis: Exp Dermatol. 2016;41:564---6. Psoriasis Group of the Spanish Academy of Dermatology and 18. Hayashi M, Umezawa Y, Fukuchi O, Ito T, Saeki H, Nakagawa Venereology. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30 Suppl H. Efficacy and safety of ustekinumab treatment in elderly 2:1---18. patients with psoriasis. J Dermatol. 2014;41:974---80. 4. Puig L, Bordas X, Carrascosa JM, Dauden E, Ferrandiz C, Her- 19. Lebwohl M, Menter A, Yamauchi P, Wu JJ, Lin T, Jacobson A. nanz JM, et al. Consensus document on the evaluation and Brodalumab in patients with psoriasis ages <65 and 65 years: treatment of moderate-to-severe psoriasis. Spanish psoriasis 120-week findings from two phase 3 studies. J Am Acad Der- group of the Spanish Academy of Dermatology and Venereo- matol. 2019;81:AB176. logy. Actas Dermosifiliogr. 2009;100:277---86. 20. Momose M, Asahina A, Hayashi M, Yanaba K, Umezawa Y, Naka- 5. Puig L, Carrascosa JM, Carretero G, de la Cueva P, Lafuente- gawa H. Biologic treatments for elderly patients with psoriasis. Urrez RF, Belinchon I, et al. Spanish evidence-based guidelines J Dermatol. 2017;44:1020---3. on the treatment of psoriasis with biologic agents, 2013. Part 21. van de Kerkhof PC, Daudén E, Pau-Charles I, López AS, Lan- 1: on efficacy and choice of treatment. Spanish Psoriasis Group gley R. 13632 Long-term safety of tildrakizumab in patients of the Spanish Academy of Dermatology and Venereology. Actas 65 years of age or older with moderate to severe psoriasis: Dermosifiliogr. 2013;104:694---709. Pooled analysis through 3 years (148 weeks) from reSUR- 6. European Medicines Agency. Skyrizi 2021[Consultado 1 FACE 1 and reSURFACE 2 phase 3 trials. J Am Acad Dermatol. Feb 2022]. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/ 2020;83:AB120. medicines/human/summaries-opinion/skyrizi-0. 22. Strober B, Menter A, Leonardi C, Gordon K, Lambert J, Puig 7. Carrascosa JM, Puig L, Belinchón Romero I, Salgado-Boquete L, et al. Efficacy of risankizumab in patients with moderate- L, del Alcázar E, Andrés Lencina JJ, et al. Actualización to-severe plaque psoriasis by baseline demographics, disease práctica de las recomendaciones del Grupo de Psoriasis characteristics and prior biologic therapy: an integrated 603 J.M. Carrascosa, L. Puig, I.B. Romero et al. analysis of the phase III UltIMMa-1 and UltIMMa-2 studies. J 38. Brown SM, Aljefri K, Waas R, Hampton P. Systemic medica- Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34:2830---8. tions used in treatment of common dermatological conditions: 23. Foley P, Strober B, Valdecantos WC, Photowala H, Zhan T, safety profile with respect to pregnancy, breast feeding and Menter A. Durable efficacy of risankizumab compared with content in seminal fluid. J Dermatolog Treat. 2018;30:1---17. ustekinumab across subgroups of patients with moderate-to- 39. Garty BZ, Ludomirsky A, Danon YL, Peter JB, Douglas SD. Pla- severe plaque psoriasis: Integrated analysis of two phase 3 cental transfer of immunoglobulin G subclasses. Clin Diagn Lab trials. J J Am Acad Dermatol. 2019;81:AB49. Immunol. 1994;1:667---9. 24. Ricceri F, Bardazzi F, Chiricozzi A, Dapavo P, Ferrara F, Mug- 40. Irani V, Guy AJ, Andrew D, Beeson JG, Ramsland PA, Richards heddu C, et al. Elderly psoriatic patients under biological JS. Molecular properties of human IgG subclasses and their therapies: an Italian experience. J Eur Acad Dermatol Vene- implications for designing therapeutic monoclonal antibo- reol. 2018;33:143---6. dies against infectious diseases. Mol Immunol. 2015;67 2 Pt 25. Garber C, Plotnikova N, Au SC, Sorensen EP, Gottlieb A. Biologic A:171---82. and Conventional Systemic Therapies Show Similar Safety and 41. Klenske E, Osaba L, Nagore D, Rath T, Neurath MF, Atreya R. Efficacy in Elderly and Adult Patients With Moderate to Severe Drug Levels in the Maternal Serum, Cord Blood and Breast Psoriasis. J Drugs Dermatol. 2015;14:846---52. Milk of a Ustekinumab-Treated Patient with Crohn’s Disease. 26. Piaserico S, Conti A, Lo Console F, De Simone C, Prestinari J Crohns Colitis. 2019;13:267---9. F, Mazzotta A, et al. Efficacy and safety of systemic treat- 42. Owczarek W, Walecka I, Lesiak A, Czajkowski R, Reich A, Zerda ments for psoriasis in elderly patients. Acta Derm Venereol. I, et al. The use of biological drugs in psoriasis patients prior to 2014;94:293---7. pregnancy, during pregnancy and lactation: a review of current 27. Medina C, Carretero G, Ferrandiz C, Dauden E, Vanaclocha F, clinical guidelines. Postepy Dermatol Alergol. 2020;37:821---30. Gómez-García FJ, et al. Safety of classic and biologic systemic 43. Esteve-Solé A, Deyà-Martínez À, Teixidó I, Ricart E, Gom- therapies for the treatment of psoriasis in elderly: an observa- pertz M, Torradeflot M, et al. Immunological Changes in Blood tional study from national BIOBADADERM registry. J Eur Acad of Newborns Exposed to Anti-TNF-␣ during Pregnancy. Front Dermatol Venereol. 2015;29:858---64. Immunol. 2017;8:1123. 