Anales de Pediatría 97 (2022) 190---198 www.analesdepediatria.org ORIGINAL Efectividad y seguridad de los bisfosfonatos en el tratamiento de la osteoporosis infantil secundaria夽 Rocío Galindo Zavala a,b,∗ , Rosa Bou-Torrent c , Concepción Mir-Perelló d , Soledad Martínez Regueira e , Berta Magallares-López f y Mireia López-Corbeto g , en representación del Grupo de Trabajo de Osteogénesis Imperfecta y Osteoporosis Infantil Secundaria de la Sociedad Española de Reumatología Pediátrica a Unidad de Pediatría, Sección Reumatología Pediátrica, Hospital Materno-Infantil de Málaga, Málaga, España b Grupo IBIMA Multidisciplinar de Investigación Pediátrica c Unidad de Reumatología Pediátrica, Hospital Sant Joan de Déu, Esplugues de Llobregat, Barcelona, España d Unidad de Pediatría, Sección de Reumatología Pediátrica, Hospital Universitari Son Espases, Servicio de Pediatría, Grupo Multidisciplinar de Pediatría (IdISBa), Palma de Mallorca, España e Servicio de Pediatría, Complejo Hospitalario Universitario A Coruña, Hospital Teresa Herrera, A Coruña, España f Servicio de Reumatología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España g Unidad de Reumatología, Sección de Reumatología Pediátrica, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, España Recibido el 3 de marzo de 2021; aceptado el 30 de septiembre de 2021 Disponible en Internet el 4 de diciembre de 2021 PALABRAS CLAVE Resumen Bisfosfonatos; Introducción: Los estudios sobre efectividad y seguridad de los bisfosfonatos en osteoporosis Osteoporosis; infantil secundaria (OIS) son escasos. El objetivo fue analizar efectividad y seguridad de los Efectividad; bisfosfonatos en OIS. Seguridad; Pacientes y métodos: Estudio multicéntrico retrospectivo en < 18 años afectos de OIS tratados Niño con bisfosfonatos. Se recogieron variables clínicas. Se valoró densidad mineral ósea mediante el Z-score de densidad mineral ósea en columna lumbar (ZDMOcl) medido por absorciometría de rayos X de doble energía (DXA). Valoramos efectividad en función del cambio del ZDMOcl al año y a los dos años de su inicio y del descenso del número de fracturas/año. Los eventos adversos reportados fueron recogidos. Se realizó análisis descriptivo y bivariante. Resultados: Se reclutaron 32 pacientes. El ZDMOcl se incrementó al año del inicio del tra- tamiento ([-2,46 ±0,96] vs. [-1,54 ± 1,38]; p< 0,001). El número de fracturas/año disminuyó significativamente (1 [1-2] vs. 0 [0-0,61]; p< 0,001). El cambio en el ZDMOcl fue mayor en los pacientes deambulantes (1,88 + /- 0,72 vs. 0,55 + /-0,82; p = 0,07) y se correlacionó positiva- mente con el percentil del IMC (rho:0,564; p< 0,001). El descenso del número de fracturas/año fue mayor en los pacientes con menor tasa inicial de fracturas (rho:-0,47; p = 0,006) y cuanto 夽 Los resultados de este trabajo fueron presentados en el Congreso SERPE 2019, celebrado en Madrid del 21 al 23 de noviembre de 2019. ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: rociogalin@hotmail.com (R. Galindo Zavala). https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2021.09.008 1695-4033/© 2021 Asociación Española de Pediatrı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). Anales de Pediatría 97 (2022) 190---198 mayor era el Z-score inicial (rho:-0,47; p = 0,07). Se reportaron 10 eventos adversos leves en 7 pacientes (22%), todos con bisfosfonatos intravenosos. No se halló relación entre eventos adversos y las variables estudiadas. Conclusiones: Los bisfosfonatos son efectivos en OIS. La respuesta parece ser mejor en pacien- tes deambulantes, bien nutridos y en estadios precoces de la enfermedad. Resultan seguros, siendo los efectos adversos leves, aunque frecuentes. © 2021 Asociación Española de Pediatrı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by- nc-nd/4.0/). KEYWORDS Effectiveness and safety of bisphosphonates therapy in secondary osteoporosis in Bisphosphonates; children Osteoporosis; Abstract Treatment outcome; Introduction: There are few studies on effectiveness and safety of bisphosphonate therapy in Safety; secondary