Open Respiratory Archives 4 (2022) 100149 Open Respiratory Archives www.elsevier.es/ora Carta científica ¿Cómo abordamos el asma no eosinofílica? de eosinofilia>300 eosinófilos/␮L. El 59,5% consideró que el ANE Resultados de una encuesta realizada por el afecta el 10-50% de los pacientes de su consulta y un 70,5% que sue- Grupo Emergente de Asma de SEPAR len precisar un mayor número de exploraciones complementarias que los pacientes con AE, siendo las más solicitadas el estudio de How to Approach Non Eosinophilic Asthma? Results of a Survey comorbilidades asociadas al asma (79,3%), la TC torácica (72,1%) y Conducted by the SEPAR Emerging Asthma Group el estudio de volúmenes pulmonares y difusión (58,6%). Las comor- bilidades más relacionadas con el ANE fueron la obesidad (69,4%), Estimado Editor: el tabaquismo (64,9%) y las bronquiectasias (55%). El 47,3% vinculó el ANE con obstrucción fija al flujo aéreo, el 64,3% con peor control Las guías de práctica clínica de asma1,2 recomiendan clasificar que el AE y el 53,6% con exacerbaciones más graves. a los pacientes graves en fenotipo T2 o no T2 con el fin de esta- El 64% consideró que el ANE presenta peor respuesta a los gluco- blecer el tratamiento más adecuado. Habitualmente se utiliza el corticoides inhalados (GCI) y sistémicos respecto al AE. En casos de término asma eosinofílica (AE) como equivalente a T2 debido a que mal control con GCI a dosis medias y agonistas ␤ adrenérgicos de el valor de eosinófilos en sangre es el biomarcador más accesible, acción prolongada (LABA), un 55,4% solía añadir tiotropio respecto aunque en realidad T2 es un término más amplio que engloba la a un 36,6% que proponía aumentar los GCI a dosis altas. Una vez elevación de cualquier mediador de esta vía inflamatoria. Además alcanzada la triple terapia inhalada y los GCI a dosis altas, un 75,5% de que un 30-50% de los pacientes con asma grave no presentan añadía azitromicina, un 8,2% glucocorticoides sistémicos y un 3,6% inflamación T23 , en más de un 30% de los asmáticos T2 los eosinófi- sugería realización de termoplastia. los sanguíneos muestran valores normales4 , principalmente debido Se realizó un análisis comparativo de las respuestas obtenidas a la depleción secundaria al tratamiento con glucocorticoides. Por en función de la edad, los años de experiencia, el acceso a la téc- tanto, el término asma no eosinofílica (ANE), engloba a un grupo nica de esputo inducido y el nivel de acreditación. Únicamente se amplio de pacientes, tanto verdaderos no T2 como eosinofílicos mal encontraron diferencias estadísticamente significativas según este clasificados. último criterio (tabla 2). Aquellos profesionales con mayor tenden- La ausencia de evidencia científica de calidad sobre este fenotipo cia a realizar análisis de sangre rutinarios durante el seguimiento y de tratamientos específicos ha provocado una carencia de proto- pertenecían a Unidades Básicas (80%) y aquellos con menor ten- colos consensuados para su manejo y le ha restado protagonismo dencia, a Unidades Especializadas (25%). Un 77,7% de los miembros en las guías. En general se considera que cursa con un peor pro- de las Unidades Básicas consideraron que los pacientes con ANE nóstico, mayor riesgo de exacerbaciones5,6 , y peor respuesta a los suelen precisar la prueba de broncoprovocación con metacolina glucocorticoides7 que el AE. Con el objetivo de conocer la práctica inhalada para confirmar el diagnóstico, respecto al otro extremo, clínica con relación a dicho fenotipo, el Grupo