28. Garcia-Doval I, Carretero G, Vanaclocha F, Ferrandiz C, Dau- 44. Murashima A, Watanabe N, Ozawa N, Saito H, Yamaguchi K. dén E, Sánchez-Carazo JL, et al. Risk of serious adverse events Etanercept during pregnancy and lactation in a patient with associated with biologic and nonbiologic psoriasis systemic rheumatoid arthritis: drug levels in maternal serum, cord therapy: patients ineligible vs eligible for randomized contro- blood, breast milk and the infant’s serum. Ann Rheum Dis. lled trials. Arch Dermatol. 2012;148:463---70. 2009;68:1793---4. 29. Paller AS, Siegfried EC, Pariser DM, Rice KC, Trivedi M, Iles J, 45. Berthelsen BG, Fjeldsoe-Nielsen H, Nielsen CT, Hellmuth E. et al. Long-term safety and efficacy of etanercept in children Etanercept concentrations in maternal serum, umbilical cord and adolescents with plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol. serum, breast milk and child serum during breastfeeding. 2016;74:280---7. Rheumatology (Oxford). 2010;49:2225---7. 30. Papp K, Thaçi D, Marcoux D, Weibel L, Philipp S, Ghis- 46. Mariette X, Förger F, Abraham B, Flynn AD, Moltó A, Flipo R-M, lain PD, et al. Efficacy and safety of adalimumab every et al. Lack of placental transfer of certolizumab pegol during other week versus methotrexate once weekly in children and pregnancy: results from CRIB, a prospective, postmarketing, adolescents with severe chronic plaque psoriasis: a randomi- pharmacokinetic study. Ann Rheum Dis. 2018;77:228---33. sed, double-blind, phase 3 trial. Lancet (London, England). 47. Porter C, Armstrong-Fisher S, Kopotsha T, Smith B, Baker T, 2017;390(10089):40---9. Kevorkian L, et al. Certolizumab pegol does not bind the neo- 31. Landells I, Marano C, Hsu MC, Li S, Zhu Y, Eichenfield LF, natal Fc receptor (FcRn): Consequences for FcRn-mediated et al. Ustekinumab in adolescent patients age 12 to 17 in vitro transcytosis and ex vivo human placental transfer. J years with moderate-to-severe plaque psoriasis: results of Reprod Immunol. 2016;116:7---12. the randomized phase 3 CADMUS study. J Am Acad Dermatol. 48. Clowse M, Fischer-Betz R, Nelson-Piercy C, Scheuerle A, Kumke 2015;73:594---603. T, Lauwerys B, et al. POS0022 Pharmacovigilance Pregnancy 32. Paller AS, Seyger MMB, Alejandro Magariños G, Bagel J, Pin- Data In A Large Population Of Patients With Chronic Inflam- ter A, Cather J, et al. Efficacy and safety of ixekizumab matory Disease Exposed To Certolizumab Pegol: Pregnancy in a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled Outcomes And Confounders. Ann Rheum Dis. 2021;80 Suppl study in paediatric patients with moderate-to-severe pla- 1:213. que psoriasis (IXORA - PEDS). Br J Dermatol. 2020;183: 49. Marchioni RM, Lichtenstein GR. Tumor necrosis factor-alpha 231---41. inhibitor therapy and fetal risk: a systematic literature review. 33. Bodemer C, Kaszuba A, Kingo K, Tsianakas A, Morita A, Rivas World J Gastroenterol. 2013;19:2591---602. E, et al. Secukinumab demonstrates high efficacy and a favou- 50. Berthelot JM, De Bandt M, Goupille P, Solau-Gervais E, Liote F, rable safety profile in paediatric patients with severe chronic Goeb V, et al. Exposition to anti-TNF drugs during pregnancy: plaque psoriasis: 52-week results from a Phase 3 double-blind outcome of 15 cases and review of the literature. Joint Bone randomized, controlled trial. J Eur Acad Dermatol Venereol. Spine. 2009;76:28---34. 2021;35:938---47. 51. Clowse ME, Wolf DC, Forger F, Cush JJ, Golembesky A, Shaugh- 34. Pereira TM, Vieira AP, Fernandes JC, Antunes H, Basto AS. nessy L, et al. Pregnancy Outcomes in Subjects Exposed to Anti-TNF-alpha therapy in childhood pustular psoriasis. Der- Certolizumab Pegol. J Rheumatol. 2015;42:2270---8. matology. 2006;213:350---2. 52. Clowse MEB, Scheuerle AE, Chambers C, Afzali A, Kimball AB, 35. Skrabl-Baumgartner A, Weger W, Salmhofer W, Jahnel J. Child- Cush JJ, et al. Pregnancy Outcomes After Exposure to Cer- hood generalized pustular psoriasis: longtime remission with tolizumab Pegol: Updated Results From a Pharmacovigilance combined infliximab and methotrexate treatment. Pediatr Safety Database. Arthritis Rheumatol. 2018;70:1399---407. Dermatol. 2015;32:e13---4. 53. Warren RB, Reich K, Langley RG, Strober B, Gladman D, Deod- 36. Menter MA, Cush JM. Successful treatment of pediatric psoria- har A, et al. Secukinumab in pregnancy: outcomes in psoriasis, sis with infliximab. Pediatr Dermatol. 2004;21:87---8. psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis from the global 37. Kim SR, Kibbi N, Craiglow BG. Guselkumab for the treatment safety database. Br J Dermatol. 2018;179:1205---7. of severe refractory psoriasis in a pediatric patient. JAAD Case 54. Cortes X, Borras-Blasco J, Antequera B, Fernandez-Martinez S, Rep. 2019;5:552---4. Castera E, Martin S, et al. Ustekinumab therapy for Crohn’s 604 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 113 (2022) 583---609 disease during pregnancy: a case report and review of the 73. Poulin Y, Ramon M, Rosoph L, Weisman J, Mendelsohn AM, literature. J Clin Pharm Ther. 2017;42:234---6. Parno J, et al. Efficacy of tildrakizumab by patient demograp- 55. Rocha K, Piccinin MC, Kalache LF, Reichert-Faria A, Silva hic and disease characteristics across a phase 2 b and 2 phase de Castro CC. Pregnancy during Ustekinumab Treatment for 3 trials in patients with moderate-to-severe chronic plaque Severe Psoriasis. Dermatology. 