Endocrinología, Diabetes y Nutrición 69 (2022) 744---761 Endocrinología, Diabetes y Nutrición www.elsevier.es/endo ARTÍCULO ESPECIAL Recomendaciones sobre el diagnóstico y seguimiento radiológico de los tumores neuroendocrinos hipofisarios Carmen Fajardo-Montañana a,∗ , Rocío Villar b , Beatriz Gómez-Ansón c , Beatriz Brea d , Antonio Jesús Mosqueira e , Enrique Molla f , Joaquín Enseñat g , Pedro Riesgo h , Jorge Cardona-Arboniés i y Ovidio Hernando j a Departamento de Endocrinología, Hospital Universitario de la Ribera, Alzira, Valencia, España b Departamento de Endocrinología, Complejo Hospitalario Universitario de Santiago, Santiago de Compostela, A Coruña, España c Neurorradiología, Departamento de Radiodiagnóstico, Hospital Universitari Sant Pau, Barcelona, España d Departamento de Radiología, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Majadahonda, Madrid, España e Departamento de Radiología, Complejo Hospitalario Universitario de Santiago, Santiago de Compostela, A Coruña, España f Departamento de Radiología, Hospital Universitario de la Ribera, Alzira, Valencia, España g Departamento de Neurocirugía, Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona, España h Departamento de Neurocirugía, Hospital Universitario de la Ribera, Alzira, Valencia, España i Departamento de Medicina Nuclear, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Majadahonda, Madrid, España j Departamento de Oncología Radioterápica, Centro Integral Oncológico Clara Campal, Madrid, España Recibido el 4 de agosto de 2021; aceptado el 1 de octubre de 2021 Disponible en Internet el 16 de diciembre de 2021 PALABRAS CLAVE Resumen Los tumores neuroendocrinos hipofisarios (TNEH) constituyen un grupo heterogéneo Tumores de tumores cuya incidencia ha experimentado un aumento progresivo a la que han contribuido neuroendocrinos; técnicas de imagen más sensibles y mayor experiencia en neurorradiología en este ámbito. Aun- Neurorradiología; que la mayoría de los TNEH son indolentes, algunos presentan un comportamiento agresivo y Diagnóstico; puede aparecer recurrencia tras la extirpación quirúrgica. Los cambios introducidos por la cla- Seguimiento; sificación de la Organización Mundial de la Salud en 2017 y las controversias terminológicas con Pronóstico; relación a los tumores neuroendocrinos hacen necesario actualizar las recomendaciones para el Recomendaciones diagnóstico, el manejo pre y postoperatorio, y el seguimiento de respuesta al tratamiento de los TNEH. Este documento multidisciplinar, iniciativa del área de Neuroendocrinología de la Socie- dad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN), se centra en los estudios neurorradiológicos de imagen médica para el diagnóstico, pronóstico y seguimiento de los TNEH. Se describen los requisitos básicos y aspectos que deben cubrir los estudios con resonancia magnética nuclear y se propone un informe mínimo de radiología que ayude al clínico en sus decisiones terapéuticas. ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: fajardo carmon@gva.es (C. Fajardo-Montañana). https://doi.org/10.1016/j.endinu.2021.10.005 2530-0164/© 2021 Los Autores. Publicado por Elsevier España, S.L.U. en nombre de SEEN y SED. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). Endocrinología, Diabetes y Nutrición 69 (2022) 744---761 Este trabajo complementa así el consenso entre el Área de Neuroendocrinología de la SEEN y de la Sociedad Española de Anatomía Patológica para el estudio anatomopatológico de los TNEH. © 2021 Los Autores. Publicado por Elsevier España, S.L.U. en nombre de SEEN y SED. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by- nc-nd/4.0/). KEYWORDS Recommendations for the diagnosis and radiological follow-up of pituitary Neuroendocrine neuroendocrine tumours tumours; Abstract Pituitary neuroendocrine tumours (PitNETs) constitute a heterogeneous group of Neuroradiology; tumours with a gradually increasing incidence, partly accounted for by more sensitive ima- Diagnosis; ging techniques and more extensive experience in neuroradiology in this regard. Although most Follow-up; PitNETs are indolent, some exhibit aggressive behaviour, and recurrence may be seen after sur- Prognosis; gical removal. The changes introduced in the WHO classification in 2017 and terminological Recommendations debates in relation to neuroendocrine tumours warrant an update of the guidelines for the diagnosis, preoperative and postoperative management, and follow-up of response to treat- ment of PitNETs. This multidisciplinary document, an initiative of the Neuroendocrinology area of the Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición [Spanish Society of Endocrinology and Nutrition] (SEEN), focuses on neuroimaging studies for the diagnosis, prognosis and follow-up of PitNETs. The basic requirements and elements that should be covered by magnetic reso- nance imaging are described, and a minimum radiology report to aid clinicians in treatment decision-making is proposed. This work supplements the consensus between the Neuroendocri- nology area of the SEEN and the Sociedad Española de Anatomía Patológica [Spanish Society of Pathology] for the pathological study of PitNETs. © 2021 The Authors. Published by Elsevier España, S.L.U. on behalf of SEEN y SED. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by- nc-nd/4.0/). Introducción llevada a cabo por la OMS 2017, agrupa a los TNEH de acuerdo con el perfil de hormonas hipofisarias y de fac- Los tumores neuroendocrinos hipofisarios (TNEH) consti- tores de transcripción que expresan6 . Esta clasificación tuyen un grupo heterogéneo de tumores en términos ha facilitado una aproximación diferente a su diagnóstico radiológicos, histológicos y clínicos1 . En los últimos años, patológico14,15 y ha permitido establecer una clasificación se ha registrado un aumento progresivo de su incidencia, más precisa de los tumores, reduciendo drásticamente el justificada por un aumento de mayor experiencia en el reco- porcentaje de aquellos que son nulos16-18 . nocimiento neurorradiológico experto y por el desarrollo de Los recientes cambios introducidos por la clasificación de técnicas de imagen más sensibles2,3 . Los TNEH constituyen la OMS en 20176 y las controversias terminológicas con rela- un 15-25 % de las neoplasias intracraneales1,4-7 y los más ción a los tumores neuroendocrinos hacen necesario revisar frecuentes son los adenohipofisarios (85-90% de los casos). las pautas para el diagnóstico, manejo pre y postoperato- No obstante, en la región selar también es posible encon- rio y seguimiento de respuesta al tratamiento de los TNEH. trar otro tipo de lesiones, como las metástasis de múltiples Recientemente, se ha elaborado un consenso entre el Área orígenes, las neoplasias mesenquimales, meníngeas o de ori- de conocimiento de Neuroendocrinología de la Sociedad gen neural y también quistes y procesos inflamatorios4-7 . Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN) y de la Socie- Se estima que el 15% de la población presentaría un tumor dad Española de Anatomía Patológica (SEAP) para el estudio hallado por neuroimagen o anatomía patológica. Los TNEH anatomopatológico de los TNEH15 . De forma complementa- con repercusión clínica representan 1 de cada 1.0008-10 . ria, este documento multidisciplinar, iniciativa del área de Aunque la mayoría de los TNEH son indolentes, con un Neuroendocrinología de la SEEN, se centra en los estudios crecimiento lento y una respuesta óptima al tratamiento, neurorradiológicos de imagen médica para el diagnóstico, algunos presentan un comportamiento agresivo (entre un 5 pronóstico y seguimiento de los TNEH. y un 15% según las series11 ), caracterizado por la invasión local, la resistencia al tratamiento y, muy raramente, la aparición de metástasis12 . Además, en algunos pacientes, a La resonancia magnética (RM) como prueba de pesar de su extirpación quirúrgica, se produce recurrencia13 . imagen de elección en el estudio y Por todo ello, la terminología para definir este grupo de seguimiento de los TNEH tumores ha sido objeto de debate; desde 2016, el término TNEH ha sustituido al tradicional concepto de adenoma En la actualidad, la RM se considera la prueba de referen- hipofisario1 . En cuanto a su clasificación, la más reciente, cia en el diagnóstico por imagen de las enfermedades de 745 C. Fajardo-Montañana, R. Villar, B. Gómez-Ansón et al. la región hipotalámica-hipofisaria8,19-21 . Con su mayor reso- Requisitos de la RM para el diagnóstico y lución de contraste y la posibilidad de obtener imágenes seguimiento de los TNEH multiplanares, permite identificar las estructuras normales, diagnosticar lesiones, planificar el tratamiento quirúrgico, Consideraciones sobre la potencia de los equipos de RM realizar el seguimiento de la enfermedad hipofisaria y eva- La hipófisis no suele medir más de 8 mm de longitud y luar la respuesta al tratamiento8 . los microadenomas pueden ser muy pequeños, llegando a no superar el milímetro de diámetro. Por ello, es impres- cindible que las imágenes sean de una buena resolución Indicaciones de la RM en el diagnóstico de los TNEH espacial, y óptima resolución de contraste, es decir, que tengan adecuadas relaciones señal-ruido y contraste-señal, Son indicaciones de RM para el diagnóstico diversas enti- respectivamente. dades en las que se sospeche una alteración anatómica o La primera consideración a la hora de realizar un estudio funcional de la hipófisis. Entre estas, estarían la hiper o de RM de hipófisis en un equipo de 1,5 T o en uno de 3 T es la hipofunción de la adenohipófisis, disfunción de la neurohi- disponibilidad de cada centro. Aunque en los últimos años ha pófisis, sospecha de compresión de estructuras adyacentes aumentado el número de equipos de 3 T, estos siguen siendo en la región selar, aparición de defectos del campo visual minoritarios, por lo que sus indicaciones deben ser cuida- temporal o parálisis asociada a los pares craneales III, IV y dosamente delimitadas. Usar un equipo con campo mayor VI. puede ser útil si hay sospecha de microadenoma y la explora- ción con 1,5 T no excluye esta posibilidad29 . También es útil para evaluar con mayor precisión diferencias sutiles entre el tejido normal y anormal, así como la predicción de la inva- Indicaciones de otras técnicas de imagen médica sión de las estructuras adyacentes y la evaluación del tallo Tomografía axial computarizada (TC). La TC fue la técnica hipofisario29,30 . No obstante, los equipos de alto campo plan- empleada para el estudio de la región hipofisaria antes del tean dificultades técnicas, al ser más sensibles a artefactos, desarrollo de la RM, pero esta última la ha desplazado por especialmente de susceptibilidad, por lo que deben de estar su mayor capacidad de resolución de contraste, evitando adecuadamente ajustados, y plantean mayores limitaciones la presencia de artefactos de endurecimiento de haz en la en algunos pacientes. región de la silla turca y la exposición a radiación ionizante de la TC19 . Por lo tanto, hoy en día, la TC se utiliza para el diagnóstico primario solo cuando la RM está contraindi- cada (p. ej., algunos pacientes con marcapasos, cuerpos Uso de contraste en la RM extraños metálicos oculares, implantes cocleares u obesi- Se utiliza contraste de gadolinio para la RM tanto en el diag- dad que impida técnicamente utilizar la RM), y de forma nóstico como en el seguimiento de las lesiones hipofisarias. complementaria a la RM para el diagnóstico diferencial de No obstante, en los últimos años ha surgido preocupación por los meningiomas, craneofaringiomas y germinomas, pues el depósito de contraste, en especial de compuestos linea- permite identificar calcificaciones u osificaciones caracte- les, en el parénquima encefálico. Por este motivo, se han rísticas de estos tumores. También se utiliza la TC para emitido informes oficiales sobre su uso y restricciones31 . valorar la integridad ósea de la base del cráneo y para la Las guías de práctica clínica para TNEH recomiendan un planificación quirúrgica. seguimiento neurorradiológico en rangos entre los 3 y los 12 Tomografía por emisión de positrones (PET) con 11 C- meses para los tumores agresivos8 y no se han posicionado metionina. La PET/TC 11 C-metionina (MET) es una técnica con respecto