osteoporosis in children. The aim of this research was to analyse effectiveness and Child safety of bisphosphonates in secondary osteoporosis in children. Patients and methods: Multicentre retrospective study in patients younger than 18 suffering from secondary osteoporosis and who had received bisphosphonates. Clinical data were recor- ded. Bone mineral density was assessed in terms of bone mineral density Z-score in lumbar spine (ZBMDls) measured by dual-energy X-ray absorptiometry (DXA). Effectiveness was valued at changes in ZBMDls one and two years after the onset of bisphosphonates and at the decrease in the number of fractures a year. Adverse events reported were recorded. Descriptive and bivariant analysis were performed. Results: 32 patients were recruited. ZBMDls increased one year after the onset of treatment ([−2.46 ± 0.96] vs. [−1.54 ± 1.38]; p < .001). Fractures a year decreased significantly (1 [1---2] vs. 0 [0---0.61]; p < ,001). ZBMDls increase was higher in patients who were able to walk (1.88 ± 0.72 vs. 0.55 ± 0.82; p = .07) and correlated positively with body mass index (BMI) for age per- centile (rho: 0.564; p < .001). The decrease in the number of fractures a year was higher in patients with lower initial fracture rate (rho: −0.47; p = .006) and with higher initial ZBMDls (rho: −0.47; p = .07). 10 adverse events were reported in 7 patients (22%), all of them intrave- nous bisphosphonates related. No association was found between adverse events and studied variables. Conclusions: Bisphosphonates are effective in secondary osteoporosis in children. Response seems to be better in patients who are able to walk, well-nourished and in the early stages of the disease. Adverse events were frequent but mild. © 2021 Asociación Española de Pediatrı́a. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/ 4.0/). Introducción pero sin embargo, con frecuencia resultan insuficientes1 . Por esto, y ante los alentadores resultados obtenidos en La osteoporosis secundaria es una patología cada vez más osteoporosis del adulto y osteogénesis imperfecta, los bis- prevalente en el niño debido al aumento de la esperanza fosfonatos son cada vez más utilizados en osteoporosis de vida de los enfermos crónicos pediátricos y al uso de infantil secundaria3 . medicaciones osteotóxicas, entre otros factores1 . Es una Los bisfosfonatos son análogos sintéticos del pirofos- enfermedad caracterizada por una disminución de la masa fato que se depositan en el hueso. Al inicio de la fase ósea y alteraciones de la microarquitectura del hueso, que de resorción, son liberados y captados por el osteoclasto, conducen a un incremento de la fragilidad ósea y, conse- deteriorando su capacidad de formar el borde en cepi- cuentemente, a un riesgo elevado de presentar fracturas2 . llo, de adherirse a la superficie del hueso y de producir El abordaje de la osteoporosis infantil secundaria debe los protones y enzimas lisosómicas necesarios para conti- ser multidisciplinar, implicando a rehabilitadores, nutricio- nuar la resorción ósea4 . Se concentran selectivamente en nistas, reumatólogos y endocrinólogos, entre otros1 . el esqueleto, en lugares con alta tasa de remodelado y Para combatirla es fundamental la corrección de los fac- reducen la resorción ósea y aumentan la densidad mineral tores de riesgo y la suplementación con calcio y vitamina D ósea (DMO), manteniendo e incluso mejorando las propieda- en aquellos pacientes con un aporte insuficiente a través de des estructurales y materiales del hueso en condiciones de la dieta. Estas medidas pueden ser efectivas en casos leves, normalidad5 . 