Endocrinología, Diabetes y Nutrición 69 (2022) 83---91 Endocrinología, Diabetes y Nutrición www.elsevier.es/endo ORIGINAL Cumplimiento de las recomendaciones de ajuste de la dosis de inhibidores DPP4 según la función renal en una base de datos poblacional Josep Franch-Nadal a,b,c , Jordi Real a , Manel Mata-Cases a,b,d , Emilio Ortega a,e,f , Joan Antoni Vallès a,g , Bogdan Vlacho a,∗ y Dídac Mauricio a,b,h a DAP-Cat group, Unitat de Suport a la Recerca Barcelona, Fundació Institut Universitari per a la Recerca l’Atenció Primària de Salut Jordi Gol i Gurina (IDIAPJGol), Barcelona, España b CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Madrid, España c Centre d’Atenció Primària Raval Sud, Gerència d’Àmbit d’Atenció Primària Barcelona Ciutat, Institut Català de la Salut, Barcelona, España d Centre d’Atenció Primària La Mina, Gerència d’Àmbit d’Atenció Primària Barcelona Ciutat, Institut Català de la Salut, Sant Adrià de Besòs, España e Servei d’endocrinologia i nutrició, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Suñer, Hospital Clinic, Barcelona, España f CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CIBEROBN), Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Madrid, España g Gerència del Medicament, Gerència d’Atenció Primaria, Institut Català de la Salut, Barcelona, España h Servei d’Endocrinologia i Nutrició, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España Recibido el 19 de noviembre de 2020; aceptado el 5 de enero de 2021 Disponible en Internet el 2 de junio de 2021 PALABRAS CLAVE Resumen Diabetes; Objetivo: Examinar el patrón de prescripción de los distintos inhibidores de la dipeptidil- Dosis; peptidasa 4 (iDPP4) en función del filtrado glomerular estimado (FGe) en condiciones de práctica Insuficiencia renal; clínica real. iDPP4; Metodología: Estudio descriptivo observacional con base de datos poblacional (SIDIAP Cata- Tratamiento lunya). Se incluyeron sujetos diagnosticados de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) con evaluación de su función renal y tratamiento activo con iDPP4. Se incluyeron pacientes en el momento de la determinación del FGe (CKD-EPI), con un periodo de observación de 6 meses posterior a su inclusión. Para cada sujeto se estimó la dosis diaria prescrita (DDP) de iDPP4, su dosis teórica según su nivel de insuficiencia renal que establecen las recomendaciones de la ficha técnica (DDD-aj) y el ratio RDP (DDP/DDD-aj). Se consideró que un sujeto estaba sobretratado si su RDP era superior a 1,2 (> 20%). ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: bogdan.vlacho@gmail.com (B. Vlacho). https://doi.org/10.1016/j.endinu.2021.01.013 2530-0164/© 2021 El Autor(s). Publicado por Elsevier España, S.L.U. en nombre de SEEN y SED. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). J. Franch-Nadal, J. Real, M. Mata-Cases et al. Resultados: La muestra estudiada fue de 72.135 sujetos con una edad media de 69,7 (± 11,6) años y un 55,9% de varones. El porcentaje de pacientes con sobretratamiento varía según el tipo de fármaco iDPP4 y el estadio de la función renal. Globalmente la sobredosificación se registró en el 7,15% de todos los tratamientos con iDPP4. En estadios avanzados (IIIb, IV y V) la sobredosificación fue muy superior (del 36,8% para todos los iDPP4 y si excluimos la linagliptina del 58,7%). Discusión: En condiciones de práctica clínica real, más de un tercio de los pacientes con DM2 con insuficiencia renal avanzada presentaban una sobredosificación de los iDPP4, puesto que no se ajustan correctamente las dosis al filtrado glomerular de cada paciente. © 2021 El Autor(s). Publicado por Elsevier España, S.L.U. en nombre de SEEN y SED. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). KEYWORDS Compliance with the DPP-4 inhibitors dose adjustment recommendations based on Diabetes; renal function in a population database Dose; Abstract Renal impairment; Objective: To examine the prescription pattern of the different dipeptidyl peptidase-4 inhibi- DPP4is; tors (DPP4is), depending on the estimated glomerular filtration rate (eGFR) under real-world Treatment clinical practice conditions. Method: This was a descriptive, observational study using a population database (SIDIAP Cata- lonia). Subjects diagnosed with T2DM with kidney function assessed and on active treatment with DPP4is were enrolled. Patients were included at the time of the measurement of eGFR (CKD-EPI) and were monitored for 6 months after enrolment. For each subject, the prescribed daily dose (PDD) of DPP4i, the theoretical dose according to the degree of renal failure established by the recommendations in the summary of product characteristics (DDD-adj), and the PDR ratio (PDD/DDD-adj) were estimated. A subject was considered overtreated if his/her RDR was greater than 1.2 (>20%). Results: The study sample consisted of 72,135 subjects with a mean age of 69.7 (±11.6) years and 55.9% males. The proportion of patients overtreated varied depending on the type of DPP4i and the renal function stage. Overall, overdosage was recorded in 7.15% of all DPP4i treatments. In advanced stages (IIIb, IV and V), overdosage was much higher (36.8% for all DPP4is, and 58.7% if linagliptin is excluded). Discussion: Under real-world clinical practice conditions, more than one third of T2DM patients with advanced renal failure were overdosed with DPP4is because the doses were not adequately adjusted to the glomerular filtration rate of each patient. © 2021 The Author(s). Published by Elsevier España, S.L.U. on behalf of SEEN y SED. This is an open access article under the CC BY license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Introducción IIIb (FG: 30-44 ml/min/1,73 m2 ) todos los iDPP4 deben dosi- ficarse al 50%; en los estadios IV (FG: 15-29 ml/min/1,73 m2 ) Los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (iDPP4) son unos y V (FG < 15 ml/min/1,73 m2 ) la sitagliptina y la alogliptina fármacos ampliamente utilizados en el tratamiento de la deben reducirse a un 25% de la dosis habitual4 . diabetes mellitus tipo 2 (DM2)1---3 . En nuestro medio, se pres- Según datos poblacionales, la insuficiencia renal crónica criben aproximadamente a un 16% de los pacientes con DM2. está presente en el 28% de los pacientes con DM2. Las pre- En España la prescripción y la financiación de un fármaco valencias de los estadios IIIb, IV y V son del 8,6, 3,3 y 0,7%, por el sistema público de salud viene condicionada por las respectivamente9 . recomendaciones de la ficha técnica de la Agencia Española En general, los peligros de la sobredosificación de los fár- de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)4 . macos pueden llegar a ser muy importantes10,11 , pero en Los iDPP4 son antidiabéticos con un buen perfil de el caso de los iDPP4 los datos son limitados y no parecen seguridad1 , pudiendo utilizarse incluso en todos los grados ser muy graves. En un estudio norteamericano el 98,3% de de insuficiencia renal5 . De los fármacos iDPP4 comercia- los pacientes con sobredosificación por iDPP4 fueron asinto- lizados en España, solo la linagliptina (con una excreción máticos, y el principal problema fue la hipoglucemia entre predominante por la vía biliar) puede utilizarse a dosis ple- los que los usaban asociado otro antidiabético12 . Hay dudas nas independientemente del grado de insuficiencia renal6,7 . sobre un discreto alargamiento QTC13 con la sobredosifica- En los demás casos las recomendaciones de las fichas téc- ción de sitagliptina, pero en general el riesgo es bajo. Sin nicas son ajustar la dosis al valor del filtrado glomerular embargo, en un estudio coreano14 retrospectivo de 82.332 (FG)8 . Así, salvo la linagliptina, funcionalmente en el estadio pacientes, la sobredosificación de iDPP4 se asoció con un 84 Endocrinología, Diabetes y Nutrición 69 (2022) 83---91 mayor riesgo de ingreso en urgencias hospitalarias (HR: entre 49 y 30 ml/min/1,73 m2 , que no se corresponde 1,07), hipoglucemias graves (HR: 1,19) y mortalidad (HR: exactamente con ningún estadio KDIGO. Por consenso de 1,12) después de un ajuste multivariante. los investigadores se homologó con el estadio IIIb. Por otro lado, en la práctica habitual de la consulta DDP: Para cada sujeto se calculó de forma individual la diaria, frecuentemente no se siguen estrictamente las dosis diaria prescrita (DDP) por su médico como resultado del recomendaciones de las guías de práctica clínica ni de pres- promedio diario según la posología y frecuencia que cons- cripción según la ficha técnica de los medicamentos15---17 . taba en su historia clínica durante