2015;231:103---4. psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34:1500---9. 56. Gotestam Skorpen C, Hoeltzenbein M, Tincani A, Fischer-Betz 74. Zhu Y, Hu C, Lu M, Liao S, Marini JC, Yohrling J, et al. Population R, Elefant E, Chambers C, et al. The EULAR points to consider pharmacokinetic modeling of ustekinumab, a human monoclo- for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during nal antibody targeting IL-12/23p40, in patients with moderate pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis. 2016;75:795---810. to severe plaque psoriasis. J Clin Pharmacol. 2009;49:162---75. 57. Santostefano M, Herzyk D, Montgomery D, Wolf J. Nonclinical 75. Papp KA, Langley RG, Sigurgeirsson B, Abe M, Baker DR, Konno safety of tildrakizumab, a humanized anti---IL-23p19 monoclo- P, et al. Efficacy and safety of secukinumab in the treatment of nal antibody, in nonhuman primates. Regul Toxicol Pharmacol. moderate-to-severe plaque psoriasis: a randomized, double- 2019;108:104476. blind, placebo-controlled phase II dose-ranging study. Br J 58. Ben-Horin S, Yavzori M, Kopylov U, Picard O, Fudim E, Elia- Dermatol. 2013;168:412---21. kim R, et al. Detection of infliximab in breast milk of nursing 76. Reich K, Puig L, Mallbris L, Zhang L, Osuntokun O, Leonardi mothers with inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis. C. The effect of bodyweight on the efficacy and safety of 2011;5:555---8. ixekizumab: results from an integrated database of three 59. Rademaker M, Agnew K, Andrews M, Armour K, Baker C, Foley randomised, controlled Phase 3 studies of patients with P, et al. Psoriasis in those planning a family, pregnant or breast- moderate-to-severe plaque psoriasis. J Eur Acad Dermatol feeding. The Australasian Psoriasis Collaboration. Australas J Venereol. 2017;31:1196---207. Dermatol. 2018;59:86---100. 77. Gossec L, Baraliakos X, Kerschbaumer A, de Wit M, McInnes 60. Mahadevan U, Martin CF, Sandler RS, Kane SV, Dubinsky M, I, Dougados M, et al. EULAR recommendations for the mana- Lewis JD. PIANO: a 1000 patient prospective registry of gement of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: pregnancy outcomes in women with IBD exposed to immuno- 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020;79:1---12. modulators and biologic therapy. Gastroenterology. 2012;142 78. Torre Alonso JC, Díaz del Campo Fontecha P, Almodóvar R, Suppl 1:S149. Cañete JD, Montilla Morales C, Moreno M, et al. Recomen- 61. Egeberg A, Iversen L, Kimball AB, Kelly S, Grace E, Patel H, daciones de la Sociedad Española de Reumatología sobre el et al. Pregnancy outcomes in patients with psoriasis, psoria- tratamiento y uso de terapias sistémicas biológicas y no bioló- tic arthritis, or axial spondyloarthritis receiving ixekizumab. J gicas en artritis psoriásica. Reumatol Clin. 2018;14:254---68. Dermatolog Treat. 2021:1---7. 79. Torres T, Barcelos A, Filipe P, Fonseca JE. A Systematic Review 62. Guselkumab. Drugs and Lactation Database (LactMed). Bet- With Network Meta-Analysis of the Available Biologic The- hesda (MD)2006. rapies for Psoriatic Disease Domains. Front Med (Lausanne). 63. Sanitarios AEdMyP. Ficha técnica Guselkumab 2017. 2021;7:618163. 64. Sanitarios AEdMyP. Ficha técnica Adalimumab 2008. 80. Belinchón I, Salgado-Boquete L, López-Ferrer A, Ferran M, 65. Ostensen M, Eigenmann GO. Etanercept in breast milk. J Rheu- Coto-Segura P, Rivera R, et al. El papel del dermatólogo matol. 2004;31:1017---8. en el diagnóstico precoz de la artritis psoriásica: recomen- 66. Clowse ME, Forger F, Hwang C, Thorp J, Dolhain RJ, van Tuber- daciones de un grupo de expertos. Actas Dermosifiliogr. gen A, et al. Minimal to no transfer of certolizumab pegol 2020;111:835---46. into breast milk: results from CRADLE, a prospective, postmar- 81. Egeberg A, Mallbris L, Warren RB, Bachelez H, Gislason GH, keting, multicentre, pharmacokinetic study. Ann Rheum Dis. Hansen PR, et al. Association between psoriasis and inflam- 2017;76:1890---6. matory bowel disease: a Danish nationwide cohort study. Br J 67. Eurpean Medicines Agency. Bimzelx 2021 [Consultado 1 Dermatol. 2016;175:487---92. Feb 2022] Disponible en: https://www.ema.europa.eu/ 82. Whitlock SM, Enos CW, Armstrong AW, Gottlieb A, Langley en/documents/product-information/bimzelx-epar-product-in RG, Lebwohl M, et al. Management of psoriasis in patients formation es.pdf with inflammatory bowel disease: From the Medical Board 68. Eurpean Medicines Agency. Ilumetri 2021 [Consultado 1 of the National Psoriasis Foundation. J Am Acad Dermatol. Feb 2022] Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/ 2018;78:383---94. documents/product-information/ilumetri-epar-product-infor 83. Grossberg LB. A Case Report of Successful Treatment of Crohn’s mation es.pdf Disease and Psoriasis With Guselkumab. Inflamm Bowel Dis. 69. Saurat JH, Stingl G, Dubertret L, Papp K, Langley RG, Ortonne 2019;25:e84---90. JP, et al. Efficacy and safety results from the randomized con- 84. Targan SR, Feagan B, Vermeire S, Panaccione R, Melmed trolled comparative study of adalimumab vs. methotrexate vs. GY, Landers C, et al. A Randomized, Double-Blind Placebo- placebo in patients with psoriasis (CHAMPION). Br J Dermatol. Controlled Phase 2 Study of Brodalumab in Patients With 2008;158:558---66. Moderate-to-Severe Crohn’s Disease. Am J Gastroenterol. 