a los no agresivos. Es necesario que los clínicos sensible y complementaria a la RM para la detección sean conscientes de la necesidad de minimizar la exposición de adenomas hipofisarios o tejido residual tras cirugía de los pacientes al contraste de gadolinio32 , adecuando el hipofisaria. La principal ventaja de la MET frente a la intervalo de los estudios a cada situación clínica, evitando 18 F-fluorodesoxiglucosa (FDG) radica en su mejor ratio de el uso de contraste cuando no sea necesario20,33 . captación hipófisis/cerebro22 . Esta modalidad tiene una mayor sensibilidad, sobre todo en microadenomas recurrentes22 . Puede aportar informa- Protocolo básico de RM para la exploración de la ción cuando la RM o la FDG son negativas, especialmente neurohipófisis y el estudio de TNEH en los microadenomas23,24 . Su tasa de detección es mayor que la de la RM en determinados TNEH25 y también es útil Se puede dividir el protocolo de RM de hipófisis en para valorar la respuesta al tratamiento con análogos de la 3 partes21,34 , que se describen en la tabla 1. somatostatina en estos tumores23 . Cateterismo de senos petrosos. El cateterismo de senos petrosos se emplea en el diagnóstico de la enfermedad de Cushing, cuando la imagen en la RM no es conclu- Estructura y contenido del informe de yente o en adenomas de diámetro inferior a 6 mm26,27 . radiología de una RM hipofisaria Aunque alcanza sensibilidades superiores al 90% para esta- blecer el origen hipofisario de la enfermedad, es una Un informe de estudio inicial de RM por sospecha de TNEH técnica invasiva y no es tan específica en demostrar debe de incluir toda la información relevante para definir la la lateralización del tumor en una mitad u otra de la lesión. En la tabla 2 se presenta una propuesta de informe adenohipófisis28 . básico basado en los siguientes puntos. 746 Endocrinología, Diabetes y Nutrición 69 (2022) 744---761 Tabla 1 Protocolo básico de resonancia magnética para la exploración de neurohipófisis y estudio de TNEH Estudio Adquisición Metodología Objetivo Estudio De rutina, se realizan Secuencia de cortes finos Identificar las estructuras normales o morfológico secuencias en plano sagital con alta resolución espacial patológicas, su relación con y coronal, y muy y un buen ratio señal/ruido estructuras vecinas, y conocer si son ocasionalmente axial, El corte debe ser fino, con sólidas, quísticas, con componente potenciadas en T1, sin y con un grosor entre 2 y 3 mm. graso, hemorrágico o proteico contraste, y en T2 Puede reducirse a 1 mm o Distinguir las zonas con gran 1,5 mm en equipos de 3 T contenido de agua libre por ser Campo de visión pequeño, hiperintensas (ventrículos, cisternas de entre 140 y 160 mm basales o las lesiones quísticas). Delimitar los vasos intracraneales (carótidas o el polígono de Willis), hipointensos por el flujo rápido de la sangre Identificación de contenido hemorrágico (p. ej., señal hipointensa en T2 en la hipófisis) Muy útil si el uso de contraste de gadolinio está contraindicado Estudio dinámico Serie de imágenes coronales Se realiza un escaneo rápido Identificar un microadenoma por un potenciadas en T1 durante repetitivo (baja resolución) realce más lento que el resto del la fase arterial de con secuencias cíclicas de tejido hipofisario. La hipófisis y el administración de gadolinio 10 min en coronal tallo hipofisario carecen de barrera Durante la primera hematoencefálica, lo que hace que secuencia se administra un tengan un realce rápido y progresivo bolo de 10 ml a 2,5 que comienza en la parte superior de ml/s + bolo de 20 ml de la glándula y se extiende al resto suero fisiológico Las sucesivas permiten comprobar como aumenta la intensidad de señal de la glándula en el tiempo Estudio Cortes sagitales y coronales Observar el realce homogéneo poscontraste spin echo potenciados en T1 normal que debe aparecer en la fase tardía tras administrar gadolinio Estudio morfológico Origen de la lesión hipofisaria El primer objetivo es determinar si existe o no una altera- Para el diagnóstico diferencial es necesario determinar el ción en la anatomía normal de la hipófisis. De esta manera origen de la lesión hipofisaria, para lo que se pueden seguir se debe tener en cuenta: el volumen y morfología de la silla, las pautas mostradas en la figura 1C. el tamaño, señal y forma de la glándula, el contenido supra- selar (tallo [fig. 1A], quiasma y suelo del tercer ventrículo) Caracterización de la lesión y los senos cavernosos. Hay que recordar que el tamaño hipofisario es mayor en Para caracterizar las lesiones se requiere de al menos las neonatos y en mujeres, especialmente en período puberal, secuencias morfológicas potenciadas en T1 y en T2 en las que o durante la gestación y el posparto, donde la forma de la se describirán las características de señal en las diferentes hipófisis con borde superior convexo no debe confundirse potenciaciones de la lesión hipofisaria en comparación con con un adenoma hipofisario. En algunos casos, las defi- la glándula sana, o con el lóbulo temporal adyacente. Estas ciencias glandulares primarias también pueden asociarse a características permiten una cierta aproximación a la carac- crecimiento fisiológico de la glándula hipofisaria, por ejem- terización histológica/tisular de las lesiones para diferenciar plo, en el caso del hipotiroidismo primario35 . Por tanto, ante las lesiones sólidas, de las quísticas y de las mixtas, inten- una alteración anatómica debe evaluarse si se trata de una tado además conocer el contenido de las lesiones quísticas variante de la normalidad o una lesión36 (fig. 1B). (proteínico, hemorrágico, colesterol, etc.). En este sentido, 747 C. Fajardo-Montañana, R. Villar, B. Gómez-Ansón et al. Tabla 2 Contenido básico de un informe de resonancia magnética de hipófisis a Información97 mínima que debe aportar el clínico en la solicitud. b Chuang et al.38 . c Clasificación de Hardy et al.45 . d Grados de Knosp. Micko et al.47 . para la caracterización también se utiliza la captación de vascularización y grado de permeabilidad de los tejidos. En contraste. la enfermedad hipofisaria se ha empleado para diferenciar