191 R. Galindo Zavala, R. Bou-Torrent, C. Mir-Perelló et al. Son fármacos hidrofílicos con una baja absorción intesti- Se realizó inicialmente estudio descriptivo de las varia- nal (< 1%) y un elevado volumen de distribución y se excretan bles recogidas, y posteriormente, análisis bivariante para por orina, por lo que su dosis debe ajustarse en función identificar factores relacionados con la efectividad y segu- del filtrado glomerular. Se eliminan muy lentamente del ridad de los bisfosfonatos. El cambio en el Z-score y el de la tejido óseo, manteniéndose en el organismo años tras la incidencia de fracturas no seguían distribución normal, por administración5 . Este hecho, junto a la escasez de trabajos lo que se utilizó el test U de Mann-Whitney para las varia- que valoraran la seguridad de estos fármacos a largo plazo bles cualitativas y se calculó el coeficiente rho de Spearman cuando son administrados en la infancia y a la observación de para las cuantitativas. Se consideró 0,05 como el límite de efectos teratógenos en ratas, ha hecho que durante mucho significación estadística. tiempo su uso en Pediatría se redujera al contexto de ensa- El estudio se adhirió a los principios de la Declaración de yos clínicos pediátricos y a casos graves donde la fragilidad Helsinki y la legislación internacional vigente en derechos ósea tenía una repercusión significativa en la calidad de vida humanos, biomedicina y protección de datos personales y del paciente. fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación del Su uso generalizado en osteogénesis imperfecta ha arro- Hospital Regional Universitario de Málaga. Se mantuvo la jado datos muy positivos sobre su perfil de seguridad a corto, confidencialidad de todos los datos, que fueron anonimiza- medio y largo plazo en niños6 , por lo que diferentes consen- dos. sos de expertos recomiendan considerarlos en pacientes con osteoporosis infantil secundaria3,7 , especialmente, en casos con escaso potencial de recuperación por estadio puberal, Resultados persistencia de factores de riesgo, etc. Sin embargo, los trabajos que valoran la eficiencia y seguridad de los bisfos- Se reclutaron 32 pacientes de 6 centros hospitalarios. Sus fonatos en osteoporosis infantil secundaria son escasos8 . características se recogen en la tabla 1. Las pautas de dosificación se ajustaron en todos los pacientes a las reco- Objetivo mendadas en OIS7 (tabla 2). Observamos un incremento significativo en ZDMOcl al año ([-2,46 ± 0,96] vs. [-1,54 ± 1,38]; p< 0,001) y a los dos El objetivo de este trabajo es analizar la efectividad y años ([-2,46 ± 0,96] vs. [-1,19 ± 0,5]; p = 0,001) del inicio del seguridad del tratamiento con bisfosfonatos en osteoporosis tratamiento, aunque las diferencias encontradas entre el infantil secundaria (OIS). ZDMOcl al año y a los dos no fueron significativas (fig. 1). El número de fracturas/año también disminuyó de forma Métodos significativa tras el inicio del tratamiento (1 [1-2] vs. 0 [0- 0,61]; p< 0,001), con un porcentaje medio de reducción del Estudio multicéntrico longitudinal retrospectivo en menores 63,75 + /- 29,60% (fig. 2). de 18 años afectos de OIS según los criterios de la Internatio- La magnitud del cambio en ZDMOcl al año del inicio del nal Society for Clinical Densitometry (ISCD) 20199 y tratados tratamiento fue mayor en los pacientes que deambulaban con bisfosfonatos, a los que se les hubiera realizado al menos (1,88 + /- 0,72 vs. 0,55 + /-0,82; p = 0,07) y se correlacionó dos absorciometrías de rayos X de doble energía (DXA) de positivamente con el percentil de IMC al inicio del trata- columna lumbar, una previa al inicio del tratamiento y otra miento (rho:0,564; p< 0,001) (tabla 3). al año, aproximadamente. El descenso del número de fracturas/año fue mayor en Tras la obtención del consentimiento informado, se reco- los pacientes con menor tasa inicial de fracturas (rho:-0,47; gieron datos demográficos, antropométricos, clínicos y de p = 0,006) y cuanto mayor era el Z-score al inicio del trata- tratamiento. Se valoró la DMO mediante el Z-score de DMO miento (rho:-0,47; p = 0,07) (tabla 4). en columna lumbar (ZDMOcl) medido por DXA, con ajuste Se reportaron 10 eventos adversos leves (6 síndro- según la talla, según la fórmula de ajuste propuesta por mes pseudogripales y 4 hipocalcemias asintomáticas) en 7 Zemel et al.10 , si la talla era igual o inferior al percentil pacientes (22%), todos ellos en relación con bisfosfonatos 3. intravenosos. No se halló relación entre los eventos adversos