Emergente de Asma los miembros de Consulta Específica, con un 26,6%. La realización (GEA) de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica de fibrobroncoscopia fue frecuente en las Unidades Especializadas (SEPAR) desarrolló una encuesta de opinión sobre el mismo. (40%) pero nada habitual en las Unidades Básicas (0%). Las Unida- El cuestionario constó de 20 preguntas, incluyendo datos demo- des Básicas, Especializadas y las de Alta complejidad consideraron gráficos de los encuestados y preguntas sobre criterios diagnósticos (60, 64 y 56%, respectivamente) que el ANE se asocia en mayor fre- y terapéuticos en su consulta habitual. Se remitió una invitación cuencia que el AE a infecciones respiratorias recurrentes, pero fue para su cumplimentación vía correo electrónico a todos los neumó- una opinión minoritaria en las consultas específicas de asma y de logos del Área de Asma de SEPAR, cuyo acceso estuvo disponible neumología general (20 y 32,4%) entre enero y marzo de 2021. Las respuestas al cuestionario en Las respuestas obtenidas entre más de 100 profesionales exper- función del tipo de consulta se compararon utilizando el test de tos en asma revelan un alto grado de uniformidad y muestran que ␹2 mediante el programa SPSS versión 24.0. Se consideró como el ANE es percibido como un fenotipo frecuente y grave, que se resultado estadísticamente significativo un valor p inferior a 0,05. suele asociar a exacerbaciones y comorbilidades, y que supone más Se obtuvieron 112 cuestionarios completos cuyas respuestas exploraciones para los pacientes y probablemente un mayor gasto figuran en la tabla 1 y el material suplementario. La mayoría de sanitario, lo que refuerza la necesidad de ampliar el conocimiento los encuestados contaban con más de cinco años de experiencia y desarrollar tratamientos específicos para estos pacientes. profesional relacionada con el asma y eran mayores de 35 años. Las La pregunta relativa al tiempo libre de eosinofilia para definir respuestas fueron representativas de los diferentes niveles de acre- el ANE aborda un tema no resuelto en las guías y ha obtenido ditación SEPAR de unidades de asma y de profesionales tanto con una respuesta heterogénea. Un 46,8% consideraron el recuento de posibilidad de realizar esputo inducido como sin ella. eosinófilos debe ser bajo durante al menos dos años, un 11,7% Un 80,4% contestó que suele realizar un análisis de sangre al ini- durante cinco años, y un 41,4% que los pacientes no debían presen- ciar el estudio diagnóstico de asma y utilizar como punto de corte tar eosinofilia en ningún análisis previo. La GINA 2021 contempla la https://doi.org/10.1016/j.opresp.2021.100149 2659-6636/© 2021 Sociedad Española de Neumologı́a y Cirugı́a Torácica (SEPAR). Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). E. Curto Sánchez, Í. Ojanguren Arranz, M. Blanco-Aparicio et al. Open Respiratory Archives 4 (2022) 100149 Tabla 1 Preguntas más relevantes del cuestionario y respuestas obtenidas 1. Indique el tramo de edad al que pertenece: 28-35 años 10 (8,9%) 36-50 años 49 (43,8%) Más de 50 años 53 (47,3%) 2. Indique cuál de las siguientes se adapta más a su situación actual: Consulta de Neumología en general, visito algunos pacientes con asma 37 (33%) Consulta específica de asma 18 (16,1%) Unidad Básica de asma 10 (8,9%) Unidad Especializada de asma 22 (19,6%) Unidad Especializada de asma de Alta Complejidad 25 (22,3%) 4. ¿Tiene la posibilidad de realizar esputo inducido a sus pacientes? No tengo la posibilidad 57 (50,9%) No, pero puedo derivar a mis pacientes a un centro especializado 13 (11,6%) Sí, pero solo a pacientes que participen en estudios/ensayos clínicos 16 (14,3%) Sí, es una prueba habitual en mi centro 26 (23,2%) 5. ¿Qué porcentaje aproximado de sus pacientes considera que padece asma no eosinofílica? Sin respuesta: 1 Menos del 10% 34 (30,6%) Entre el 10 y el 50% 66 (59,5%) Más del 50% 11 (9,9%) 7. ¿A partir de qué valor de eosinófilos absolutos en sangre periférica considera que sus pacientes tienen asma eosinofílica (sin estar recibiendo glucocorticoides sistémicos ni anticuerpos monoclonales anti-IL4/IL5)? Más de 150 células/␮L 23 (20,5%) Más de 300 células/␮L 78 (69,6%) Más de 500 células/␮L 11 (9,8%) 8. ¿A partir de qué valor porcentual de eosinófilos en esputo inducido considera que sus pacientes tienen asma eosinofílica? Sin respuesta: 6 Más de 2% 43 (40,6%) Más de 3% 63 (59,4%) 9. ¿Qué tiempo libre de eosinofilia en sangre (considere para ello su respuesta de la pregunta 7) debe tener un paciente para ser considerado asma no eosinofílica? Sin respuesta: 1 Al menos dos años 52 (46,8%) Al menos cinco años 13 (11,7%) No debe haber presentado eosinofilia en ninguna analítica disponible 46 (41,4%) 11. Ante un paciente con asma persistente grave (confirmada de forma objetiva), sin eosinofilia en sangre periférica, ¿cuáles de las siguientes exploraciones complementarias suele solicitar? (marque todas las que considere): Sin respuesta: 1 TC torácica 80 (72,1%) Broncoscopia 20 (18%) Volúmenes pulmonares y difusión 65 (58,6%) Esputo inducido (dispongo de él) 24 (21,6%) Análisis de sangre con autoinmunidad 51 (45,9%) Estudio de comorbilidades asociadas al asma (valoración por otorrinolaringología, poligrafía respiratoria, manometría, pHmetría 88 (79,3%) esofágica) 12. En general, ¿diría que sus pacientes con asma no eosinofílica precisan más exploraciones complementarias para confirmar el asma y descartar comorbilidades asociadas que los pacientes con asma eosinofílica? Sí, es habitual que precisen más exploraciones 79 (70,5%) No, aproximadamente las mismas 22 (19,6%) No puedo precisarlo 11 (9,8%) 13. ¿Cuáles de las siguientes patologías diría que se encuentran asociadas en sus pacientes con asma no eosinofílica, en mayor frecuencia que en el asma eosinofílica? (marque tantas como sea necesario): Sin respuesta: 1 Bronquiectasias 61 (55%) ACO/tabaquismo 72 (64,9%) Alergia/hipersensibilidad a aeroalérgenos 9 (8,1%) Poliposis nasal/EREA 9 (8,1%) Infecciones respiratorias recurrentes 51 (45,9%) Síndrome ansioso/depresivo u otra patología psiquiátrica 36 (32,4%) Reflujo gastroesofágico 53 (47,7%) Obesidad 77 (69,4%) Apnea obstructiva del sueño 38 (34,2%) 15. Respecto a sus pacientes con asma eosinofílica, sus pacientes con asma no eosinofílica: Muestran peor control del asma 72 (64,3%) Muestran mejor control del asma 13 (11,6%) No puedo precisarlo 27 (24,1%) 18. Suponiendo un caso hipotético de un paciente con asma no eosinofílica mal controlado con GCI a dosis medias + LABA, ¿cuál sería su siguiente escalón de tratamiento? Aumentar el GCI a dosis altas 41 (36,6%) Añadir tiotropio 62 (55,4%) 2 E. Curto Sánchez, Í. Ojanguren Arranz, M. Blanco-Aparicio et al. Open Respiratory Archives 4 (2022) 100149 Tabla 1 (continuación) Añadir montelukast 8 (7,1%) Añadir azitromicina 1 (0,9%) 19. Suponiendo un caso hipotético de un paciente con asma no eosinofílica mal controlado con GCI a dosis altas + LABA, ¿cuál sería su siguiente escalón de tratamiento? Sin respuesta: 1 Añadir