el tiempo de observación. Por ello, consideramos necesario examinar el patrón de DDD-aj: Se estimó la dosis diarias definidas (DDD) de cada prescripción de los distintos fármacos iDPP4 en función del fármaco ajustada al valor del filtrado glomerular estimado filtrado glomerular en condiciones de práctica clínica real. de cada paciente según recomendaciones de la ficha téc- nica (DDD-aj)8 . En los casos con una buena función renal, las Material y métodos DDD recomendadas22 para sitagliptina y vildagliptina son de 100 mg/día, para alogliptina de 25 mg/día y para linagliptina Estudio retrospectivo descriptivo a partir de una base de y saxagliptina de 5 mg/día. datos poblacional de registros clínicos anonimizada (Sistema En los casos de insuficiencia renal, se aplicaron las de Información para el Desarrollo de la Investigación en siguientes DDD-aj: Atención Primaria [SIDIAP]). - Alogliptina: 12,5 mg/día (si FGe entre 45-30) y 6,25 mg/día (si FGe < 30) Fuente de datos - Linagliptina: sin modificaciones - Saxagliptina: 2,5 mg/día (si FGe < 45) La base de datos SIDIAP incluye información clínica de los - Sitagliptina: 50 mg/día (si FGE entre 45-30) y 25 mg/día (si usuarios del Institut Català de la Salut (ICS) de un total de FGe < 30) 288 equipos de Atención Primaria de toda Catalunya. SIDIAP - Vildagliptina: 50 mg/día (si FGe < 45) contiene información sobre datos demográficos, diagnós- ticos, variables clínicas, prescripciones, dispensaciones en Ratio (RDP): Aplicando la ecuación propuesta por la Uni- oficinas de farmacia, analíticas y datos de las altas hospitala- versidad de Manitoba, para cada paciente se calculó el ratio rias obtenidas del Conjunto Mínimo de Datos Básicos (CMBD), DDP/DDD-aj23 . y se ha utilizado previamente para llevar a cabo numerosos Sobretratamiento: Si su ratio RDP es igual a uno corres- estudios de utilidad clínica18,19 . El 31/12/2017 constaban en pondería una prescripción adecuada a la su función renal, SIDIAP un total de 389.178 pacientes diagnosticados de DM2. ya que la dosis prescrita por su médico correspondería a la dosis teórica recomendada; si el RDP es inferior a uno Periodo del estudio correspondería a un paciente infratratado y consecuente- mente si el ratio RDP es superior a uno correspondería a El periodo de reclutamiento e identificación de sujetos fue el un sujeto sobretratado. Por consenso de los investigadores comprendido entre el 1/1/2008 y el 31/12/2017; el periodo siguiendo las recomendaciones de Kale et al.24 , y los proto- de observación fue entre la fecha de inclusión, definida en colos de prescripción electrónica del ICS, se consideró como la penúltima determinación del filtrado glomerular estimado «sobretratamiento» cuando el ratio era superior a 1,2 (más (CKD-EPI) y un máximo de 6 meses posteriores o muerte. del 20% de la dosis adecuada). Tipo de iDPP4: El grupo farmacológico de iDPP4 anti- Criterios de inclusión diabético activo prescrito por el médico de cabecera. Esto también incluyó cambios de fármacos y de dosis, y adición de otros grupos farmacológicos, por lo que la suma global no Sujetos mayores de 18 años incluidos en la base de datos tiene que corresponder a la suma de cada familia (en algu- SIDIAP, con diagnóstico de DM2 (Clasificación internacional nos casos un mismo paciente estará contado en 2 familias de enfermedades versión 10: E11.0-E11.9, E14 o E14.0- de iDPP4 distintas o habrá iniciado una terapia combinada E14.9) con 2 o más determinaciones de FGe por CKD-EPI20 con adición de otro fármaco no iDPP4). y cualquier tratamiento prescrito activo del grupo iDPP4 (códigos Anatomical Therapeutic Chemical classification system [ATC]: A10BH), tanto en monoterapia como en com- Variables secundarias binación. Los iDPP4 incluidos en el estudio son: alogliptina (A10BH04), linagliptina (A10BH05), saxagliptina (A10BH03), Variables sociodemográficas (edad y género), las clínicas sitagliptina (A10BH01) y vildagliptina (A10BH02). relacionadas con la DM2, tiempo de evolución de la DM2, HbA1c, coexistencia de factores de riesgo y comorbilidades Variables del estudio como antecedentes en el momento de inclusión. Las deter- minaciones clínicas registradas en el momento de inclusión o la más reciente durante el año previo a la fecha de inclusión. Principales Función renal: FGe