70. Prussick R, Unnebrink K, Valdecantos WC. Efficacy of Ada- 2016;111:1599---607. limumab Compared With Methotrexate or Placebo Stratified 85. Hueber W, Sands BE, Lewitzky S, Vandemeulebroecke M, Rei- by Baseline BMI in a Randomized Placebo-Controlled Trial in nisch W, Higgins PD, et al. Secukinumab, a human anti-IL-17A Patients With Psoriasis. J Drugs Dermatol. 2015;14:864---8. monoclonal antibody, for moderate to severe Crohn’s disease: 71. Iannone F, Lopalco G, Rigante D, Orlando I, Cantarini L, unexpected results of a randomised, double-blind placebo- Lapadula G. Impact of obesity on the clinical outcome controlled trial. Gut. 2012;61:1693---700. of rheumatologic patients in biotherapy. Autoimmun Rev. 86. Armstrong A, Paul C, Puig L, Boehncke WH, Freeman M, Torii 2016;15:447---50. H, et al. Safety of Ixekizumab Treatment for up to 5 Years in 72. Gordon KB, Blauvelt A, Foley P, Song M, Wasfi Y, Randazzo Adult Patients with Moderate-to-Severe Psoriasis: Results from B, et al. Efficacy of guselkumab in subpopulations of patients Greater Than 17,000 Patient-Years of Exposure. Dermatol Ther with moderate-to-severe plaque psoriasis: a pooled analysis of (Heidelb). 2019;10:133---50. the phase III VOYAGE 1 and VOYAGE 2 studies. Br J Dermatol. 87. Koo J, Marangell LB, Nakamura M, Armstrong A, Jeon C, Bhu- 2018;178:132---9. tani T, et al. Depression and suicidality in psoriasis: review of 605 J.M. Carrascosa, L. Puig, I.B. Romero et al. the literature including the cytokine theory of depression. J 104. Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31:1999---2009. epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver 88. Papp KA, Reich K, Paul C, Blauvelt A, Baran W, Bolduc C, et al. disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment A prospective phase III, randomized, double-blind, placebo- Pharmacol Ther. 2011;34:274---85. controlled study of brodalumab in patients with moderate-to- 105. Carrascosa JM, Bonanad C, Dauden E, Botella R, Olveira-Martín severe plaque psoriasis. Br J Dermatol. 2016;175:273---86. A. Psoriasis and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Actas Der- 89. European Medicines Agency. Kyntheum2020 22 Jun 2021 mosifiliogr. 2017;108:506---14. [Consultado 1 Feb 2022] Disponible en: https://www.ema 106. Tang Y, Bian Z, Zhao L, Liu Y, Liang S, Wang Q, et al. .europa.eu/en/medicines/human/EPAR/kyntheum Interleukin-17 exacerbates hepatic steatosis and inflamma- 90. Chisholm A, Nelson PA, Pearce CJ, Littlewood AJ, Kane K, tion in non-alcoholic fatty liver disease. Clin Exp Immunol. Henry AL, et al. Motivational interviewing-based training 2011;166:281---90. enhances clinicians’ skills and knowledge in psoriasis: findings 107. Rau M, Schilling AK, Meertens J, Hering I, Weiss J, Jurowich from the Pso Well® study. Br J Dermatol. 2017;176:677---86. C, et al. Progression from Nonalcoholic Fatty Liver to Nonalco- 91. Chiesa Fuxench ZC, Shin DB, Ogdie Beatty A, Gelfand JM. The holic Steatohepatitis Is Marked by a Higher Frequency of Th17 Risk of Cancer in Patients With Psoriasis: A Population-Based Cells in the Liver and an Increased Th17/Resting Regulatory Cohort Study in the Health Improvement Network. JAMA Der- T Cell Ratio in Peripheral Blood and in the Liver. J Immunol. matol. 2016;152:282---90. 2016;196:97---105. 92. Micic D, Komaki Y, Alavanja A, Rubin DT, Sakuraba A. Risk of 108. Herrero-Cervera A, Vinué Á, Burks DJ, González-Navarro H. Cancer Recurrence Among Individuals Exposed to Antitumor Genetic inactivation of the LIGHT (TNFSF14) cytokine in mice Necrosis Factor Therapy. J Clin Gastroenterol. 2019;53:e1---11. restores glucose homeostasis and diminishes hepatic steatosis. 93. Shelton E, Laharie D, Scott FI, Mamtani R, Lewis JD, Diabetologia. 2019;62:2143---57. Colombel JF, et al. Cancer Recurrence Following Immune- 109. Branisteanu DE, Nicolescu AC, Branisteanu DC, Branisteanu CI, Suppressive Therapies in Patients With Immune-Mediated Dragoi AC, Bogdanici CM, et al. Cardiovascular comorbidities Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis. Gastroen- in psoriasis (Review). Exp Ther Med. 2022;23:152. terology. 2016;151:97---109. 110. Chung ES, Packer M, Lo KH, Fasanmade AA, Willerson JT, Anti- 94. Burmester GR, Panaccione R, Gordon KB, McIlraith MJ, Lacerda TNF Therapy Against Congestive Heart Failure Investigators. AP. Adalimumab: long-term safety in 23 458 patients from glo- Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of bal clinical trials in rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, psoriasis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart fai- and Crohn’s disease. Ann Rheum Dis. 2013;72:517---24. lure: results of the anti-TNF Therapy Against Congestive Heart 95. Peleva E, Exton LS, Kelley K, Kleyn CE, Mason KJ, Smith CH. Failure (ATTACH) trial. Circulation. 