tiotropio 86 (77,5%) Añadir montelukast 10 (9%) Añadir azitromicina 11 (9,9%) Empezar glucocorticoides sistémicos 1 (0,9%) Ensayo terapéutico con un anticuerpo monoclonal, fuera de indicación en ficha técnica 3 (2,7%) 20. Suponiendo un caso hipotético de un paciente con asma no eosinofílica mal controlado con GCI a dosis altas + LABA + un tercer fármaco antiasmático, ¿cuál sería su siguiente escalón de tratamiento? Sin respuesta: 2 Ensayo terapéutico con un anticuerpo monoclonal, fuera de indicación en ficha técnica 14 (12,7%) Termoplastia bronquial 4 (3,6%) Azitromicina 83 (75,5%) Glucocorticoides sistémicos de forma prolongada 9 (8,2%) Abreviaturas: ACO: solapamiento asma y EPOC; EREA: enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina; FENO: fracción exhalada de óxido nítrico; GCI: glucocorticoide inhalado; LABA: ␤ agonista de acción prolongada; TC: tomografía computarizada. Tabla 2 Diferencias estadísticamente significativas encontradas en función del nivel de acreditación SEPAR de las consultas de los participantes Consulta de Consulta Unidad Unidad Unidad p Neumología en específica básica especializada especializada de general, visito de asma de asma de asma asma algunos pacientes de alta complejidad con asma Realización de análisis en sangre 11 (29,72%) 4 (26,6%) 8 (80%) 11 (25%) 10 (40%) 0,048 rutinariamente durante el seguimiento La prueba de broncoprovocación 10 (27,02%) 4 (26,66%) 7(77,77%) 8 (32%) 13 (54,16%) 0,019 con metacolina es el método diagnóstico más habitual Ante un paciente con asma 6 (16,21%) 2 (13,33%) 0 (0%) 10 (40%) 2 (8%) 0,014 persistente grave (confirmada de forma objetiva), sin eosinofilia en sangre periférica, suele realizar broncoscopia Las infecciones respiratorias 12 (32,43%) 3 (20%) 6 (60%) 16 (64%) 14 (56%) 0,018 recurrentes se asocian con mayor frecuencia al ANE que al AE AE: asma eosinofílica; ANE: asma no eosinofílica. posibilidad de inflamación T2 subyacente o refractaria2 antes que Ahora que los tratamientos biológicos para el AE han permitido el diagnóstico de ANE en pacientes mal controlados tratados con que los pacientes con este fenotipo alcancen un control óptimo, GCI a dosis altas o GCO a diario y determinaciones de óxido nítrico quizá sea el momento de poner el punto de mira en otros fenotipos y eosinófilos poco elevadas, y recomienda repetir las exploracio- que todavía necesitan impulso para ser conocidos y tratados ade- nes hasta tres veces con las dosis de glucocorticoides más bajas cuadamente. Queda pendiente disponer de criterios diagnósticos y posibles, pero sin especificar el marco temporal. La mayor parte biomarcadores que faciliten la identificación del ANE y definir dia- de estudios disponibles sobre estabilidad fenotípica realizan segui- nas de tratamiento específicas. Aunque la información procedente miento de pacientes durante un año, mostrando ya durante este de encuestas debe ser siempre interpretada con cautela, tanto por periodo importantes variaciones del número de eosinófilos tanto a prevalencia como por gravedad, los resultados obtenidos revelan la nivel de sangre8 como de esputo inducido9 . En la práctica clínica necesidad de ampliar los conocimientos sobre el ANE con el objetivo habitual el desconocimiento de la situación clínica y los tratamien- de mejorar la calidad asistencial a estos pacientes en el futuro. tos recibidos en el momento que se realizaron las determinaciones complica especialmente la interpretación de los resultados. Financiación De acuerdo con las respuestas obtenidas una vez