Anales de Pediatría 96 (2022) 309---318 www.analesdepediatria.org ORIGINAL Experiencia del Grupo Español de Trasplante Hematopoyético (GETMON-GETH) en el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en leucemia aguda linfoblástica Philadelphia Víctor Galán Gómez a , Lydia de la Fuente Regaño b , Antonia Rodríguez Villa c , Cristina Díaz de Heredia Rubio d , Marta González Vicent e , Isabel Badell Serra f , José María Fernández g , Antonia Isabel Pascual Martínez h , José María Pérez Hurtado i , Mónica López Duarte j , M. Soledad Maldonado Regalado k y Antonio Pérez-Martínez l,∗ a Hemato-Oncología Pediátrica, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España b Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid. Madrid, España c Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, España d Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España e Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid, España f Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España g Hemato-Oncología Pediátrica, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, España h Hemato-Oncología Pediátrica, Hospital Materno Infantil Carlos Haya, Málaga, España i Hemato-Oncología Pediátrica, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España j Hemato-Oncología Pediátrica, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, Cantabria, España k Hemato-Oncología Pediátrica, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España l Hemato-Oncología Pediátrica, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España Recibido el 5 de noviembre de 2020; aceptado el 23 de febrero de 2021 Disponible en Internet el 26 de marzo de 2021 PALABRAS CLAVE Resumen Leucemia Introducción: Los resultados de los pacientes con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda linfoblástica aguda; con cromosoma de Philadelphia (LLA-Ph) continúan siendo desfavorables comparados con los Cromosoma de otros tipos de leucemias linfoblásticas agudas, pese a las mejoras en los tratamientos farma- Philadelphia; cológicos y los avances del trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: aperezmartinez@salud.madrid.org (A. Pérez-Martínez). https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2021.02.015 1695-4033/© 2022 Asociación Española de Pediatrı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). V. Galán Gómez, L. de la Fuente Regaño, A. Rodríguez Villa et al. Pacientes y métodos: Se ha analizado el papel del TPH alogénico en pacientes diagnosticados de BCR/ABL; LLA-Ph mediante un estudio multicéntrico donde se recogen datos pertenecientes a 70 pacientes Trasplante de reportados por el Grupo Español de Trasplante Hematopoyético (GETH), diagnosticados de esta progenitores enfermedad trasplantados en distintos hospitales españoles entre los años 1998 y 2014. hematopoyéticos; Resultados: La realización del TPH a partir del año 2004, en primera remisión completa (RC) y Imatinib; con el empleo de timoglobulina (ATG) como parte del acondicionamiento, impactó favorable- Enfermedad de mente en la supervivencia global (SG). El TPH a partir del año 2004 en primera RC, así como el injerto contra tratamiento con ATG y el desarrollo de enfermedad de injerto contra receptor aguda (EICRa), receptor aumentaron la supervivencia libre de eventos (SLE). La administración de imatinib, así como la ausencia de enfermedad mínima residual previas al TPH, junto con la EICRa redujeron la probabilidad de recaída. La edad del paciente inferior a 10 años, el estado de primera RC y el empleo de ATG en el acondicionamiento disminuyeron la mortalidad relacionada con el TPH. Conclusiones: Los pacientes en primera RC que han recibido ATG durante el acondicionamiento presentan mayores SG y SLE. La indicación de TPH debería considerarse en estas situaciones. © 2022 Asociación Española de Pediatrı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by- nc-nd/4.0/). KEYWORDS Experience of the Spanish Group for