La imagen de dinámica T1, o Dynamic Contrast Enhanced el tejido hipofisario normal de los adenomas hipofisarios. MR (DCE) por su sigla en inglés, se emplea para valorar la Como el tejido hipofisario está más vascularizado que 748 Endocrinología, Diabetes y Nutrición 69 (2022) 744---761 Figura 1 Alteraciones morfológicas. A) Morfologías del tallo. B) Paneles superiores: neurohipófisis ectópica e hipoplasia del tallo y de la adenohipófisis; panel inferior izquierdo: diabetes insípida (ausencia de hiperseñal normal en T1 de la neurohipófisis). Paneles inferiores central y derecho: silla turca vacía (corte coronal y sagital). C) Clasificación de lesiones selares y paraselares según su origen. los adenomas, las curvas de captación en el tiempo del Finalmente, en acromegalia, ofrece información para pre- tejido hipofisario normal muestran un pico de realce decir la respuesta a análogos33 . mayor y más rápido con una pendiente más pronunciada, comparativamente con los adenomas37 (tabla 1). Incluir secuencias coronales en T2 puede ayudar a iden- Tamaño de la lesión tificar microprolactinomas (hiperintensos en T2) evitando el uso de contraste. También, los adenomas corticotro- El tamaño se debe definir midiendo los 3 ejes del espacio pos silentes pueden tener patrón microquístico en T2 y (anteroposterior [A], craneocaudal [B] y transversal [C], y es importante su identificación porque son más agresivos. estos datos son los mínimos a incluir en el informe. Para el 749 C. Fajardo-Montañana, R. Villar, B. Gómez-Ansón et al. cálculo del volumen se puede emplear la fórmula geométrica Para este estudio, las opciones de imagen son la PET y la TC Vol = A×B×C 2 , con la limitación que asumimos la esfericidad de cuerpo completo. La FDG-PET tiene mayor sensibilidad de la lesión38 . También se puede llevar a cabo un análi- en la estadificación de diversos procesos oncológicos frente sis volumétrico 3D con un software específico y, aunque es a la TC de cuerpo completo. El TNEH agresivo presenta una opción más laboriosa, permite definir mejor adenomas alta avidez por la FDG, por lo que debería considerarse irregulares o lobulados. Sin embargo, aunque esta última como técnica de imagen para el cribado de enfermedad aproximación es más exacta y sería de especial interés en el a distancia. En el caso de metástasis confirmadas, la PET seguimiento posquirúrgico, todavía no se aplica de rutina en con 68 Ga-DOTATATE puede ser útil para valorar la expresi- la práctica clínica y se utiliza más en estudios de investiga- vidad de los receptores de la somatostatina41 y evaluar el ción. Ambos métodos se han comparado38 y se ven limitados tratamiento alternativo con análogos marcados con 177 Lu42 . por la variabilidad intra e interobservador en la delimitación de las lesiones, especialmente cuando la diferencia de inten- Pruebas de imagen en la planificación sidad de los adenomas con respecto al parénquima normal quirúrgica de los TNEH es escasa. Además, es importante utilizar siempre el mismo método de cálculo de volumen para poder estimar correctamente los Evaluación prequirúrgica cambios evolutivos. Los propósitos del estudio neurorradiológico de los ade- Extensión y relación con estructuras vecinas nomas hipofisarios en este contexto son los ya descritos: identificar la lesión y definir las relaciones espaciales del En el informe se debe de describir la extensión de la lesión tumor con las estructuras circundantes. Entre ellas, desta- y su relación con las estructuras vecinas, considerando las can el efecto sobre los nervios ópticos/quiasma, la extensión clasificaciones establecidas que se resumen en la tabla 3. en senos cavernosos y su relación con la arteria carótida interna adyacente, la extensión paraselar y la invasión de Comparación con estudios previos de RM base de cráneo/foramina ovales, apófisis clinoides, planum esfenoidal, clivus y senos esfenoidales. Además del estu- dio básico de RM antes descrito (tabla 2), es útil contar Si no se trata del primer estudio de diagnóstico, el estu- con secuencias complementarias como la angiografía por dio se debe de obtener utilizando el mismo protocolo y RM43,44 , especialmente ante la sospecha de una posible natu- configuración que el original o los previos19 . Idealmente raleza vascular de la lesión selar o de estenosis de la arteria se realizará en el mismo equipo de RM, disponiendo de carótida interna adyacente. las imágenes almacenadas en el sistema PACS (Picture Archiving and Communication System) del centro. En el Datos de RM para planificación quirúrgica para informe se deberá comparar con estudios previos y poner microadenomas en contexto el estudio actual19,21,39 : Los microadenomas hipofisarios son las neoplasias intrase- lares más comunes y su diagnóstico se basa en la presencia --- Contexto clínico del caso: diagnóstico inicial y trata- de hallazgos indirectos y directos. Los hallazgos indirectos miento realizado. son: a) el desplazamiento lateral del tallo hipofisario; b) --- Comparación con los estudios radiológicos previos, tanto la alteración morfológica del contorno superior (diafragma con el estudio del diagnóstico como con el de segui- selar), y c) la irregularidad o convexidad focal del suelo miento. selar. Los hallazgos directos son la identificación de lesio- --- Si se ha llevado a cabo cirugía, considerar los cambios nes redondeadas u ovaladas, de señal diferente del resto propios de la intervención, tanto en el postoperatorio del parénquima glandular en secuencias basales o de menor inmediato como en controles posteriores. captación de contraste, comparativamente con el resto de --- Identificar posibles restos tumorales o recidiva (tejido que la adenohipófisis. Los microadenomas pueden mostrar hipe- se comporte como la lesión inicial del estudio diagnós- rintensidad en las imágenes ponderadas en T1, debido a su tico). mayor contenido proteínico o a la hemorragia de una parte --- Describir posibles complicaciones: fístulas de líquido o de toda la lesión. cefalorraquídeo, hemorragias, etc. En el caso de los microadenomas, es relevante determi- nar la lateralización, es decir, la localización