por CKD-EPI, cociente albu- mina/creatinina en el momento de inclusión y clasificación Análisis estadístico en estadios de la función renal según KDIGO21 . Según ficha técnica, las dosis de sitagliptina y de vildagliptina El análisis estadístico se basó en resumir de forma descrip- deben ajustarse al 50% con valores de filtrado glomerular tiva los principales indicadores de interés para cada familia 85 J. Franch-Nadal, J. Real, M. Mata-Cases et al. de iDPP4 y según estadio de su función renal. Las variables sitagliptina DDP: 53,0 (DDD-aj: 25); vildagliptina DDP: 53,2 cuantitativas se resumieron con la media y la desviación (DDD-aj: 50). estándar (± DE) y las categóricas se expresan con la fre- Cuando a nivel individual se calculó el ratio DDP/DDD-aj cuencia y su porcentaje. Se realizó una comparativa de las de los iDPP4 para medir la adecuación de la posología según características basales por estadios de función renal para el estadio de la insuficiencia renal se obtienen los datos de cada familia de iDPP4, todas las familias agrupadas a excep- la tabla 4. En los estadios I, II y IIIa el ratio es inferior a ción de la linagliptina. 1uno demostrando la tendencia a la infradosificación. En el El proceso de manejo de datos se realizó mediante el estadio IIIb (FGe: 44-30) se observa sobredosificación con la paquete estadístico R versión 3.6.1 por el equipo de bioes- saxagliptina, la sitagliptina y la vildagliptina (ratios de 1,16, tadísticos del grupo DAP.cat. 1,24 y 1,34, respectivamente. Y en los estadios IV y V la El estudio se ha llevado a cabo de acuerdo con las indi- media del ratio de sobredosificación asciende hasta alcanzar caciones del protocolo y fue clasificado por la AEMPS como 2.16. EPA-OD. El tratamiento, la comunicación y la cesión de los En la tabla 5 se muestra el porcentaje de pacientes con datos de carácter personal de todos los sujetos participan- sobredosificación de los distintos iDPP4 en los diferentes tes se ajusta a lo dispuesto en Ley Orgánica 3/2018, de 5 estadios de insuficiencia renal. A destacar que globalmente de diciembre, de protección de datos de carácter personal. la sobredosificación de los iDPP4 ocurre en el 7,15% de los Al ser un estudio anonimizado no es preciso el consenti- tratamientos y que se incrementa en los estadios más avan- miento informado de los pacientes. El estudio fue aprobado zados de la enfermedad renal (el 36,8% de los pacientes con el Comité Ético de Investigación Clínica IDIAP Jordi Gol FG < 45) (estadios IIIB, IV y V). (código 19/029-P). Si de este análisis excluimos los iDPP4 linagliptínicos, los valores de sobredosificación ascienden: globalmente se observa en el 7,93% y en los estadios avanzados en el 58,7% de los casos (58,4% en IIIb, 60,2% en IV y 52,7% en V) (fig. 1). Resultados Se identificaron 70.209 pacientes que cumplían los criterios de inclusión para este estudio. Se registraron 1.926 situacio- Discusión nes en las que durante el seguimiento se registró un cambio de tratamiento con otro iDPP4 o se había iniciado terapia Los datos de este estudio demuestran que, en condiciones combinada con algún fármaco no IDPP4. En la tabla 1 se de práctica clínica real, un porcentaje muy importante de muestran las características basales de los pacientes inclui- pacientes con DM2 e insuficiencia renal avanzada (estadios dos en el estudio en función del tipo de iDPP4 que utilizaron. IIIb, IV y V) presentan una sobredosificación de los iDPP4 Globalmente la edad al inicio del tratamiento fue de 69,7 no-linagliptina. La recomendación de las fichas técnicas de (± 11,6) años con un promedio de 10,3 (± 6,0) años de evo- la AEMPS es ajustar la dosis de esta familia farmacológica lución de la DM2. La HbA1c media al inicio del tratamiento al grado del filtrado glomerular de cada paciente y esto fue del 7,7% (± 1,47). se cumple escasamente en nuestro medio. En los pacientes La función renal mostró un FGe medio de 71,2 (± 20,1) con insuficiencia renal avanzada (FGe < 45 ml/min/1,73 m2 ) ml/min/1,73 m2 , con un 27,8% de pacientes en situación de la sobredosificación de los IDPP4 ocurre en el 36,8% de los insuficiencia renal, y en 13,7% pacientes se observó insu- tratamientos (en un 58,7% si excluimos la linagliptina). ficiencia renal grave (FG < 30 ml/min/1,73 m2 ). A destacar