Valoramos la efectividad del tratamiento en función del y el sexo, la edad, la patología de base, la vía de adminis- cambio del ZDMOcl al año y a los dos años de su inicio y del tración del antirresortivo ni ninguna de las demás variables descenso del número de fracturas/año, evaluados mediante estudiadas. prueba T para datos apareados. Se calculó la incidencia de Dos pacientes fallecieron, estando en período de trata- fracturas antes del inicio del tratamiento, como el número miento, por complicaciones de su enfermedad de base. de fracturas de huesos largos y vertebrales que presentó el paciente hasta el inicio del tratamiento con bisfofonatos, dividido por el número de años transcurridos desde la pre- Discusión sentación de la primera fractura hasta el inicio de dicho tratamiento. Igualmente, la incidencia de fracturas tras el A pesar de la reciente generalización en el uso de bisfosfo- inicio del tratamiento con bisfosfonatos, se definió como el natos en OIS y de la recomendación del mismo en diferentes número de fracturas de huesos largos y vertebrales sufridas consensos de expertos3,7 , los estudios sobre su efectivi- por el paciente desde el inicio del tratamiento antirresortivo dad y seguridad en dicha patología son escasos8,11---14 . La hasta el reclutamiento, dividido por el número de años trans- mayoría evalúan su papel en el contexto de patologías pri- curridos desde el inicio del bisfosfonato. Todos los eventos marias determinadas11,12,14 , y con frecuencia no se valora la adversos reportados fueron recogidos. reducción en la tasa de fracturas como variable resultado12 , 192 Anales de Pediatría 97 (2022) 190---198 Tabla 1 Características demográficas, antropométricas, clínicas y de tratamiento Características demográficas y antropométricas de los pacientes (n = 32) Sexo (varón), n (%) 21 (65,6) Edad (años), m (DE) 10,6 (3,55) DE talla, m (DE) -1,95 (1,92) DE peso, m (DE) 0,09 (1,74) DE IMC, me (RIQ) -0,99 (-1,39- 0,00) Características clínicas de los pacientes (n = 32) Etiología de osteoporosis secundaria, n (%) Neurológica 19 (59,4) Hematológica 6 (18,8) Otras 7 (21,9) Bipedestación, n (%) 20 (62,5) Deambulación, n (%) 14 (43,8) Fracturas pretratamiento, me (RIQ) 1 (1-2) Presencia de fracturas vertebrales (sí), n (%) 12 (38,7) ZDMOcla pretratamiento, m (DE) -2,46 (±0,96) Edad primera fractura (años), m (DE) 8,9 (± 3,5) Tratamientos recibidos (n = 32) Corticoesteroides sistémicos, n (%) 8 (25) Antiepilépticos, n (%) 11 (34,4) Suplementos vitamina D3 , n (%) 23 (71,9) Fisioterapia, n (%) 20 (62,5) Características del tratamiento con bisfosfonatos (n = 32) Vía de administración (iv), n (%) 25 (78,1) Tipo de bifosfonato, n (%) Pamidronato 8 (25) Aledronato 5 (15,6) Zoledronato 17 (53,1) Risedronato 2 (6,3) Duración del tratamiento (meses), mediana (RIQ) 21,5 (14-24) Suspensión del tratamiento, n (%) 21 (65,6) Motivo de suspensión del tratamiento, n (%) ZDMOcla > -2 y ausencia de fracturas en un año 13 (40,6) Ausencia de fracturas 3 (9,4) Éxitusb 2 (6,3) Otros 3 (9,4) Efectos adversos, n (%) Síndrome pseudogripal 6 (18,9) Hipocalcemia asintomática 4 (12,5) DE: desviación estándar; IMC: índice de masa corporal; iv: intravenoso; M: media; me: mediana; RIQ: rango intercuartílico; ZDMOcl: Z-score de DMO en columna lumbar. a Corregido según talla en pacientes con talla < p3. b Por complicaciones derivadas de su enfermedad de base. o son trabajos realizados con tamaños de muestra muy en diferentes grupos de pacientes pediátricos8,11,14,16,17 , de pequeños11,14 . forma congruente con nuestros resultados, que mostraron En nuestro estudio se recogieron pacientes de 6 centros un incremento estadísticamente significativo del Z-score hospitalarios nacionales diferentes. al año del inicio del tratamiento antirresortivo, y que se Respecto a los datos de efectividad, aunque la última mantenía a los dos años. revisión de la Cochrane concluyó que no existía evi- En cuanto al efecto en la tasa de fracturas por fra- dencia suficiente para recomendar el tratamiento con gilidad, son escasos los trabajos que han evaluado este