precisa en una Pruebas adicionales y estadificación de un de las 2 mitades del lóbulo anterior, si se pretende conservar TNEH agresivo la mitad sana hipofisaria para mantener la funcionalidad. Si se sospecha que un TNEH es agresivo, se debe de realizar Datos de RM para la planificación quirúrgica de una correcta estadificación de la enfermedad. Es necesario macroadenomas investigar la posible presencia de metástasis ante datos Los macroadenomas hipofisarios generalmente se extienden como el crecimiento acelerado, tumor invasivo, crecimiento fuera de la silla turca. Para la planificación es necesario a pesar de tratamientos adecuados y falta de coherencia aclarar la conformación de la lesión, su consistencia (firme, entre los síntomas, los datos bioquímicos y los hallazgos quística, necrótica o hemorrágica) y sus relaciones con radiológicos40 . Las principales localizaciones de metástasis las estructuras anatómicas circundantes. El tumor general- son la médula espinal, las cadenas ganglionares cervicales mente se extiende en sentido craneal, tendiendo a compri- y, menos frecuentemente, el hígado, el hueso y el pulmón. mir el quiasma óptico; puede permanecer subdiafragmático 750 Endocrinología, Diabetes y Nutrición 69 (2022) 744---761 Tabla 3 Extensión y relación con estructuras vecinas o romper el diafragma selar. Se debe describir la posición Predicción de la remisión posquirúrgica del adenoma cuando se extiende en la región supraselar. El El factor clave para la predecir la remisión posquirúrgica es adenoma también puede extenderse hacia abajo, hacia el el grado de invasión del seno cavernoso46,47 . Se ha descrito seno esfenoidal, o lateralmente hacia el seno cavernoso45 . recientemente la importancia de la diferenciación dentro Es de máxima importancia valorar si el seno cavernoso está del grado 3 de Knosp entre los grados 3A y 3B (tabla 3) para comprimido o invadido (tabla 3) o si hay invasión del ter- predecir el éxito de la cirugía, siendo significativamente cer ventrículo, y planificar el abordaje (sea transfenoidal menor en el grado 3B47-49 . Con este objetivo de poder pre- o transcraneal). Igualmente, resulta fundamental para el decir la remisión posquirúrgica y la recurrencia, podrían ser neurocirujano poder saber a priori si existe invasión de la de utilidad las secuencias de difusión (DWI) y el coeficiente adventicia de la arteria carótida interna adyacente, pues de difusión aparente (ADC)50 . en este caso, si la resección es agresiva, puede desgarrar la carótida y producirse un sangrado arterial masivo. Evaluación intraoperatoria mediante RM Una de las vías frecuentes para abordarlo quirúrgica- mente es la endoscopia nasal. Por ello, es conveniente La RM intraoperatoria (RMi) está descrita desde 199451 . Sin describir la posición según 4 regiones establecidas por embargo, su implementación en la práctica clínica es toda- 2 planos virtuales: uno pasa a través de la superficie inferior vía muy baja y la literatura al respecto es controvertida. En del quiasma y los cuerpos mamilares y el otro a través del una revisión reciente52 sobre las modalidades de RMi (bajo margen posterior del quiasma y el dorsum sellae. Las regio- campo, alto campo y neuronavegación) se citan ventajas nes resultantes son la supraquiasmática, la subquiasmática, como la mejor visualización del seno cavernoso, la informa- la retroselar y la ventricular. ción en tiempo real para el cirujano y por ello la posibilidad de aumentar la tasa de resección tumoral completa y pre- Utilidad de la TC en la planificación quirúrgica servación de glándula sana, entre otras cuestiones. Por otro En casos seleccionados se usará la TC para proporcionar más lado, la duración de la cirugía y el coste aumentan. detalles sobre la presencia de componentes calcificados de la lesión y lograr una definición precisa de los límites óseos. Si el abordaje quirúrgico elegido es el transesfenoidal, la Evaluación posquirúrgica mediante RM TC ofrecerá información relevante sobre el grado de neu- matización del seno esfenoidal; si es transcraneal (p. ej., No existe un consenso claro con respecto al momento óptimo supraorbitario) obtendremos información sobre el grado de para realizar el estudio de RM posquirúrgica53,54 . La RM pos- neumatización del seno frontal. Asimismo, la TC permite una quirúrgica inmediata (dentro de la primera semana tras visión general detallada del mapa óseo de las fosas nasales, cirugía) sirve para detectar restos tumorales durante el senos paranasales y base del cráneo. Permite el estudio de seguimiento evolutivo, sirviendo de base para los contro- las marcas anatómicas referenciadas en la cirugía endoscó- les de RM posteriores55-57 . Es útil para diagnosticar posibles pica nasosinusal (cornetes nasales, apófisis unciformes, etc.) complicaciones y para valorar la glándula normal, y el grado y del grado de neumatización e integridad y posicionamiento de resección de la lesión21,58 (fig. 2, panel superior). Se de las paredes óseas de los senos esfenoidal y frontal. pueden tener en cuenta estas referencias: 751 C. Fajardo-Montañana, R. Villar, B. Gómez-Ansón et al. Figura 2 Superior: evolución adenoma hipofisario al 4.◦ mes de la cirugía. Inferior: seguimiento radiológico con RM para TNEH no funcionantes. Traducido y adaptado de Cortet-Rudelli et al.55 , 2015. --- Si la intensidad de señal y la captación de contraste son transesfenoidal, varía entre el estudio inmediatamente similares a los de la lesión en el estudio prequirúrgico, posquirúrgico y los controles posteriores. dicho tejido es sospechoso de resto tumoral. --- En el estudio dinámico, la identificación en la sospecha --- Cuando la captación de contraste es lineal y peri- de resto tumoral de un grosor de captación > 3,9 mm se férica, es más probable que corresponda a cambios relaciona con restos tumorales con una sensibilidad del posquirúrgicos59 . El conocimiento de las características 89% y especificidad del 97%60 . radiológicas de los materiales implantados en la región selar es también muy importante, ya que algunos mate- riales, como la grasa, pueden identificarse hasta años Seguimiento radiológico de