Respecto a las características generales de nuestro estu- que entre los tratados con linagliptina el porcentaje de dio, al igual que ha sido observado por otros autores25 , pacientes en estadios IIIb, IV y V era claramente superior globalmente no parecen existir grandes diferencias en el al de los otros iDPP4 (42,7%). perfil clínico de los pacientes ni en la adherencia al tra- En la tabla 2 se muestra el uso de iDPP4 en monoterapia tamiento entre las diferentes familias de iDPP4. (45,6%) o en tratamiento combinado (54,4%) en función de El presente estudio analizó la prescripción por parte del los estadios de la función renal. El iDPP4 más utilizado fue médico y no la actitud del paciente en cuanto a la dispen- la sitagliptina tanto en monoterapia (53,0%) como en trata- sación en la administración de farmacia y por lo tanto su miento combinado (64,1%), seguido por la vildagliptina (28,4 cumplimiento. Lo que fundamentalmente se quería cono- y 23%, respectivamente). En los estadios más avanzados de cer era la intención de tratar de los profesionales sanitarios insuficiencia renal (estadios IV y V) la linagliptina fue el más ante cada nueva prescripción de un iDPP4 según el grado de prescrito (en el 53,5% de los casos). función renal. Respecto a la prescripción por su médico de cabecera, Cuando se intenta comparar los datos obtenidos con estu- hay que destacar que las medias de las dosis diarias pres- dios previos, sorprende la escasez de trabajos que analizan critas (DDP) fueron inferiores a las dosis diarias definidas este aspecto. No hemos encontrado ningún estudio similar (DDD) teóricas para cada tipo de iDPP4 según la AEMPS en los en nuestro país. Recientemente, Spanopoulos D et al.26,27 en estadios de la función renal que no precisan ajuste de dosis un estudio también en situación de práctica clínica real en (tabla 3). Globalmente la DDP media para alogliptina fue el Reino Unido analizaron la sobredosificación de iDPP4 en de 14,5 (DDD: 25), para linagliptina de 4,01 (DDD: 5), para función de varias características como la función renal. Sus saxagliptina de 3,23 (DDD: 5), para sitagliptina de 70,8 (DDD: resultados indican que con FG < 50 ml/min/1,73 m2 existe 100) y para vildagliptina de 77,8 (DDD: 100). En los estadios una sobredosificación en el 16,0% de los tratamientos con más avanzados (IV y V) las medias fueron: alogliptina DDP: algún iDPP4 (cifra que se eleva al 35,2% si se excluye la lina- 12,6 (DDD-aj: 6,25); saxagliptina DDP: 2,82 (DDD-aj: 2,5); gliptina). Por diferentes fármacos iDPP4, se observa en el 86 Endocrinología, Diabetes y Nutrición 69 (2022) 83---91 Tabla 1 Características basales de los pacientes tratados con algún iDPP4 Total Alogliptina Linagliptina Saxagliptina Sitagliptina Vildagliptina N = 70.209 N = 947 N = 9.392 N = 867 N = 42.571 N = 18.358 Edad; años 69,7 (11,6) 69,7 (11,6) 73,8 (11,1) 70,4 (11,8) 68,9 (11,6) 69,7 (11,6) Género Femenino 30.975 (44,1%) 427 (45,1%) 4.298 (45,8%) 399 (46,0%) 18.868 (44,3%) 7.878 (42,9%) Masculino 39.234 (55,9%) 520 (54,9%) 5.094 (54,2%) 468 (54,0%) 23.703 (55,7%) 10.480 (57,1%) Tiempo evolución DM2; 10,3 (6,00) 10,1 (6,20) 10,9 (6,31) 9,68 (5,75) 10,2 (5,94) 10,2 (5,96) años IMC; kg/m2 30,1 (5,09) 30,0 (5,14) 30,3 (5,13) 30,4 (5,34) 30,1 (5,05) 30,2 (5,14) Tabaquismo Exfumador 21.345 (30,7%) 305 (32,5%) 2.918 (31,4%) 245 (28,7%) 12.958 (30,8%) 5.511 (30,4%) Fumador activo 9.545 (13,7%) 128 (13,6%) 995 (10,7%) 116 (13,6%) 6.018 (14,3%) 2.530 (14,0%) PA sistólica; mmHg 134 (14,4) 133 (104,4) 134 (15,6) 133 (14,5) 134 (14,2) 133 (14,4) PA diastólica; mmHg 74,6 (9,92) 74,1 (10,3) 72,7 (10,3%) 74,3 (9,42) 75,0 (9,83) 74,6 (9,83) Glucemia basal; mg/dl 158 (55,4) 164 (61,7) 154 (56,4) 154 (51,1) 160 (55,8) 156 (54,2) HbA1c; % 7,70 (1,47) 7,87 (1,56) 7,62 (1,48) 7,48 (1,41) 7,76 (1,47) 7,62 (1,46) Colesterol total; mg/dl 178 (40,3) 177 (41,9) 175 (41,5) 177 (41,1) 180 (40,4) 177 (39,1) Colesterol HDL; mg/dl 47,3 (12,3) 47,4 (12,1) 46,8 (12,9) 47,7 (12,8) 47,4 (12,3) 47,0 (12,2) Colesterol LDL; mg/dl 98,2 (32,1) 96,7 (33,8) 94,9 (32,7) 97,6 (32,0) 99,5 (32,1) 97,2 (31,6) Triglicéridos; mg/dl 173 (120) 177 (114) 176 (120) 165 (104) 173 (120) 174 (119) Filtrado glomerular 71,2 (20,1) 66,5 (23,6) 54,6 (24,3) 72,6 (18,3) 73,8 (18,1) 73,3 (18,4) CKD-EPI; ml/min/1,73 m2 Estadios