bisfosfonatos en pacientes pediátricos con osteoporosis parámetro8,11,14,17 , arrojando resultados contradictorios. En secundaria15 , estudios realizados con posterioridad han el trabajo realizado por Nasomyont et al. no se hallaron demostrado un incremento en la DMO medida mediante DXA diferencias en la incidencia de fracturas en pacientes con 193 R. Galindo Zavala, R. Bou-Torrent, C. Mir-Perelló et al. Tabla 2 Pautas de dosificación bisfosfonatos utilizados en la muestra Fármaco Vía de administración Dosis Pamidronato Intravenosa (diluida en < 1 año: 0,5 mg/kg cada 2 meses 100-250 ml de SSF, infundido en 1---2 años: 0,25-0,5 mg/kg/día 3 días consecutivos cada 3 meses 3-4 horas) 2---3 años: 0,375---0,75 mg/kg/día 3 días consecutivos cada 3 meses > 3 años: 0,5---1 mg/kg/día 3 días consecutivos cada 4 meses Dosis máxima: 60 mg/dosis y 11,5 mg/kg/año Zoledronato Intravenosa (diluir en 50 ml de 0,025-0,05 mg/kg cada 6 -12 meses SSF, infundir en 1 hora) Dosis máxima: 4 mg Alendronato Oral < 40 kg: 35 mg/semana >40 kg: 70 mg/semana Risedronato Oral < 40 kg: 15 mg/semana >40 kg: 30 mg/semana Figura 1 Evolución del Z-score de DMO en columna lumbar. fractura antes del inicio del tratamiento con bisfosfonatos. Además, algunos de los pacientes incluidos habían recibido bisfosfonatos orales antes de iniciar zoledronato o pami- dronato intravenosos, por lo que la incidencia de fracturas pretratamiento podría haber sido infraestimada. Tampoco halló diferencias en la tasa de fracturas el estudio realizado por Rooney et al., probablemente porque la mayor parte de los pacientes incluidos no cumplían los criterios de osteo- porosis de la ISDC y la tasa de fracturas pretratamiento era extremadamente baja17 . En consonancia con nuestros resul- tados, sí que hallaron una reducción significativa en la tasa de fracturas tras el inicio del bisfosfonato los estudios rea- lizados por Moon et al. en pacientes con parálisis cerebral infantil y osteoporosis secundaria14 , y los llevados a cabo por Nasomyont et al. en pacientes con atrofia musculoespinal11 , que mostraron una reducción estadísticamente significativa en la tasa de fracturas. Respecto a las variables que podrían influir en la efectividad de los bisfosfonatos, no han sido previamente Figura 2 Cambios en número de fracturas/año. estudiadas en niños. En adultos, sin embargo, hay trabajos que señalan que el número de fracturas disminuye más osteoporosis primaria, secundaria e inducida por corticoi- en mujeres y se relaciona de forma directa con el índice des, tratados con bisfosfonatos intravenosos8 . Sin embargo, FRAX18 , un score que valora el riesgo de presentar fracturas hasta el 20% de su muestra no cumplía criterios de osteo- por fragilidad en función de edad, sexo, IMC, consumo de porosis según la ISCD y el 12% no había presentado ninguna tóxicos como alcohol y tabaco, tratamiento con glucocor- 194 Anales de Pediatría 97 (2022) 190---198 Tabla 3 Cambio Z-score de DMO en columna lumbar al año de tratamiento según variables estudiadas Variables cualitativas Cambio ZDMOcla p Sexo Varón, me (RIQ) 0,7 (0,38-1,24) 0,658 Mujer, me (RIQ) 0,3 (0,00- 1,60) Fisioterapia Sí, me (RIQ) 0,55 (0,00-0,85) 0,098 No, me (RIQ) 0,85 (0,63-1,54) Suplementación con vitamina D Sí, me (RIQ) 0,70 (0,30 --- 1,37) 0,363 No, me (RIQ) 0,70 (-0,05 --- 1,73) Corticoterapia sistémica Sí, me (RIQ) 0,75 (0,31- 1,25) 0,131 No, me (RIQ) 0,70 (0,08 --- 1,4) Tratamiento antiepiléptico Sí, me (RIQ) 0,4 (-0,1- 0,9) 0,247 No, me (RIQ) 0,7 (0,33 -1,55) Bipedestación Sí, me (RIQ) 0,76 (0,31 --- 1,47) 0,089 No, me (RIQ) 0,65 (0,00 --- 0,85) Deambulación Sí, me (RIQ) 0,95 (0,64- 1,37) 0,007 No, me (RIQ) 0,65 (0,00-0,92) Presencia fracturas vertebrales Sí, me (RIQ) 0,33 (-0,08 --- 1,25) 0,678 No, me (RIQ) 0,70 (0,40 --- 1,10) Vía administración bisfosfonato IV, me (RIQ) 0,70 (0,15 --- 0,90) 0,671 Oral, me (RIQ) 1,37 (0,30 --- 1,60) Suspensión del tratamiento Sí, me (RIQ) 0,8 (0,30 --- 1,55) 0,155 No, me (RIQ) 0,4 (-0,1 --- 0,71) Presencia efectos secundarios Sí, me (RIQ) 0,70 (0,04 --- 2,1) 0,852 No, me (RIQ) 0,70 (0,00 --- 1,24) Variables cuantitativas Coeficiente rho de Spearman p Edad (años) -0,219 0,229 DE de talla al inicio del tratamiento -0,096 0,606 DE de peso al inicio del tratamiento -0,359 0,064 DE de IMC al inicio del tratamiento 0,587 < 0,001 Z-score al inicio del tratamientoa -0,182 0,319 Fracturas/añob 0,235 0,195 Duración tratamiento (meses) -0,179 0,326 DE: desviación estándar; IMC: índice de masa corporal; me: mediana; RIQ: rango intercuartílico; ZDMOcl: Z-score de DMO en columna lumbar. a Corregido según talla en pacientes con talla < p3. b N.