TNEH no funcionantes después de la cirugía y, en cambio otros, como los mate- En el control postoperatorio tardío, y sobre todo en los TNEH riales hemostáticos, solo durante unas semanas después no funcionantes, la RM se suele realizar entre el tercero de la cirugía. Por otro lado, es importante tener en cuenta y sexto mes tras la intervención21,55 . Aunque en el con- que la disposición y las características de la grasa que trol posquirúrgico inmediato es posible orientar sobre si se se usa para tapar el defecto quirúrgico de la cirugía ha logrado resección parcial o completa, no es hasta 4-6 752 Endocrinología, Diabetes y Nutrición 69 (2022) 744---761 meses después de la cirugía que se reabsorben los materia- definición de un TNEH agresivo se alcanza en combinación les del lecho quirúrgico y que se puede valorar claramente con el diagnóstico histopatológico utilizando los indicadores el grado de resección tumoral. En los TNEH funcionantes de proliferación67 y los teragnósticos68 . no es necesario el control radiológico de rutina si se con- La mayor parte de los trabajos que relacionan el aspecto firma remisión hormonal y no se sospecha complicaciones o radiológico y las características histológicas y molecu- recidiva. En la figura 2 (panel inferior) se esquematiza un lares de agresividad se han hecho con referencia a la protocolo de seguimiento posquirúrgico para TNEH no fun- acromegalia69-74 . Se ha descrito según estas relaciones dis- cionantes. La existencia de restos tumorales tras la cirugía, tintos subtipos de TNEH productores de GH70 . En esta sobre todo invadiendo los senos cavernosos, es el factor que patología, la hipointensidad de señal en T2 se ha rela- más define el riesgo de recurrencia y, tras analizar las dis- cionado con otras características tumorales, histológicas tintas series, se calcula que esta recurrencia aparece en un (patrón densamente granulado) y clínicas (como la mejor 47% de los casos si existen restos vs. 15% si no existen55 . Las respuesta de los análogos de somatostatina [ASS]) y, por variables que se relacionan con menor tasa de recurrencias lo tanto, con su pronóstico69,71-73 . La expresión de SSTR3 son la edad avanzada y la mayor extensión de la resección (receptor de la somatostatina 3) y DRD5 (receptor D5 de tumoral61 . dopamina) se asocian a extensión extraselar o supraselar. No existen marcadores específicos de recurrencia en los Además, la expresión de DRD5 es mayor en los adenomas TNEH no funcionantes. El 85% de las recurrencias suelen hiperintensos en T2 y su expresión se relaciona directamente darse en los primeros 5 años. Entre los pacientes no tratados con los grados de Knosp y con el diámetro tumoral69 . Por otro mediante radioterapia, el 20% presenta recurrencia antes de lado, la ausencia de la hiperseñal normal en T1 de la neuro- los 5 años y más del 50% a los 10 años62 . También son fre- hipófisis, en la RMN prequirúrgica, es predictora de diabetes cuentes las recurrencias tardías, por lo que debe realizarse insípida posquirúrgica74 . el seguimiento con imagen RM a largo plazo al menos hasta En un reciente metaanálisis que incluía tumores de varias que se hayan dilucidado otros métodos fiables que predigan estirpes, de los cuales un 9,5% eran neuroendocrinos y la recurrencia del tumor62 . un 2% hipofisarios, se relaciona el ADC con el grado de proliferación celular y con características histopatológicas como la expresión de diferentes receptores, el polimorfismo Pruebas de imagen en la planificación del nuclear y el potencial de proliferación (especialmente MIB- tratamiento con radioterapia 1, ki67), lo que ayudaría a planificar el abordaje quirúrgico y predecir el comportamiento tumoral75 . Se ha descrito una Las secuencias volumétricas potenciadas en T1 con fuerte correlación entre valores bajos de ADC y MIB-1 (Ki67), contraste aportan precisión a la hora de contornear los demostrando el potencial de la imagen en difusión como bio- adenomas y los órganos de riesgo que los rodean, fundamen- marcador de los anteriormente conocidos como adenomas talmente el quiasma y los nervios ópticos. En radioterapia, atípicos y proliferativos76 . y tras cirugía que requiera de injertos de grasa abdominal, las secuencias con supresión grasa pueden ser de utili- dad para la definición del adenoma residual56,63 . Se han de obtener reconstrucciones en plano axial, ya que la mayo- Criterios morfológicos para determinar la ría de los planificadores de radioterapia solo manejan este respuesta al tratamiento radioterápico plano para poder realizar un registro rígido o deformable entre la RM de planificación y la TC de planificación. Este El parámetro que clásicamente ha ofrecido información último será necesario en la mayoría de los casos (excepto sobre la respuesta al tratamiento es el tamaño de la lesión77 . en las unidades GammaKnife o MR-LINAC) para el cálculo Dado que se trata de tumores de lento crecimiento, se de la dosis. En pacientes a los que no se les puede rea- ha considerado una respuesta favorable la disminución del lizar una RM, una TC con reconstrucción de cortes cada tamaño e incluso la estabilidad. Por ello, es importante 1-2 mm y adición de contraste yodado es la prueba de que además de las características tumorales se recoja tam- elección56 . bién la reducción, la estabilidad o el aumento de volumen. Por el momento, el uso de la imagen metabólica en Cuando el paciente ha recibido tratamiento con radiote- la planificación de la radioterapia para el tratamiento del rapia, el aumento de la señal en la imagen potenciada adenoma de hipófisis es experimental, con diversas técnicas en T2 se considera un criterio de respuesta favorable al en estudio57,64-66 . tratamiento. Por otro lado, la pérdida de señal en T2 (hiposeñal) en el seguimiento de los adenomas debe ser valorada con cautela, pues puede reflejar una trasforma- Utilidad de la RM en el pronóstico de los TNEH ción a un tumor más fibroso o más celular (degeneración y seguimiento de respuesta al tratamiento maligna)77 . En adenomas mayores de 3 cm se han evaluado las dife- La RM en el pronóstico rencias entre la medición previa a radioterapia y, tras esta, mediante un cálculo de volumen utilizando los 3 diámetros. Un marcador de agresividad de un TNEH es la invasión. No Los resultados apoyan realizar análisis volumétrico 3D en obstante, para considerar un adenoma agresivo, además lugar de 2 dimensiones para la medición de los adenomas debe de presentar una recurrencia temprana (6-12 meses grandes o gigantes78 . La volumetría en 3D es más sensi- tras cirugía) y un crecimiento tumoral rápido, unido a resis- ble a los cambios de tamaño, pero su obtención es más tencia a tratamiento convencional40,67 . En cualquier caso, la compleja79 . 