renales Estadio I y II; FGe > 59 50.710 (72,2%) 623 (65,8%) 3.770 (40,2%) 657 (75,8%) 32.853 (77,2%) 13.999 (76,2%) Estadio IIIa; FG: 45-59 9.917 (14,1%) 107 (11,3%) 1.612 (17,2%) 123 (14,2%) 5.787 (13,6%) 2.575 (14,0%) Estadio IIIb; FG: 30-45 6.660 (9,49%) 123 (13,0%) 2.368 (25,2%) 65 (7,50%) 3.033 (7,12%) 1.372 (7,47%) Estadio IV y V; FGe < 30 2.922 (4,17%) 94 (9,93%) 1.642 (17,5%) 22 (2,54%) 898 (2,11%) 412 (2,25%) CAC; mg/día 75,8 (244) 137 (386) 154 (383) 37,1 (103) 64,8 (213) 61,0 (206) Antecedentes de HTA 53.105 (75,6%) 732 (77,3%) 7.973 (84,9%) 633 (73,0%) 31.559 (74,1%) 13.701 (74,6%) Antecedentes AVC 6.314 (8,99%) 104 (11,0%) 1.146 (12,2%) 69 (7,96%) 3.611 (8,48%) 1.554 (8,46%) Antecedentes 5.068 (7,22%) 84 (8,87%) 943 (10,0%) 57 (6,57%) 2.958 (6,95%) 1.203 (6,55%) arteriopatía periférica Antecedentes 10.051 (14,3%) 169 (17,8%) 1.924 (20,5%) 111 (12,8%) 5.761 (13,5%) 2.372 (12,9%) cardiopatía isquémica Antecedentes alguna 17.923 (25,5%) 280 (29,6%) 3.258 (34,7) 204 (23,5%) 10.394 (24,4%) 4.314 (23,5%) enfermedad CV Antecedentes de 5.674 (8,08%) 111 (11,7%) 1.615 (17,2%) 59 (6,81%) 2.813 (6,61%) 1.262 (6,87%) insuficiencia cardiaca Los porcentajes se refieren al total de la columna (familia iDPP4 utilizada). AVC: accidente vascular cerebral; CAC: cociente albumina/creatinina; CI: cardiopatía isquémica; CKD-EPI: Chronic Kidney Disease Epi- demiology; CV: cardiovascular; DM2: diabetes mellitus tipo 2; FGe: filtrado glomerular estimado; HDL: high density lipoprotein; HTA: hipertensión arterial; iDPP4: inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4; IMC: índice de masa corporal; LDL: low density lipoproteins; PA: presión arterial. 38,9% de los tratamientos con alogliptina, el 28,1% con saxa- En Corea14 , un amplio estudio retrospectivo poblacional gliptina, 32,7% con sitagliptina y 18,8% con vildagliptina. entre pacientes con DM2 y estadios IIIb y IV hallaron una En 2017 en EE. UU., Huang H et al.28 , estudiaron la sobre- sobredosificación de iDPP4 cercana al 40% en el 2011 que se dosificación solo en pacientes con estadios IIIb o superiores redujo al 24,4% 4 años después. (FG < 45) de insuficiencia renal y estima que existe un sobre- Como limitaciones hay que señalar: se trata de un estu- tratamiento de los iDPP4 en un 36,2% de los casos (57,9% dio descriptivo retrospectivo con registros clínicos con las con saxagliptina y 44,9% con sitagliptina), que son datos limitaciones que hay implícitas como el riesgo de infraregis- prácticamente idénticos a los de nuestro estudio (36,8%). tro y valores faltantes. Sin embargo, la receta electrónica Analizan, además, el coste total derivado de la DM2, obser- está implantada hace muchos años en nuestro sistema y en vando que es superior en los pacientes sobredosificados este estudio solamente se analizan pacientes con valores (304 $ anuales). completos en las variables principales. 87 J. Franch-Nadal, J. Real, M. Mata-Cases et al. Tabla 2 Pacientes tratados con iDPP4 en función del estadio de la función renal Total Estadio I Estadio II Estadio IIIa Estadio IIIb Estadio IV Estadio V FG ≥ 90 FG: 60-89 FG: 45-59 FG: 30-44 FG: 15-29 FG < 15 Total de casos Todos iDPP4 70.209 20.665 31.237 10.204 6.961 2.718 350 Alogliptina 947 (1,31) 251 (1,21) 372 (1,19) 107 (1,05) 123 (1,77) 76 (2,80) 18 (5,14) Linagliptina 9.392 (13,0) 1.323 (6,40) 2.447 (7,83) 1.612 (15,8) 2.368 (34,0) 1.423 (52,4) 219 (62,6) Saxagliptina 867 (1,20) 236 (1,14) 421 (1,35) 123 (1,21) 65 (0,93) 20 (0,74) 2 (0,57) Sitagliptina 42.571 13.305 19.548 5.787 (56,7) 3.033 (43,6) 834 (30,7) 64 (18,3) (59,0) (64,4) (62,6) Vildagliptina 18.358 5.550 (26,9) 8.449 (27,1) 2.575 (25,2) 1.372 (19,7) 365 (13,4) 47 (13,4) (25,5) En monoterapia Todos iDPP4 32.863 7.881 13.406 4.981 4.174 2.109 312 Alogliptina 424 (1,29) 87 (1,10) 140 (1,04) 50 (1,00) 68 (1,63) 62 (2,94) 17 (5,45) Linagliptina 5.354 (16,3) 475 (6,03) 1.065 (7,94) 876 (17,6) 1.566 (37,5) 1.173 (55,6) 199 (63,8) Saxagliptina 348 (1,06) 82 (1,04) 163 (1,22) 58 (1,16) 33 (0,79) 10 (0,47) 2 (0,64) Sitagliptina 17.405 4.722 (59,9) 7.770 (58,0) 2.615 (52,5) 1.655 (39,7) 588 (27,9) 55 (17,6) (53,0) Vildagliptina 9.332 (28,4) 2.515 (31,9) 4.268 (31,8) 1.382 (27,8) 852 (20,4) 276 (13,1) 39 (12,5) En tratamiento combinado Todos iDPP4 39.272 12.784 17.831 5.223 2.787 