2003;107:3133---40. Risk of cancer in patients with psoriasis on biological therapies: 111. Champs B, Degboé Y, Barnetche T, Cantagrel A, Ruyssen- a systematic review. Br J Dermatol. 2017;178:103---13. Witrand A, Constantin A. Short-term risk of major adverse 96. Dommasch ED, Abuabara K, Shin DB, Nguyen J, Troxel AB, cardiovascular events or congestive heart failure in patients Gelfand JM. The risk of infection and malignancy with tumor with psoriatic arthritis or psoriasis initiating a biological the- necrosis factor antagonists in adults with psoriatic disease: a rapy: a meta---analysis of randomised controlled trials. RMD systematic review and meta-analysis of randomized controlled Open. 2019;5:e000763. trials. J Am Acad Dermatol. 2011;64:1035---50. 112. Gonzalez-Parra E, Dauden E, Carrascosa JM, Olveira A, Bote- 97. Holroyd CR, Seth R, Bukhari M, Malaviya A, Holmes C, Cur- lla R, Bonanad C, et al. Kidney Disease and Psoriasis. A New tis E, et al. The British Society for Rheumatology biologic Comorbidity? Actas Dermosifiliogr. 2016;107:823---9. DMARD safety guidelines in inflammatory arthritis. Rheuma- 113. Svedbom A, Dalen J, Mamolo C, Cappelleri JC, Mallbris L, tology (Oxford, England). 2019;58:e3---42. Petersson IF, et al. Increased cause-specific mortality in 98. Stanley TL, Zanni MV, Johnsen S, Rasheed S, Makimura H, Lee patients with mild and severe psoriasis: a population-based H, et al. TNF-alpha antagonism with etanercept decreases glu- Swedish register study. Acta Derm Venereol. 2015;95:809---15. cose and increases the proportion of high molecular weight 114. Abuabara K, Azfar RS, Shin DB, Neimann AL, Troxel AB, Gelfand adiponectin in obese subjects with features of the metabolic JM. Cause-specific mortality in patients with severe psoriasis: syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:E146---50. a population-based cohort study in the U.K. Br J Dermatol. 99. Solomon DH, Massarotti E, Garg R, Liu J, Canning C, Schnee- 2010;163:586---92. weiss S. Association between disease-modifying antirheumatic 115. Grandinetti V, Baraldi O, Comai G, Corradetti V, Aiello V, Bini drugs and diabetes risk in patients with rheumatoid arthritis C, et al. Renal dysfunction in psoriatic patients. G Ital Nefrol. and psoriasis. JAMA. 2011;305:2525---31. 2020;37, 2020-vol1. 100. Martinez-Abundis E, Reynoso-von Drateln C, Hernandez- 116. Segal BM, Constantinescu CS, Raychaudhuri A, Kim L, Fidelus- Salazar E, Gonzalez-Ortiz M. Effect of etanercept on insulin Gort R, Kasper LH, et al. Repeated subcutaneous injections secretion and insulin sensitivity in a randomized trial with pso- of IL12/23 p40 neutralising antibody, ustekinumab, in patients riatic patients at risk for developing type 2 diabetes mellitus. with relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase II, double- Arch Dermatol Res. 2007;299:461---5. blind, placebo-controlled, randomised, dose-ranging study. 101. Kofoed K, Clemmensen A, Mikkelsen UR, Simonsen L, Andersen Lancet Neurol. 2008;7:796---804. O, Gniadecki R. Effects of anti-tumor necrosis factor therapy 117. Havrdova E, Belova A, Goloborodko A, Tisserant A, Wright A, on body composition and insulin sensitivity in patients with Wallstroem E, et al. Activity of secukinumab, an anti-IL-17A psoriasis. Arch Dermatol. 2012;148:1089---91. antibody, on brain lesions in RRMS: results from a randomized, 102. Gerdes S, Pinter A, Papavassilis C, Reinhardt M. Effects of proof-of-concept study. J Neurol. 2016;263:1287---95. secukinumab on metabolic and liver parameters in plaque 118. Mahil SK, Andrews TC, Brierley C, Barker JN, Smith CH. Dem- psoriasis patients. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019;34: yelination during tumour necrosis factor antagonist therapy 533---41. for psoriasis: a case report and review of the literature. J 103. Pinter A, Gerdes S, Papavassilis C, Reinhardt M. Characte- Dermatolog Treat. 2013;24:38---49. rization of responder groups to secukinumab treatment in 119. Gordon KB, Blauvelt A, Papp KA, Langley RG, Luger T, Ohtsuki moderate to severe plaque psoriasis. J Dermatolog Treat. M, et al. Phase 3 Trials of Ixekizumab in Moderate-to-Severe 2019;31:769---75. Plaque Psoriasis. N Engl J Med. 2016;375:345---56. 606 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 113 (2022) 583---609 120. Hsu S, Green LJ, Lebwohl MG, Wu JJ, Blauvelt A, Jacobson AA. week 28: pooled analyses of two randomized phase III cli- Comparable efficacy and safety of brodalumab in obese and nical trials (reSURFACE 1 and reSURFACE 2). Br J Dermatol. nonobese patients with psoriasis: analysis of two randomized 2021;185:323---34. controlled trials. Br J Dermatol. 2020;182:880---8. 136. Griffiths CEM, Papp KA, Song MXX. Maintenance of response 121. Langley RG, Tsai TF, Flavin S, Song M, Randazzo B, Wasfi Y, et al. through 5 years of continuous guselkumab treatment: results Efficacy and safety of guselkumab in patients with psoriasis from the phase 3 VOYAGE 1 trial. Annual Coastal Dermatology who have an inadequate response to ustekinumab: results of Symposium; October 15; E-congress. 