753 C. Fajardo-Montañana, R. Villar, B. Gómez-Ansón et al. Predicción de la respuesta al tratamiento con ASS y la heterogeneidad se relaciona con peor respuesta a en la acromegalia AD. En hombres jóvenes los prolactinomas suelen ser más grandes e invasivos, tienen cifras de PRL más elevadas y La hipointensidad del TNEH en secuencias T2 se ha asociado peor respuesta a AD, comparados con los homogéneos86 . con la presencia patrón densamente granulado80 , así como También son más frecuentes en hombres los adenomas con una respuesta significativamente mejor a ASS tras la hipointensos en T2, posiblemente debido al depósito de cirugía73 . Además, la reducción de la GH con el tratamiento material amiloide en estos tumores87-89 . Se ha sugerido que también es significativamente mayor81-83 , con mayor reduc- la hipointensidad en T2 se relacionaría con resistencia a AD, ción de la producción de la GH y del tamaño tumoral cuanto aunque la evidencia es controvertida86-88,90 . mayor es la hipointensidad detectada84 . La hipointensidad Respecto a la respuesta al tratamiento con cabergolina, en T2 también se correlaciona con mayor reducción de GH es fundamental la estandarización del informe reportando si tras test de octreótido y menor tamaño e invasividad en el existe reducción volumétrica del prolactinoma a los 3 meses diagnóstico82-84 . No obstante, se desconoce la razón de la como criterio de buena respuesta a largo plazo91 . mejor respuesta a los ASS de los adenomas hipointensos33 . Se ha descrito que los cambios precoces en la intensidad Es importante por ello establecer cómo definir la inten- en T2 tras el tratamiento con cabergolina pueden predecir sidad en T2 y puede realizarse de 2 formas: una respuesta favorable de regresión y casi desaparición del tumor92 . --- Comparándola con la glándula hipofisaria sana, siempre Los prolactinomas quísticos, más frecuentes en mujeres, que esta pueda discriminarse bien84 . son menos secretores de PRL86 y se han considerado clási- --- O comparándola con el lóbulo temporal adyacente (sus- camente como resistentes. Sin embargo, se ha demostrado tancia blanca y gris cerebrales [fig. 3])78,80,84 . Será que pueden ser tratados eficazmente con AD, con normali- hipointensa cuando la señal de la RM sea igual o menor zación de PRL en 18/22 casos y reducción media de volumen que la de la sustancia blanca y menor que la de la sus- del 83,5% en 20/22 casos93 . tancia gris; hiperintensa cuando la señal es igual o mayor Una vez alcanzados niveles de PRL controlados, no es que la de la sustancia gris e isointensa cuando la señal necesario el seguimiento rutinario con RM94,95 . esté entre las de sustancia blanca y gris. Potorac et al.84 proponen que como las características de los iso e hipe- Perspectivas futuras en pruebas de imagen rintensos son similares se podrían agrupar en 2 categorías; hipointensos y no hipointensos (iso e hiperintensos). hipofisaria --- Puede ser una comparación cualitativa o cuantitativa (uti- lizando las medidas de la región de interés (ROI) del TNEH, Nuevas técnicas en RM sustancia blanca y gris [fig. 3]). Metodológicamente se ha descrito una buena correlación entre el uso de ROI y la Además de la angiografía por RM, secuencia que ya se valoración visual directa33,84 . ha implementado en la práctica para la planificación qui- rúrgica, se han investigado otras secuencias con potencial utilidad en el estudio de los TNEH. En la tabla 4 se resume Otro parámetro radiológico es la homogenei- el uso experimental y potencial de dichas secuencias. dad/heterogeneidad del tumor. Los adenomas más homogéneos tienen mayores niveles de GH en el diag- nóstico, pero no se correlaciona con la reducción de GH o Medicina nuclear fusionada o corregistrada con RM el volumen o la invasividad del adenoma82,83 . Una de las ventajas que tiene el estudio metabólico Predicción de la respuesta al tratamiento con de la hipófisis es la afinidad variable por los distintos agonistas dopaminérgicos (AD) en la acromegalia radiotrazadores. Esto permite combinar diferentes estudios para evaluar la hipófisis y guiar al clínico en las decisiones Aunque los AD están indicados en casos con IGF-1 discre- terapéuticas. La aparición de la PET/RM permite aunar la tamente elevada85 , no existe en la literatura evidencia de sensibilidad de las pruebas metabólicas con la resolución que la intensidad en T2 sea capaz de predecir la respuesta anatómica de la RM en un único estudio, pero estos equipos a AD. Sin embargo, se sugiere que, en caso de tumores no tienen apenas disponibilidad en la clínica habitual por su escasamente granulados, con escasa expresión de SSTR2 e novedad y precio, por lo que lo más habitual es el empleo hiperintensos en T2 con IGF-1 discretamente elevada, el de software de corregistro. tratamiento a considerar serían los AD85 . La combinación de FDG y 68 Ga-DOTATE es de especial utilidad en pacientes con cambios estructurales importan- Predicción de la respuesta al tratamiento con AD tes tras intervenciones previas66 . En condiciones normales, en los prolactinomas la hipófisis no muestra avidez significativa por la FDG, pero los adenomas hipofisarios sí, incluso si son benig- Los prolactinomas suelen ser hipointensos y ocasional- nos. En el caso del DOTATE, tanto en tejido sano como mente isointensos en T1, pero raramente hiperintensos en patológico de la hipófisis presentan avidez. La combi- (hemorragia o contenido proteico). En T2, el 80% de los nación de los 2 estudios puede permitir diferenciar entre prolactinomas son