alcanzado el tratamiento con CGI a dosis medias y LABA más de la mitad de El artículo no cuenta con financiación de ninguna entidad (salvo los encuestados suele añadir bromuro de tiotropio en los casos la exención de pago de tasas a autores miembros de SEPAR). de mal control antes de proceder al incremento de dosis altas de GCI, una opción contemplada como secundaria en las guías Conflicto de intereses (encuesta asma no eosinofílica GEA) de práctica clínica. Hasta el momento no es habitual que en los escalones terapéuticos para el asma moderada se hagan reco- Elena Curto declara haber recibido honorarios por impartir mendaciones específicas en función del fenotipo, pero es posible formación por parte de Chiesi y TEVA, fondos para asistencia que sea una incorporación necesaria en el futuro. Las respues- a congresos procedentes de Chiesi, Astrazeneca, Boehringer- tas obtenidas en cuanto al tratamiento de último escalón, por el Ingleheim, Novartis, AL y Menarini en los últimos tres años. Íñigo contrario, sí son bastante concordantes con las recomendaciones Ojanguren es un investigador apoyado por el Plan Estratatégico de las guías y consensos10,11 , si bien no hay evidencia científica de Investigación e Innovación en Salud de Cataluña (PERIS) robusta que respalde estas recomendaciones específicamente en 2016-2020 (SLT008/18/00108; G60594009). Ha recibido becas de el ANE. viaje, honorarios de consultoría, honorarios por charlas o becas 3 E. Curto Sánchez, Í. Ojanguren Arranz, M. Blanco-Aparicio et al. Open Respiratory Archives 4 (2022) 100149 de investigación de AstraZeneca, Bial, Boehringuer-Inguelheim, 3. Sze E, Bhalla A, Nair P. Mechanisms and therapeutic strategies for non-T2 asthma. Chiesi, MSD, GlaxoSmithKline, Menarini, MundiPharma, Novartis, Allergy. 2020 Feb;75(2):311–25, http://dx.doi.org/10.1111/all.13985. 4. Keulers L, Van Der Meer AN, Ten Brinke A. Sputum analysis reveals eosinophilic Puretech, TEVA y SANOFI. Marina Blanco-Aparicio declara que los inflammation in difficult-to-control asthma patients with low blood eosinophils últimos tres años ha recibido honorarios por impartir conferencias, and FENO. Eur Respir J. 2020;56:2254. cursos, participar en monografías y normativas o asesoramiento 5. Moore WC, Hastie AT, Li X, Li H, Busse WW, Jarjour NN, et al., National Heart Lung, and Blood Institute’s Severe Asthma Research Program. Sputum neutrop- científico de AstraZeneca, Sanofi, Esteve, GSK, Menarini, Novartis, hil counts are associated with more severe asthma phenotypes using cluster TEVA y Sanofi. Astrid Crespo-Lessmann ha recibido honorarios analysis. J Allergy Clin Immunol. 2014 Jun;133(6):1557–63, e5. en los últimos tres años por charlas en reuniones patrocinadas 6. Crisford H, Sapey E, Rogers GB, Taylor S, Nagakumar P, Lokwani R, et al. Neu- trophils in asthma: the good, the bad and the bacteria. Thorax. 2021 Feb por AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Novartis, SANOFI, Ferrer, Orion 25;76(8):835–44. Pharma, Bial, Shionogi y Boehringer Ingelheim, ha recibido gastos 7. McGrath KW, Icitovic N, Boushey HA, Lazarus SC, Sutherland ER, Chinchilli VM, de viaje y asistencia a conferencias de Novartis, Chiesi, Bial, GlaxoS- et al., Asthma Clinical Research Network of the National Heart Lung, and Blood Institute. A large subgroup of mild-to-moderate asthma is persistently noneo- mithKline, AstraZeneca y TEVA y ha recibido fondos/subvenciones sinophilic. Am J Respir Crit Care Med. 2012 Mar 15;185(6):612–9. para proyectos de investigación de varias agencias estatales y fun- 8. Kupczyk M, Dahlén B, Sterk PJ, Nizankowska-Mogilnicka E, Papi A, Bel EH, et al., daciones sin ánimo de lucro y de AstraZeneca y GlaxoSmithKline. BIOAIR investigators. Stability of phenotypes defined by physiological variables Vicente Plaza ha recibido honorarios en los últimos tres años por and biomarkers in adults with asthma. Allergy. 