2020. the randomized, double-blind, phase III NAVIGATE trial. T Br J 137. Nast A, Smith C, Spuls PI, Avila Valle G, Bata-Csorgo Z, Boonen Dermatol. 2018;178:114---23. H, et al. EuroGuiDerm Guideline on the systemic treatment 122. Ostor A, Van den Bosch F, Papp K, Asnal C, Blanco R, Aelion J, of Psoriasis vulgaris - Part 2: specific clinical and comorbid et al. Efficacy and safety of risankizumab for active psoriatic situations. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2021;35:281---317. arthritis: 24-week results from the randomised, double-blind, 138. Schramm C, Schneider A, Marx A, Lohse AW. Adalimumab could phase 3 KEEPsAKE 2 trial. Ann Rheum Dis. 2022;81:351---8. suppress the activity of non alcoholic steatohepatitis (NASH). 123. Ritchlin CT, Kavanaugh A, Merola JF, Schett G, Scher JU, Z Gastroenterol. 2008;46:1369---71. Warren RB, et al. Bimekizumab in patients with active psoriatic 139. Parisi R, Rutter MK, Lunt M, Young HS, Symmons DPM, Grif- arthritis: results from a 48-week, randomised, double-blind, fiths CEM, et al. Psoriasis and the Risk of Major Cardiovascular placebo-controlled, dose-ranging phase 2 b trial. Lancet (Lon- Events: Cohort Study Using the Clinical Practice Research Data- don, England). 2020;395(10222):427---40. link. J Invest Dermatol. 2015;135:2189---97. 124. Mease PJ, Chohan S, Fructuoso FJG, Luggen ME, Rahman 140. Gisondi P, Lora V, Bonauguri C, Russo A, Lippi G, Girolomoni G. P, Raychaudhuri SP, et al. Efficacy and safety of tildrakizu- Serum chemerin is increased in patients with chronic plaque mab in patients with active psoriatic arthritis: results of a psoriasis and normalizes following treatment with infliximab. randomised, double-blind, placebo-controlled, multiple-dose, Br J Dermatol. 2013;168:749---55. 52-week phase IIb study. Ann Rheum Dis. 2021;80:1147---57. 141. Gelfand JM, Shin DB, Alavi A, Torigian DA, Werner T, Papa- 125. European Medicines Agency. Cosentyx 2021 [Consultado dopoulos M, et al. A Phase IV, Randomized, Double-Blind 1 Feb 2022] Disponible en: https://www.ema.europa.eu/ Placebo-Controlled Crossover Study of the Effects of Usteki- en/documents/product-information/cosentyx-epar-product- numab on Vascular Inflammation in Psoriasis (the VIP-U Trial). information es.pdf J Invest Dermatol. 2020;140:85---93. 126. Ruyssen-Witrand A, Perry R, Watkins C, Braileanu G, Kumar 142. Elnabawi YA, Dey AK, Goyal A, Groenendyk JW, Chung JH, G, Kiri S, et al. Efficacy and safety of biologics in psoriatic Belur AD, et al. Coronary artery plaque characteristics and arthritis: a systematic literature review and network meta- treatment with biologic therapy in severe psoriasis: results analysis. RMD Open. 2020;6:e001117. from a prospective observational study. Cardiovasc Res. 127. Mease PJ, McInnes IB, Tam LS, Eaton K, Peterson S, Schu- 2019;115:721---8. bert A, et al. Comparative effectiveness of guselkumab 143. Gonzalez-Cantero A, Ortega-Quijano D, Alvarez-Diaz N, Balles- in psoriatic arthritis: results from systematic literature ter MA, Jimenez-Gomez N, Jaen P, et al. Impact of Biological review and network meta-analysis. Rheumatology (Oxford). Agents on Imaging and Biomarkers of Cardiovascular Disease in 2021;60:2109---21. Patients with Psoriasis: A Systematic Review and Meta-Analysis 128. Marzo-Ortega H, Packham J, Pujades-Rodriguez M. ’Too much of Randomized Placebo-Controlled Trials. J Invest Dermatol. of a good thing’: can network meta-analysis guide treatment 2021;141:2402---11. decision-making in psoriatic arthritis? Rheumatology (Oxford). 144. Choi H, Uceda DE, Dey AK, Abdelrahman KM, Aksentijevich M, 2021;60:3042---4. Rodante JA, et al. Treatment of Psoriasis With Biologic The- 129. Mourad A, Gniadecki R. Treatment of Dactylitis and Enthesitis rapy Is Associated With Improvement of Coronary Artery Plaque in Psoriatic Arthritis with Biologic Agents: A Systematic Review Lipid-Rich Necrotic Core: Results From a Prospective Observa- and Metaanalysis. J Rheumatol. 2020;47:59---65. tional Study. Circ Cardiovasc Imaging. 2020;13:e011199. 130. Simons N, Degboe Y, Barnetche T, Cantagrel A, Ruyssen- 145. Honda Y, Otsuka A, Egawa G, Inoue Y, Kuzuya A, Takahashi R, Witrand A, Constantin A. Biological DMARD efficacy in psoriatic et al. Multiple neurological abnormalities, including pontine arthritis: a systematic literature review and meta-analysis on hemorrhage, multiple sclerosis and aseptic meningitis, during articular, enthesitis, dactylitis, skin and functional outcomes. anti-TNF-alpha therapy in psoriatic arthritis. Eur J Dermatol. Clin Exp Rheumatol. 2020;38:508---15. 2015;25:487---8. 131. Wu D, Li C, Zhang S, Wong P, Cao Y, Griffith JF, et al. Effect 146. Cantini F, Niccoli L, Goletti D. Adalimumab, etanercept, infli- of biologics on radiographic progression of peripheral joint in ximab, and the risk of tuberculosis: data from clinical trials, patients with psoriatic arthritis: meta-analysis. Rheumatology national registries, and postmarketing surveillance. J Rheuma- (Oxford). 