◦ de fracturas/año desde la primera fractura. ticoides, antecedentes familiares de fractura de cadera, como son los pacientes que mantienen la deambulación, con fracturas previas, presencia de patologías fuertemente aso- menor incidencia de fracturas y Z-score más elevado al inicio ciadas a osteoporosis y DMO en cuello femoral19 . El grupo de del tratamiento. No se observaron diferencias con respecto pacientes en el que la reducción de las fracturas fue mayor, al sexo, ni tampoco en función de si habían recibido corticoi- fueron mujeres con osteoporosis inducida por corticoides18 . des orales. Probablemente, estas diferencias se deban a las Curiosamente, en nuestro trabajo, se ha observado mayor peculiaridades del metabolismo óseo del niño, que combina efectividad de los bisfosfonatos en los pacientes que tienen el remodelado óseo con el modelado, proceso fundamental menor riesgo de presentar fracturas por fragilidad, que se para el crecimiento del hueso en la etapa infantil20 . encuentran en estadios más iniciales de la enfermedad, Además, también influyen las diferencias hormonales de 195 R. Galindo Zavala, R. Bou-Torrent, C. Mir-Perelló et al. Tabla 4 Descenso n.◦ fracturas/año (%) según variables estudiadas Variables cualitativas % reducción fracturas p Sexo Varón, me (RIQ) 100 (20,88-100,00) 0,870 Mujer, me (RIQ) 100 (17,31 -100,00) Fisioterapia Sí, me (RIQ) 100,00 (100,00-100,00) 0,157 No, me (RIQ) 91,75 (0,00-100,00) Suplementación con vitamina D Sí, me (RIQ) 100,00 (0,00-100,00) 0,114 No, me (RIQ) 100,00 (100,00-100,00) Corticoterapia sistémica Sí, me (RIQ) 100,00 (0,00 - 100,00) 0,413 No, me (RIQ) 100,00 (83,50 --- 100,00) Tratamiento antiepiléptico Sí, me (RIQ) 100,00 (23,08 -100,00) 0,811 No, me (RIQ) 100,00 (0,00 --- 100,00) Bipedestación Sí, me (RIQ) 100,00 (0,00 --- 100,00) 0,852 No, me (RIQ) 100,00 (23,08 --- 100,00) Deambulación Sí, me (RIQ) 100,00 (0,00 --- 100,00) 0,114 No, me (RIQ) 100,00 (100,00 -100,00) Fracturas vertebrales Sí, me (RIQ) 100,00 (0,00 --- 100,00) 0,359 No, me (RIQ) 100,00 (80,77 --- 100,00) Vía administración bisfosfonato IV, me (RIQ) 100,00 (0,00 -100,00) 0,214 Oral, me (RIQ) 100,00 (100,00 --- 100,00) Suspensión del tratamiento Sí, me (RIQ) 100,00 (83,50 --- 100,00) 0,576 No, me (RIQ) 100,00 (0,00 --- 100,00) Efectos secundarios Sí 100,00 (100,00 --- 100,00) 0,413 No 100,00 (0,00 --- 100,00) Variables cuantitativas Coeficiente rho de Spearman p Edad (años) 0,193 0,307 DE de talla al inicio del tratamiento 0,011 0,957 DE de peso al inicio del tratamiento 0,501 0,065 DE de IMC al inicio del tratamiento 0,124 0,514 Z-score al inicio del tratamientoa 0,525 0,030 Fracturas/añob -0,47 0,006 Duración tratamiento (meses) 0,252 0,179 DE: desviación estándar; IMC: índice de masa corporal; me: mediana; RIQ: rango intercuartílico. a Corregido según talla en pacientes con talla < p3. b N.◦ de fracturas/año desde la primera fractura al inicio del tratamiento con bisfosfonato. ambas etapas, ya que los estudios publicados en adultos si los pacientes habían recibido o no en algún momento a lo incluyen mujeres posmenopaúsicas. Por último, al contrario largo de su vida, sin analizar la dosis o la duración. de lo que ocurre en adultos, no encontramos diferencias en Sin embargo, tanto los estudios en adultos como nues- función del tratamiento con corticoides. Este hecho puede tro trabajo, muestran una mejor respuesta en los pacientes ser debido a que las pautas de corticoides en niños se pres- con mayor IMC18 . Si tenemos en cuenta que los