2014 Sep;69(9):1198–204. 9. Kermani NZ, Pavlidis S, Xie J, Sun K, Loza M, Baribaud F, et al. Instability charlas en reuniones patrocinadas por AstraZeneca, Boehringer- of sputum molecular phenotypes in U-BIOPRED severe asthma. Eur Respir J. Ingelheim, MSD y Chiesi, ha recibido gastos de viaje y asistencia 2021;57(2):2001836. a conferencias de AstraZeneca, Chiesi y Novartis, ha actuado como 10. Álvarez-Gutiérrez FJ, Blanco-Aparicio M, Plaza V, Cisneros C, García-Rivero JL, Padilla A, et al. Documento de consenso de asma grave en adultos Actualización consultor para ALK, AstraZeneca, Boehringer, MSD, MundiPharma 2020. Open Respir Arch. 2020;2(3):158–74. y Sanofi, y ha recibido fondos/subvenciones para proyectos de 11. Pérez de Llano LA, Quirce Gancedo S, Plaza Moral V. Treatment of Moderate- investigación de varias agencias estatales y fundaciones sin ánimo severe Asthma: An Alternative Strategy to the Guidelines Recommendations. Arch Bronconeumol. 2021 Apr;57(4):243–5. de lucro y de AstraZeneca, Chiesi y Menarini. Carolina Cisneros ha recibido en los últimos tres años: honorarios por conferencias de Elena Curto Sánchez a,∗ , Íñigo Ojanguren Arranz b , AstraZeneca, GSK, Sanofi, MundiPharma y Novartis; ayudas para Marina Blanco-Aparicio c , Astrid Crespo-Lessmann a , asistir a congresos de Sanofi, Chiesi, Menarini y MundiPharma; y Vicente Plaza Moral a , Carolina Cisneros Serrano d , honorarios por trabajos de asesoramiento de AstraZeneca, Mun- José Serrano Pariente e y y el Grupo Emergente de Asma (GEA) de diPharma, Sanofi, GSK y Novartis, José Serrano ha recibido fondos SEPAR para gastos de asistencia a reuniones por parte de Chiesi y GSK y ha recibido fondos/subvenciones para proyectos de investigación a Unidad de Asma, Servicio de Neumología y Alergia, Hospital de la de fundaciones sin ánimo de lucro (Fundación Respira, Fundación Santa Creu i Sant Pau; Instituto de Investigación IIB Sant Pau, Academia de Ciencias Médicas de Cataluña y Baleares, Fundación Departamento de Medicina de la Universidad Autónoma de Instituto de Investigación Sanitaria Illes Balears). Barcelona, Barcelona, España Estas declaraciones no implican ningún conflicto de intereses en b Servicio de Neumología, Hospital Universitario Vall d’Hebron, relación con el tema del manuscrito. Barcelona, España c Servicio de Neumología, Hospital Universitario A Coruña, A Coruña, Anexo. Material adicional España d Servicio de Neumología, Hospital Universitario de La Princesa, Se puede consultar material adicional a este artículo en su ver- Madrid, España sión electrónica disponible en doi:10.1016/j.opresp.2021.100149. e Servicio de Neumología, Hospital Comarcal de Inca, Instituto de Investigación Sanitaria Illes Balears (IdISBa), Baleares, España Bibliografía ∗ Autor para correspondencia. 1. Guía Española del Manejo del Asma GEMA 5.1. 2021 [consultado 06 Sept. 2021]. Disponible en: https://www.gemasma.com/. Correo electrónico: ecurto@santpau.cat (E. Curto Sánchez). 2. Global Initiative for Asthma Global Strategy for Asthma Management and Pre- vention. GINA guidelines. 2021 [consultado 06 Sept. 2021]. Disponible en: https://ginasthma.org/. 4