609 38 Alogliptina 523 (1,33) 164 (1,28) 232 (1,30) 57 (1,09) 55 (1,97) 14 (2,30) 1 (2,63) Linagliptina 4.038 (10,3) 848 (6,63) 1.382 (7,75) 736 (14,1) 802 (28,8) 250 (41,1) 20 (52,6) Saxagliptina 519 (1,32) 154 (1,20) 258 (1,45) 65 (1,24) 32 (1,15) 10 (1,64) 0 Sitagliptina 25.166 8.583 (67,1) 11.778 3.172 (60,7) 1.378 (49,4) 246 (40,4) 9 (23,7) (64,1) (66,1) Vildagliptina 9.026 (23,0) 3.035 (23,7) 4.181 (23,5) 1.193 (22,8) 520 (18,7) 89 (14,6) 8 (21,1) Entre paréntesis el porcentaje respecto al total de la columna (estadio de función renal). FG: filtrado glomerular; iDPP4: inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4. Tabla 3 Descriptiva de la dosis diaria prescrita de iDPP4 según el estadio de la insuficiencia renal Total Estadio I Estadio II Estadio IIIa Estadio IIIb Estadio IV Estadio V FG ≥ 90 FG: 60-89 FG: 45-59 FG: 30-44 FG: 15-29 FG < 15 Alogliptina 14,5 (9,08) 16,2 (8,66) 15,0 (9,88) 13,0 (8,58) 12,3 (7,90) 12,6 (7,06) 12,5 (10,3) Linagliptina 4,01 (1,97) 3,92 (1,87) 3,98 (1,91) 4,12 (2,04) 3,97 (2,00) 4,06 (1,97) 4,12 (2,25) Saxagliptina 3,23 (1,81) 3,26 (1,71) 3,27 (1,65) 3,29 (1,79) 2,89 (2,93) 2,64 (1,50) 3,56 (0,34) Sitagliptina 70,8 (34,8) 72,6 (33,8) 72,2 (35,1) 69,6 (35,0) 62,2 (35,0) 52,9 (34,1) 53,9 (27,1) Vildagliptina 77,8 (40,0) 80,3 (33,6) 79,6 (43,2) 76,0 (36,7) 67,2 (44,2) 54,4 (42,8) 43,9 (31,3) En cada celda la media de la DDP y entre paréntesis la desviación estándar. DDP: dosis diaria prescrita; FG: filtrado glomerular; iDPP4: inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4. Existía la posibilidad que durante el periodo de obser- terreno de los posibles efectos adversos que puedan presen- vación un sujeto pudiera experimentar cambios en la tarse. prescripción, tanto en la dosis, como en el inicio de un tra- Una revisión bibliográfica publicada recientemente ha tamiento combinado con otro antidiabético, o incluso en concluido que el perfil de efectos adversos de los inhi- el cambio de clase de iDPP4. Se han analizado conjunta- bidores de la DPP-4 en la insuficiencia renal no parece mente todas las situaciones posibles puesto que el objetivo diferente al de las personas con función renal normal; pero del estudio era realizar un análisis de la situación real y teniendo en cuenta los datos farmacocinéticos, se recomien- estudiar el patrón de prescripción del médico de atención dan ajustes de dosis para aquellos iDPP-4 con excreción renal primaria. significativa para evitar la acumulación de los fármacos29 . No se han analizado los cambios temporales del patrón La acumulación en plasma de inhibidores de la DPP-4 se de tratamiento ni las repercusiones clínicas que puede tener considera un riesgo potencial por la posibilidad que aparez- la sobredosificación de los iDPP4. Esta puede ser una línea can algún evento adverso desconocido30 o poco frecuente de futuros estudios en práctica real, especialmente en el pero potencialmente grave, como la insuficiencia cardíaca 88 Endocrinología, Diabetes y Nutrición 69 (2022) 83---91 Tabla 4 Ratio DDP/DDD-aj de los iDPP4 según el estadio de la insuficiencia renal Total Estadio I Estadio II Estadio IIIa Estadio IIIb Estadio IV Estadio V FG ≥ 90 FG: 60-89 FG: 45-59 FG: 30-44 FG: 15-29 FG < 15 Alogliptina 0,80 (0,70) 0,65 (0,35) 0,60 (0,40) 0,52 (0,34) 0,98 (0,63) 2,02 (1,13) 2,0 (1,64) Linagliptina 0,80 (0,39) 0,78 (0,37) 0,80 (0,38) 0,82 (0,41) 0,79 (0,40) 0,81 (0,39) 0,82 (0,45) Saxagliptina 0,70 (0,48) 0,65 (0,34) 0,65 (0,33) 0,66 (0,36) 1,16 (1,17) 1,06 (0,60) 1,42 (0,14) Sitagliptina 0,79 (0,49) 0,73 (0,34) 0,72 (0,35) 0,70 (0,35) 1,24 (0,70) 2,11 (1,37) 2,16 (1,08) Vildagliptina 0,84 (0,49) 0,80 (0,34) 0,80 (0,43) 0,76 (0,37) 1,34 (0,88) 1,09 (0,86) 0,88 (0,63) En cada celda la media del ratio DDP/DDD-aj y entre paréntesis la desviación estándar. DDD-aj: dosis diaria definida ajustada a la función renal; DDP: dosis diaria prescrita; FG: filtrado glomerular; iDPP4: inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4. Tabla 5 Frecuencia y porcentaje (%) de sobredosificacióna de los iDPP4 según estadio de insuficiencia renal Total Estadio I Estadio II Estadio IIIa Estadio IIIb Estadio IV Estadio V FG ≥ 90 FG: 60-89 FG: 45-59 FG: 30-44 FG: 15-29 FG < 15 Conjunto iDPP4 5.156 447 (2,16%) 768 (2,46%) 309 (3,03%) 2.730 822 (30,2%) 80 (22,9%) (7,15%) (39,2%) Conjunto iDPP4 4.974 437 (2,26%) 734 (2,55%) 274 (3,19%) 2.680 780 (60,2%) 69 (52,7%) excepto (7,93%) (58,4%) linagliptina Alogliptina 151 (15,9%) 4 (1,59%) 9 (2,42%) 2 (1,87%) 67 (54,5%) 57 (75,0%) 12 (66,7%) Linagliptina 182 (1,94%) 10 (0,76%) 34 (1,39%) 35 (2,17%) 50 (2,11%) 42 (2,95%) 11 (5,02%) Saxagliptina 56 (6,46%) 4 (1,69%) 3 (0,71%) 2 (1,63%) 34 (52,3% 11 (55,0%) 2 (100%) Sitagliptina 3.747 353 (2,65%) 588 (3,01%) 232 (4,01%) 1.909 616 (73,9%) 49 (76,6%) (8,80%) (62,9%) Vildagliptina 1.020 76 (1,37%) 134 (1,59%) 38 (1,48%) 670 (48,8%) 96 (26,3%) 6 (12,8%) (5,56%) a Ratio DPP/DDD-aj > 1,2. Los porcentajes se corresponden con el total de casos sobredosificados respecto al total de casos que utilizan el iDPP4 dentro de cada estadio de función renal. DDD-aj: dosis diaria definida ajustada a la función renal; DPP: dipeptidil peptidasa 4; iDPP4: inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4. Sobredosificación iDPP4 –ratio DDP / DDD-aj >1.2 70.0% 60.2% 58.4% 60.0% 52.7% 50.0% 39.2% 40.0% 30.2% 30.0% 22.9% 20.0% 10.0% 2.2% 2.3% 2.5% 2.6% 3.0% 3.2% 0.0% Estadio I (FG>89) Estadio II (FG 89-60) Estadio IIIa (FG59-45) Estadio IIIb (FG 44-30) Estadio IV (FG 29-15) Estadio V (FG<15) Todos iDPP4 iDPP4 no-linagliptina Figura 1 Sobredosificación del global de los iDPP4 y de los iDPP4 no-linagliptínicos. DDD-aj: dosis diaria definida ajustada a la función renal; DDP: dosis diaria prescrita. 89 J. Franch-Nadal, J. Real, M. Mata-Cases et al. o la pancreatitis29 . El riesgo de provocar una hipoglucemia Disponible en: https://www.aemps.gob.es/industria- es menos probable. Como principal fortaleza del estudio farmaceutica/etiquetado-y-prospectos/industria etiquetado señalaremos la gran muestra y largo periodo de estudio. Se preguntasrespuestas/?lang = ca. ha podido describir en un entorno de práctica médica real 5. Park H, Park C, Kim Y, Rascati KL. Efficacy and safety of dipep- tidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes: Meta-analysis. los hábitos de prescripción del médico de atención primaria Ann Pharmacother. 2012;46:1453---69. en la prescripción de los iDPP4. 6. Gómez-Huelgas R, Martínez-Castelao A, Artola S, Górriz JL, La reducción de dosis, además de las implicaciones que Menéndez E. Documento de consenso sobre el tratamiento de puede tener en la seguridad farmacológica, en ocasiones ha la diabetes tipo 2 en el paciente con enfermedad renal crónica. sido un argumento esgrimido para alegar un menor coste del Nefrología (Madr). 2014;34:34---45. tratamiento en estos pacientes28 . 7. Scheen AJ. Pharmacokinetics and clinical use of incretin-based Nuestros datos y los de la bibliografía muestran que, therapies in patients with chronic kidney disease and type 2 ante la presencia de insuficiencia renal, mayoritariamente diabetes. Clin Pharmacokinet. 2015;54:1---21. no se ajusta la dosis de los iDPP4. Aproximadamente un ter- 8. Centro de información online de medicamentos cio de los pacientes con DM2 e insuficiencia renal avanzada de la AEMPS --- CIMA website. Updated November, 16 2020 [consultado 17 Nov 2020] Disponible en: (FG < 45 ml/min/1,73 m2 ) tratados con iDPP4 están sobredo- https://cima.aemps.es/cima/publico/home.html. sificados. 9. Mata-Cases M, Franch-Nadal J, Real J, Cedenilla M, Mauricio D. La principal recomendación que se puede establecer a Prevalence and coprevalence of chronic comorbid conditions in partir del análisis de los datos necesariamente debe orien- patients with type 2 diabetes in Catalonia: A population-based tarse a la necesidad de cumplir con las recomendaciones de cross-sectional study. BMJ Open. 2019;9:e031281. la AEMPS y ajustar la dosis de los diferentes iDPP4 según el 10. Chen S, Siu K, Kovacs B, Stokes M, Rao P, Sander S, et al. Clinical nivel del filtrado glomerular. and economic outcomes associated with national kidney foun- dation guideline-concordant oral antidiabetic drug treatment among type 2 diabetes patients with chronic kidney disease. Financiación Curr Med Res Opin. 2012;28:493---501. 11. Mazer-Amirshahi M, Pourmand A. Advances in diabetes pharma- El presente trabajo no ha recibido ninguna financiación cotherapy: An update for the emergency provider. J Emerg Med. externa. 2018;54:73---80. 12. 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