pacientes de criben habitualmente a dosis bajas y se mantienen el menor nuestra muestra tenían, en general, DE de IMC bajas (tabla tiempo posible, y al mayor potencial de recuperación del 1), aquel dato podría reflejar cómo un adecuado estado tejido óseo del niño respecto al adulto. Además, cabe des- nutricional repercute positivamente en la adquisición de tacar que en las variables del estudio únicamente se recogió masa ósea. Además, el estímulo mecánico que recibe el 196 Anales de Pediatría 97 (2022) 190---198 hueso en aquellos pacientes con mayor IMC21 , podría favo- Bibliografía recer el efecto de los bisfosfonatos. Es probable que otros factores, como el estadio puberal o 1. Galindo Zavala R, Nuñez Cuadros E, Diaz Cordoves-Rego G, Urda la patología de base del paciente, influyan en la efectividad Cardona AL. Advances in the treatment of secondary osteopo- de los bisfosfonatos, sin embargo esto no pudo ser demos- rosis. An Pediatr. 2014;81:399 e1---7e. trado con nuestro trabajo en el que el tamaño muestral fue 2. Gordon CM, Leonard MB, Zemel BS. 2013 Pediatric Position pequeño y la metodología, retrospectiva. Development Conference: executive summary and reflections. En cuanto al perfil de seguridad, el porcentaje de eventos J Clin Densitom. 2014;17:219---24. 3. Simm PJ, Biggin A, Zacharin MR, Rodda CP, Tham E, Siafarikas adversos publicado en diferentes trabajos sobre bisfosfona- A, et al. Consensus guidelines on the use of bisphosphonate tos en osteoporosis infantil secundaria oscila entre el 1616 y therapy in children and adolescents. J Paediatr Child Health. el 48%8 , según la patología de base y la proporción de bisfos- 2018;54:223---33. fonatos intravenosos utilizados. En nuestro estudio, el 22% 4. Papapoulos SE. Bisphosphonate therapy in children with secon- de los pacientes presentaron algún evento adverso, todos dary osteoporosis. Horm Res Paediatr. 2011;76 Suppl 1:24---7. ellos en relación con bisfosfonatos intravenosos. En otros 5. Bachrach LK, Ward LM. Clinical review 1: Bisphosphonate estudios se ha observado una mayor incidencia de efectos use in childhood osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab. secundarios en estos frente a los de administración oral22 , 2009;94:400---9. lo que nos podría llevar a plantearnos, dado que no pare- 6. Marrani E, Giani T, Simonini G, Cimaz R. Pediatric Osteo- cen presentar diferencias en su eficiencia, si deberían ser de porosis: Diagnosis and Treatment Considerations. Drugs. 2017;77:679---95. elección los bisfosfonatos orales en el tratamiento de la OIS. 7. Galindo-Zavala R, Bou-Torrent R, Magallares-López B, Mir- Sin embargo, es importante destacar que, tanto en nuestro Perelló C, Palmou-Fontana N, Sevilla-Pérez B, et al. Expert estudio como en otros publicados, los bisfosfonatos orales se panel consensus recommendations for diagnosis and treatment indican únicamente en aquellos pacientes que pueden tragar of secondary osteoporosis in children. Pediatr Rheumatol Online el comprimido entero y mantener posición erguida 30 min J. 2020;18:20. tras su administración y que no presentan factores de riesgo 8. Nasomyont N, Hornung LN, Gordon CM, Wasserman H. de esofagitis, el efecto adverso más temido cuando los bisfo- Outcomes following intravenous bisphosphonate infusion in fonatos son usados por esta vía. En este grupo de pacientes, pediatric patients: A 7-year retrospective chart review. Bone. podrían ser de elección los bisfosfonatos orales, sin embargo 2019;121:60---7. de no cumplirse estos requisitos, la recomendación actual 9. Shuhart CR, Yeap SS, Anderson PA, Jankowski LG, Lewiecki EM, Morse LR, et al. Executive Summary of the 2019 ISCD Position es utilizar la vía intravenosa. Además, los efectos adversos Development Conference on Monitoring Treatment, DXA Cross- observados con bisfosfonatos intravenosos son leves, como calibration and Least Significant Change, Spinal Cord Injury, síndrome pseudogripal tras la primera infusión o hipocalce- Peri-prosthetic and Orthopedic Bone Health, Transgender Medi- mia asintomática. Esto, unido a la comodidad de la posología cine, and Pediatrics. J Clin Densitom Off J Int Soc Clin Densitom. del zoledronato, hace que sea uno de los más utilizados en 2019;22:453---71. pediatría, como refleja nuestro trabajo. 