2020;59:3172---80. tol Suppl. 2014;91:47---55. 132. Galluzzo M, Chiricozzi A, Cinotti E, Brunasso G, Congedo M, 147. Bachelez HGK, Blauvelt A, Wu J, Sivhal R, Photowala H, Valdes Esposito M, et al. Tildrakizumab for treatment of moderate to J, et al. Short and long term safety of risankizumab in patients severe psoriasis: an expert opinion of efficacy, safety, and use with moderate to severe psoriasis: an integrated analysis. In: in special populations. Expert Opin Biol Ther. 2021;12:1---10. Venereology JotEAoDa, editor. 6 th Congress of the Skin Inflam- 133. Lebwohl M, Leonardi C, Griffiths CE, Prinz JC, Szapary PO, Yeil- mation and Psoriasis International Network; Paris, France. ding N, et al. Long-term safety experience of ustekinumab in 2019:37---8. patients with moderate-to-severe psoriasis (Part I of II): results 148. Ahn CS, Dothard EH, Garner ML, Feldman SR, Huang WW. To from analyses of general safety parameters from pooled Phase test or not to test? An updated evidence-based assessment 2 and 3 clinical trials. J Am Acad Dermatol. 2012;66:731---41. of the value of screening and monitoring tests when using 134. Papp KA, Griffiths CE, Gordon K, Lebwohl M, Szapary PO, systemic biologic agents to treat psoriasis and psoriatic arth- Wasfi Y, et al. Long-term safety of ustekinumab in patients ritis. J Am Acad Dermatol. 2015;73:420---8. with moderate-to-severe psoriasis: final results from 5 years 149. Kaushik SB, Lebwohl MG. Psoriasis: Which therapy for which of follow-up. Br J Dermatol. 2013;168:844---54. patient. J Am Acad Dermatol. 2019;80:43---53. 135. Thaci D, Piaserico S, Warren RB, Gupta AK, Cantrell W, Drae- 150. Cho SI, Kang S, Kim YE, Lee JY, Jo SJ. Ustekinumab does not los Z, et al. Five-year efficacy and safety of tildrakizumab increase tuberculosis risk: Results from a national database in in patients with moderate-to-severe psoriasis who respond at South Korea. J Am Acad Dermatol. 2020;82:1243---5. 607 J.M. Carrascosa, L. Puig, I.B. Romero et al. 151. Elewski BE, Baddley JW, Deodhar AA, Magrey M, Rich PA, adalimumab biosimilar GP2017 in psoriasis: impact of multiple Soriano ER, et al. Association of Secukinumab Treatment switches. Br J Dermatol. 2018;179:623---31. With Tuberculosis Reactivation in Patients With Psoriasis, Pso- 168. Papp K, Bachelez H, Costanzo A, Foley P, Gooderham M, Kaur riatic Arthritis, or Ankylosing Spondylitis. JAMA Dermatol. P, et al. Clinical similarity of the biosimilar ABP 501 compa- 2021;157:43---51. red with adalimumab after single transition: long-term results 152. Fowler E, Ghamrawi RI, Ghiam N, Liao W, Wu JJ. Risk of tuber- from a randomized controlled, double-blind, 52-week, phase culosis reactivation during interleukin-17 inhibitor therapy for III trial in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis. psoriasis: a systematic review. J Eur Acad Dermatol Venereol. Br J Dermatol. 2017;177:1562---74. 2020;34:1449---56. 169. Menter A, Tyring SK, Gordon K, Kimball AB, Leonardi CL, Lan- 153. Puig L, Tsai TF, Bhutani T, Uy J, Ramachandran P, Song M, gley RG, et al. Adalimumab therapy for moderate to severe et al. Safety in moderate-to-severe plaque psoriasis patients psoriasis: A randomized, controlled phase III trial. J Am Acad with latent tuberculosis treated with guselkumab and anti- Dermatol. 2008;58:106---15. tuberculosis treatments concomitantly: results from pooled 170. Lebwohl M, Strober B, Menter A, Gordon K, Weglowska J, Puig phase 3 VOYAGE 1 & VOYAGE 2 trials. J Eur Acad Dermatol L, et al. Phase 3 Studies Comparing Brodalumab with Usteki- Venereol. 2020;34:1744---9. numab in Psoriasis. N Engl J Med. 2015;373:1318---28. 154. Crowley JJ, Warren RB, Cather JC. Safety of selective IL-23p19 171. Gottlieb AB, Blauvelt A, Thaçi D, Leonardi CL, Poulin Y, Drew inhibitors for the treatment of psoriasis. J Eur Acad Dermatol J, et al. Certolizumab pegol for the treatment of chronic Venereol. 2019;33:1676---84. plaque psoriasis: Results through 48 weeks from 2 phase 3, 155. Al-Janabi A, Warren RB. Update on risankizumab for the treat- multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled ment of moderate to severe psoriasis. Expert Opin Biol Ther. studies (CIMPASI-1 and CIMPASI-2). J Am Acad Dermatol. 2020;20:1245---51. 2018;79:302---14. 156. Plachouri K-M, Georgiou S. Special aspects of biologics treat- 172. Griffiths CEM, Thaçi D, Gerdes S, Arenberger P, Pulka G, Kingo ment in psoriasis: management in pregnancy, lactation, K, et al. The EGALITY study: a confirmatory, randomized, surgery, renal impairment, hepatitis and tuberculosis. J Der- double-blind study comparing the efficacy, safety and immuno- matolog Treat. 2018;30:668---73. genicity of GP2015, a proposed etanercept biosimilar, vs. the 157. Wine-Lee L, Keller SC, Wilck MB, Gluckman SJ, Van Voorhees originator product in patients with moderate-to-severe chronic AS. From the Medical Board of the National Psoriasis Foun- plaque-type psoriasis. Br J Dermatol. 