hiperintensos, aunque con diferencias adenoma hipofisario (FDG+/DOTATE+) y tejido hipofisario según el sexo. La heterogeneidad en T2 es más frecuente en normal (FDG---/DOTATE+)66 . Si bien pueden emplearse méto- hombres con áreas de necrosis focal o hemorragia antigua, dos semicuantitativos (ratio FDG/DOTATE) para diferenciar 754 Endocrinología, Diabetes y Nutrición 69 (2022) 744---761 Tabla 4 Secuencias de RM que se han aplicado en la investigación de trastornos hipofisarios Secuencia de RM Características Posibles aplicaciones Angiografía por Proporciona imágenes detalladas del Detección de aneurismas intraselares43 resonancia magnética sistema arterial Delimitación de nervios craneales en su segmento del seno cavernoso44 3D-GRE/3D-MPGRE Mayor resolución de contraste y son una Detección de los microadenomas más pequeños y alternativa o un valor añadido al estudio no visibles en la imagen convencional98-100 dinámico. Adquisición volumétrica con vóxel de 1 mm FLAIR Una secuencia de recuperación de inversión En la enfermedad de Cushing, el retardo de con un tiempo de inversión largo que retirada del contraste de un microadenoma elimina la señal del LCR que, por lo tanto, corticotropo puede detectarse como es más oscuro que brillante como hiperintensidad FLAIR101 normalmente se vería en las secuencias T2 DWI Mide la difusión de moléculas de agua en Detección de apoplejía/infarto agudo de tejidos biológicos; más comúnmente hipófisis102 utilizado para detectar edema citotóxico en Distinguir lesiones quísticas el contexto de isquemia/infarto cerebral intraselares/supraselares103 agudo Distinguir entre adenoma y craniofaringioma104 Obtener información de consistencia para planificación quirúrgica105,106 Tensor de difusión Una extensión de DWI que analiza la Tractografía del nervio óptico para planificación difusión direccional de moléculas de agua quirúrgica y predecir la probabilidad de en tejido biológico recuperación visual después de la cirugía transesfenoidal107-109 Coeficiente de difusión Un subtipo de DWI Su utilidad en la predicción de la consistencia del aparente tumor para planificación quirúrgica es todavía controvertida110-117 Valoración de agresividad, al determinar heterogeneidad del tumor (recurrencia y potencial proliferativo)110 Diferenciar persistencia vs. tejido inflamatorio/granulación en adenomas tratados con cirugía, de forma más precoz que la imagen morfológica118 Perfusión ponderada Evalúa la perfusión tisular a nivel capilar Evaluación de la vascularización del adenoma antes de la cirugía119 Identificación de otras lesiones vasculares (p. ej., meningioma) que pueden confundirse120,121 Espectroscopia de Proporciona información sobre la función Diferenciación de adenoma de una glándula resonancia magnética metabólica mediante la medición de normal122 diferentes metabolitos (p. ej., Diagnóstico diferencial de lesiones N-acetilaspartato, compuestos de colina, supraselares123-126 creatina/fosfocreatina) Predicción de la respuesta de los tumores somatotropos a la terapia con análogos de la somatostatina127 Elastografía por Mide la propagación de ondas de corte a Planificación quirúrgica estimando si es probable resonancia magnética través del tejido de interés para que un adenoma sea blando (y succionable), proporcionar una estimación de la rigidez intermedio o firme (requiriendo legrado para la resección)128,129 Precesión libre Contraste de imagen determinado por la Detección mejorada de adenoma en la equilibrada en estado relación T2/T1 del tejido; en la práctica, enfermedad de Cushing130 estacionario (p. ej., con mucha agua (buen contraste entre el Mejor evaluación de la invasión del seno CISS; FIESTA-C) LCR y otras estructuras) pero también cavernoso130 sensible al realce tras contraste Predicción de la consistencia del adenoma131 Mejoras en la delimitación de los nervios ópticos y el quiasma en los grandes tumores pituitarios132 3D-GRE/3D-MPGRE: secuencias de eco de gradiente tridimensional/ Secuencias de eco de gradiente multiplanar tridimensional; DWI: difusión ponderada; FLAIR: recuperación de inversión de atenuación de fluidos; LCR: líquido cefalorraquídeo. Adaptado de Bashari et al.20 . 755 C. Fajardo-Montañana, R. Villar, B. Gómez-Ansón et al. Figura 3 Medida de región de interés (ROI) en porción sólida del adenoma, sustancia blanca y sustancia gris de lóbulo temporal. En este caso se trataría de un TNEH hipofisario hipointenso en T2. Area: área; Avg: media; Dev: desviación estándar; Perim: perímetro. entre tejido sano y patológico, no hay valores estandariza- Agradecimientos dos en la actualidad. Otro trazador útil en la valoración de los TNEH en Los autores agradecen la colaboración de la Dra. Blanca un corregistro con metionina (MET). Permite diferenciar Piedrafita, de Medical Statistics Consulting S.L., en la tumor activo de fibrosis, sangrado, quistes. . . Además, su preparación y edición del manuscrito. Todos los autores con- mejor ratio de captación entre tumor/cerebro permite una tribuyeron en la redacción, realizaron revisión crítica de su mejor delineación de las lesiones y resolución. Presenta contenido y aprobaron la versión final. una mejor sensibilidad que la FDG para la detección de tumor residual, sobre todo en pacientes con microade- nomas recurrentes22 . No obstante, la FDG es altamente Bibliografía específica y, si un estudio es FDG positivo, es muy proba- ble que ese paciente presente tejido tumoral residual96 . En 1. Asa SL, Casar-Borota O, Chanson P, Delgrange E, Earls P, Ezzat S, et al. From pituitary adenoma to pituitary casos en los que la RM no es capaz de diferenciar entre neuroendocrine tumor (PitNET): An International Pituitary Pat- tejido tumoral y cicatriz, el corregistro con estas técni- hology Club proposal. Endocr Relat Cancer. 2017;24:C5---8, cas metabólicas es muy útil. La principal limitación de http://dx.doi.org/10.1530/erc-17-0004. la MET es su corta vida media, por lo que es preciso un 2. Iglesias P, Arcano K, Trivino V, Garcia-Sancho P, Diez ciclotrón en el propio centro. Actualmente se están des- JJ, Villabona C, et al. 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