Hematopoietic Transplantation (GETMON-GETH) Acute lymphoblastic in allogenic hematopoietic stem cell transplantation in Philadelphia acute leukemia; lymphoblastic leukemia Philadelphia Abstract chromosome; Introduction: Outcomes in patients diagnosed of acute lymphoblastic leukemia with Phila- BCR/ABL; delphia chromosome (Ph-ALL) remains unfavourable compared to other subtypes of acute Hematopoietic stem lymphoblastic leukemia despite improvements in drug treatments as well as advances in hema- cell transplantation; topoietic stem cell transplantation (HSCT). Imatinib; Patients and methods: The role of allogeneic HSCT in Ph-ALL patients has been analysed Graft versus host through a multicentric study where data belonging to 70 patients diagnosed of this entity in disease different center that received HSCT between years 1998 and 2014, were reported by the Grupo Español de Trasplante Hematopoyético (GETH). Results: The performance of HSCT from year 2004, in first complete remission (CR) status with thymoglobulin (ATG) based conditioning had a favorable impact on overall survival (OS). HSTC performance from year 2004, in first CR with ATG-based conditioning in addition to acute graft versus host disease (aGvHD) development, increased event free survival (EFS). Treatment with imatinib as well as undetectable minimal residual disease (MRD) prior to HSCT, combined with aGvHD, reduced risk of relapse (RR). Patient age less than 10 years when HSCT, first CR and ATG-based conditioning were associated to a lower transplant related mortality (TRM). Conclusions: Patients that could achieve first CR that also received ATG-based conditioning had a better OS and EFS, so HSCT should be considered for this group of patients. © 2022 Asociación Española de Pediatrı́a. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/ 4.0/). Introducción El cromosoma resultante de la translocación (9;22) (q34;q11) es conocido con el nombre de cromosoma de El cáncer infantil supone la primera causa de muerte por Philadelphia. Fue descrito por primera vez en 1960 por enfermedad desde el primer año de vida hasta la adolescen- Nowell y Hungerford4 en pacientes adultos con leucemia cia. La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la neoplasia mieloide crónica, y posteriormente se asoció con la pato- más frecuente1 . La mortalidad debida a esta enfermedad genia de algunos tipos de leucemia mieloide aguda, LLA y ha disminuido notablemente en los últimos años, llegando a leucemias de linaje ambiguo. La translocación (9;22) del tasas de supervivencia global (SG) a los 5 años superiores al gen codificante para la tirosín-cinasa ABL1 (cromosoma 9) 90%2 . Sin embargo, la presencia de alteraciones genéticas y el promotor BCR (cromosoma 22) genera el gen de fusión como la translocación (9;22), encontrada entre el 2 y el 4% BCR-ABL1, que codifica a su vez una proteína con activi- de los pacientes pediátricos con LLA se asocia a un mayor dad tirosín-cinasa constitucional5 . Este hecho confiere en los riesgo de refractariedad y de recaída3 . precursores hematopoyéticos una activación permanente de 310 Anales de Pediatría 96 (2022) 309---318 vías de proliferación celular, favoreciendo la patogenia de la Tabla 1 Características de los pacientes al diagnóstico de enfermedad mediante la inhibición de vías de diferenciación la LLA-Ph (n = 70) y la dotación de resistencia a los tratamientos habituales6 . Los pacientes con diagnóstico de LLA con cromosoma Centros participantes 10 de Philadelphia (LLA-Ph) han sido considerados tradicio- Mediana de edad al diagnóstico en años (RIQ) 7,66 (6,67) nalmente de alto riesgo y de pronóstico desfavorable. Sexo (n/%) El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos Varones 41/58,57 (TPH) ha mejorado la supervivencia de manera significativa Mujeres 29/41,43 en este tipo de enfermedad, frente al empleo exclusivo de Leucocitos al diagnóstico × 109 /l (RIQ) 45 (93,9) quimioterapia7,8 . Infiltración del