2017;176:928---38. dation: Vaccination in adult patients on systemic therapy for 173. Gerdes S, Thaçi D, Griffiths CEM, Arenberger P, Poetzl J, psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2013;69:1003---13. Wuerth G, et al. Multiple switches between GP2015, an etaner- 158. Akiyama S, Cotter TG, Sakuraba A. Risk of hepatitis B virus cept biosimilar, with originator product do not impact efficacy, reactivation in patients with autoimmune diseases undergoing safety and immunogenicity in patients with chronic plaque- non-tumor necrosis factor-targeted biologics. World J Gastro- type psoriasis: 30-week results from the phase 3, confirmatory enterol. 2021;27:2312---24. EGALITY study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018;32:420---7. 159. Snast I, Atzmony L, Braun M, Hodak E, Pavlovsky L. Risk for 174. Tyring S, Gordon KB, Poulin Y, Langley RG, Gottlieb AB, Dunn hepatitis B and C virus reactivation in patients with psoriasis M, et al. Long-term safety and efficacy of 50 mg of etaner- on biologic therapies: A retrospective cohort study and syste- cept twice weekly in patients with psoriasis. Arch Dermatol. matic review of the literature. J Am Acad Dermatol. 2017;77: 2007;143:719---26. 88---97. 175. Zhu Y, Marini JC, Song M, Randazzo B, Shen Y-K, Li S, et al. 160. Montes-Torres A, Aparicio G, Rivera R, Vilarrasa E, Marcellán M, Immunogenicity of Guselkumab Is Not Clinically Relevant in Notario J, et al. Safety and effectiveness of conventional syste- Patients with Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis. J Invest mic therapy and biological drugs in patients with moderate to Dermatol. 2019;139:1830---4. severe psoriasis and HIV infection: a retrospective multicenter 176. Reich K, Nestle FO, Papp K, Ortonne JP, Evans R, Guzzo C, et al. study. J Dermatolog Treat. 2018;30:461---5. Infliximab induction and maintenance therapy for moderate- 161. Chiricozzi A, Gisondi P, Bellinato F, Girolomoni G. Immune Res- to-severe psoriasis: a phase III, multicentre, double-blind trial. ponse to Vaccination in Patients with Psoriasis Treated with Lancet (London, England). 2005;366:1367---74. Systemic Therapies. Vaccines (Basel). 2020;8:769. 177. Reich K, Jackson K, Ball S, Garces S, Kerr L, Chua L, et al. Ixe- 162. Belinchón I, Puig L, Ferrándiz L, de la Cueva P, Carrascosa JM. kizumab Pharmacokinetics Anti-Drug Antibodies, and Efficacy Recomendaciones del Grupo de Psoriasis de la AEDV sobre el through 60 Weeks of Treatment of Moderate to Severe Plaque manejo de la consulta de psoriasis durante la pandemia por Psoriasis. J Invest Dermatol. 2018;138:2168---73. COVID-19. Actas Dermosifiliogr. 2020;111:802---4. 178. Reich K, Blauvelt A, Armstrong A, Langley RG, Fox T, Huang J, 163. Maritati M, Trentini A, Michel G, Bellini T, Almugadam S, et al. Secukinumab, a fully human anti-interleukin-17A mono- Hanau S, et al. Subclinical Leishmania infection in patients clonal antibody, exhibits minimal immunogenicity in patients with rheumatic diseases under biological drugs. Infection. with moderate-to-severe plaque psoriasis. Br J Dermatol. 2018;46:801---9. 2017;176:752---8. 164. Salvador F, Sanchez-Montalva A, Valerio L, Serre N, Roure 179. Kimball AB, Kerbusch T, Aarle F, Kulkarni P, Li Q, Blauvelt A, S, Trevino B, et al. Immunosuppression and Chagas disease; et al. Assessment of the effects of immunogenicity on the experience from a non-endemic country. Clin Microbiol Infect. pharmacokinetics, efficacy and safety of tildrakizumab. Br J 2015;21:854---60. Dermatol. 2019;182:180---9. 165. Boehncke WH, Brembilla NC. Immunogenicity of biologic the- 180. Tsai TF, Ho JC, Song M, Szapary P, Guzzo C, Shen YK, rapies: causes and consequences. Expert Rev Clin Immunol. et al. Efficacy and safety of ustekinumab for the treatment 2018;14:513---23. of moderate-to-severe psoriasis: a phase III, randomized, 166. Tsakok T, Rispens T, Spuls P, Nast A, Smith C, Reich K. Immu- placebo-controlled trial in Taiwanese and Korean patients nogenicity of biologic therapies in psoriasis: Myths, facts (PEARL). J Dermatol Sci. 2011;63:154---63. and a suggested approach. J Eur Acad Dermatol Venereol. 181. Griffiths CE, Strober BE, van de Kerkhof P, Ho V, Fidelus- 2021;35:329---37. Gort R, Yeilding N, et al. Comparison of ustekinumab and 167. Blauvelt A, Lacour JP, Fowler JF Jr, Weinberg JM, Gospodinov etanercept for moderate-to-severe psoriasis. N Engl J Med. D, Schuck E, et al. Phase III randomized study of the proposed 2010;362:118---28. 608 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 113 (2022) 583---609 182. Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA, Yeilding N, Guzzo C, 183. Papp KA, Langley RG, Lebwohl M, Krueger GG, Szapary P, Wang Y, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a Yeilding N, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double- with psoriasis: 52-week results from a randomised, double- blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1). Lancet (London, blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 2). Lancet (London, England). 2008;371:1665---74. England). 2008;371:1675---84. 609