10. Zemel BS, Leonard MB, Kelly A, Lappe JM, Gilsanz V, Oberfield S, Este estudio presenta algunas limitaciones. Al ser un tra- et al. Height adjustment in assessing dual energy x-ray absorp- bajo retrospectivo, algunas variables importantes como el tiometry measurements of bone mass and density in children. J aporte de calcio en la dieta, parámetros de actividad física o Clin Endocrinol Metab. 2010;95:1265---73. la dosis acumulada de corticoides no pudieron ser recogidos. 11. Nasomyont N, Hornung LN, Wasserman H. Intravenous bisp- hosphonate therapy in children with spinal muscular atrophy. Además, el tiempo medio de seguimiento fue insuficiente Osteoporos Int a J Establ as result Coop between Eur Found para poder valorar efectividad y seguridad a largo plazo y el Osteoporos Natl Osteoporos Found USA. 2020;31:995---1000. tamaño muestra fue pequeño. Igualmente, no valoramos la 12. Inoue Y, Mitsunaga K, Yamamoto T, Chiba K, Yamaide F, Nakano evolución tras la suspensión del tratamiento. T, et al. Early use of alendronate as a protective factor Sin embargo, sí que podemos concluir que los bisfosfona- against the development of glucocorticoid-induced bone loss tos constituyen una alternativa efectiva en OIS. La respuesta in childhood-onset rheumatic diseases: a cross-sectional study. al tratamiento parece ser mejor en pacientes con buen Pediatr Rheumatol Online J. 2018;16:36. estado nutricional, menor edad y estadios precoces de la 13. Watanabe R, Inoue D. Smoking & Bone. Clin Calcium. enfermedad. 2016;26:1445---50. Además, aunque presentan efectos adversos leves rela- 14. Moon SJ, An YM, Kim SK, Kwon YS, Lee JE. The effect of low- dose intravenous bisphosphonate treatment on osteoporosis in tivamente frecuentes, podemos afirmar que son fármacos children with quadriplegic cerebral palsy. Korean J Pediatr. seguros en la infancia. 2017;60:403---7. En cualquier caso, son necesarios estudios prospectivos 15. Ward L, Tricco AC, Phuong P, Cranney A, Barrowman N, Gaboury y con mayor tamaño de muestra para poder conocer mejor I, et al. Bisphosphonate therapy for children and adoles- la eficacia y seguridad de los bisfosfonatos en osteoporosis cents with secondary osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev. infantil secundaria. 2007:CD005324. 16. Jacobson DL, Lindsey JC, Gordon C, Hazra R, Spiegel H, Ferreira F, et al. Alendronate Improves Bone Mineral Density Conflicto de intereses in Children and Adolescents Perinatally Infected With Human Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. 197 R. Galindo Zavala, R. Bou-Torrent, C. Mir-Perelló et al. Immunodeficiency Virus With Low Bone Mineral Density for Age. 19. Leslie WD, Lix LM, Johansson H, Oden A, McCloskey E, Kanis JA. Clin Infect Dis an Off Publ Infect Dis Soc Am. 2020;71:1281---8. Spine-hip discordance and fracture risk assessment: a physician- 17. Rooney M, Bishop N, Davidson J, Beresford MW, Pilking- friendly FRAX enhancement. Osteoporos Int a J Establ as result ton C, Donagh JM, et al. The prevention and treatment Coop between Eur Found Osteoporos Natl Osteoporos Found of glucocorticoid-induced osteopaenia in juvenile rheumatic USA. 2011;22:839---47. disease: A randomised double-blind controlled trial. EClinical- 20. Davies JH, Evans BA, Gregory JW. Bone mass acquisition in Medicine. 2019;12:79---87. healthy children. Arch Dis Child. 2005;90:373---8. 18. Hoff M, Skovlund E, Meyer HE, Langhammer A, Søgaard 21. Fintini D, Cianfarani S, Cofini M, Andreoletti A, Ubertini GM, AJ, Syversen U, et al. Does treatment with bisphosphona- Cappa M, et al. The Bones of Children With Obesity. Front Endo- tes protect against fractures in real life? The HUNT study, crinol (Lausanne). 2020;11:200. Norway. Osteoporos Int a J Establ as result Coop bet- 22. Lv F, Liu Y, Xu X, Song Y, Li L, Jiang Y, et al. 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