SNC (n/%) La incorporación de fármacos inhibidores de la tirosín- Sí 1/1,43 cinasa (ITK) al tratamiento quimioterápico estándar ha No 69/98,57 supuesto una mejoría considerable en el pronóstico de la LLA-Ph, alcanzando supervivencias libres de eventos a los 5 EMR (qPCR BCR/ABL1) tras inducción (n/%) años en torno al 70%9,10 , aunque aún inferior al resto de los Positiva 37/52,86 pacientes pediátricos con LLA no Ph11 . Negativa 33/47,14 El imatinib es un ITK que ejerce su acción biológica al Quimioterapia + imatinib (n/%) interaccionar con ABL, inhibiendo su fosforilación y, por Sí 42/60 tanto, la activación de cascadas de señalización intrace- No 28/40 lular relacionadas con proliferación. Además, favorece EMR: enfermedad mínima residual; qPCR: reacción en cadena de la apoptosis celular12-14 . En combinación con quimiote- polimerasa cuantitativa; RIQ: rango intercualtílico; SNC: sistema rapia intensiva seguida de TPH, ha demostrado mayores nervioso central. tasas de supervivencia15-18 . Sin embargo, en monoterapia no ha demostrado efectividad debido al desarrollo de resistencias11 . se ha incluido a 70 pacientes con diagnóstico de LLA-Ph que La respuesta precoz al tratamiento determinada por recibieron TPH pertenecientes a 10 hospitales españoles. La la cuantificación de la enfermedad mínima residual (EMR) mediana de edad al diagnóstico de la enfermedad fue de mediante técnicas inmunofenotípicas o moleculares, como 7,66 años (rango intercuartílico [RIQ] 6,67). Las caracterís- la reacción en cadena de polimerasa cuantitativa (qPCR), ticas clínicas de los pacientes y la enfermedad al diagnóstico constituye un factor pronóstico de gran relevancia en la LLA, se muestran en la tabla 1. obteniéndose mejores resultados en aquellos pacientes que Los pacientes fueron tratados de acuerdo con los consiguen negativizarla10,19-21 . protocolos de la SEHOP y el PETHEMA, y el protocolo Berlín- Los pacientes tratados con quimioterapia convencional Frankfurt-Münster (BFM). e imatinib que al finalizar la inducción alcanzan remisión El estudio ha sido realizado sin modificar ningún dato de completa (RC) con EMR negativa son considerados de bajo los sistemas de información y sin mantener contacto directo riesgo. En este grupo de pacientes, los resultados en cuanto con los pacientes. Los datos han sido codificados asignando a supervivencia no son inferiores a aquellos que además un número de caso a cada paciente e incluyendo los datos reciben TPH. Sin embargo, aquellos pacientes que al fina- demográficos estrictamente necesarios para el análisis de lizar la inducción presentan EMR positiva, considerados en los resultados. El estudio ha sido aprobado por el Comité de este caso de alto riesgo, sí que obtendrían mejores tasas de Ética de Investigación Clínica del Hospital Universitario La supervivencia con la realización de TPH9,15,22 . Paz. Actualmente, en nuestro país los pacientes pediátricos con diagnóstico de LLA-Ph reciben tratamiento quimio- Situación clínica en el momento del TPH terápico según el protocolo de la Sociedad Española de Hemato-Oncología Pediátrica (SEHOP) y el Programa Español Se incluyó a pacientes en primera, segunda o posteriores de Tratamientos en Hematología (PETHEMA) versión 2013, remisiones completas. La medición de la EMR se realizó dentro del grupo de pacientes de alto riesgo, asociando mediante el inmunofenotipo o mediante qPCR del gen imatinib desde el día 15 de la inducción al tratamiento qui- BCR/ABL1. Un total de 46 pacientes (65,72%) recibieron mioterápico convencional. tratamiento con imatinib: 30 pacientes lo recibieron exclusi- El objetivo principal de este estudio es analizar el vamente previo al TPH, 4 de manera posterior y 12 pacientes impacto clínico del TPH en nuestro medio en los pacientes lo recibieron antes y después del TPH. Otros ITK, además pediátricos con diagnóstico de LLA-Ph, analizando la serie de imatinib, fueron empleados en determinados pacientes histórica reportada por el Grupo Español de Trasplante de (tabla 2). Médula en Niños (GETMON) junto con el Grupo Español de Trasplante Hematopoyético (GETH). Tipo de donante, fuente de progenitores hematopoyéticos y acondicionamiento Pacientes y métodos Los donantes fueron familiares o no emparentados HLA Pacientes idénticos en todos los casos. Las fuentes de progeni- tores hematopoyéticos posibles fueron sangre de cordón Se ha realizado un estudio observacional, multicéntrico y de umbilical, médula ósea o sangre periférica. Se consi- carácter retrospectivo, durante los años 1998-2014 en el que deró acondicionamiento mieloablativo aquel que incluía 311 V. Galán Gómez, L. de la Fuente Regaño, A. Rodríguez Villa et al. Tabla 2 Características del TPH Tabla 2 (continuación) Mediana de edad al TPH en años (RIQ) 9 (7,51) Causas de MRT (n/%) Estado previo al TPH (n/%) Infección 11/42,31 1.a Remisión completa 52/74,28 EICR 7/26,92 2.a Remisión completa 9/12,86 Neumonía idiopática 4/15,38 > 2.a remisión completa 9/12,86 Hemorragia 1/3,85 SOS 1/3,85 qPCR BCR/ABL1 previa al TPH (n/%) MAT 1/3,85 Positiva 30/42,86 Segunda neoplasia 1/3,85 Negativa 36/51,43 Mediana seguimiento en años (RIQ) 6,92 (12,25) Imatinib (n/%) ATG: timoglobulina; CsA: ciclosporina A; EICR: enfermedad de Previo TPH 30/42,86 injerto contra receptor; ICT: irradiación corporal total; ITK: Post-TPH 4/5,71 inhibidores tirosín-cinasa; MAT: microangiopatía trombótica pos- Previo y post-TPH 12/17,14 trasplante; MMF: micofenolato mofetil; MO: médula ósea; MRT: Nunca 24/34,29 mortalidad relacionada con el TPH; MTX: metotrexato; PH: progenitores hematopoyéticos; PRED: prednisona; RIQ: rango Otros ITK intercuartílico; SCU: sangre de cordón umbilical; SOS: síndrome Dasatinib 4/5,7 de obstrucción sinusoidal; SP: sangre periférica; TPH: trasplante Dasatinib y nilotinib 3/4,3 de progenitores hematopoyético. Tipo de donante (n/%) Familiar HLA idéntico 24/34,29 irradiación corporal total (ICT) o busulfán a altas dosis, No familiar HLA idéntico 46/65,71 y acondicionamiento de intensidad reducida aquel que Fuente de PH (n/%) combinaba fludarabina con agentes alquilantes. Tanto el tra- SCU 21/30 tamiento inmunosupresor postrasplante como su duración se MO 32/45,71 realizaron según criterios de cada centro. Se consideró como SP 17/24,29 variable para el estudio el haber recibido tratamiento con timoglobulina (ATG) como profilaxis frente a la enfermedad Acondicionamiento (n/%) de injerto contra receptor (EICR). El resto de las variables Mieloablativo 55/78,57 relacionadas con el TPH se recogen la tabla 2. Intensidad reducida 15/21,43 ICT (n/%) Complicaciones postrasplante Sí 41/58,57 No 29/41,43 Se contabilizaron los fallos de injerto (tanto primarios como Profilaxis EICR con ATG (n/%) secundarios) en una única categoría. La EICR se ha reco- Sí 41/58,57 gido acorde con los criterios del National Institutes of Health No 29/41,3 (NIH)23,24 . En el estudio se ha considerado EICR aguda leve Mediana de células nucleadas totales 26,2 (45,77) en grado i y moderada-grave en grados ii-iv. Se recogieron infundidas × 109 /l (RIQ) las infecciones que a juicio de cada centro fueron conside- Fallo de injerto (n/%) 2/2,86 radas graves por precisar ingreso hospitalario u otro tipo de Inmunosupresión farmacológica (n/%) intervención. CsA 10/14,3 CsA + MTX 38/54,3 Recaída, estatus al final del seguimiento y CsA + PRED 16/22,9 mortalidad relacionada con el trasplante CsA + MMF 3/4,3 EICR aguda (n/%) Se recoge la frecuencia de pacientes que presentan cual- Grado ii 11/15,71 quier tipo de recaída (medular, extramedular o combinada) Grado ii-iv 27/38,57 a lo largo del seguimiento, así como el estatus (vivo o falle- EICR crónica (n/%) 17/24,29 cido) al finalizar el periodo de reclutamiento. El seguimiento Infecciones (n/%) 24/34,3 de los pacientes fue llevado a cabo hasta su fallecimiento o Recaída (n/%) 15/21,43 en su defecto, hasta noviembre del 2020. Definimos muerte relacionada con el TPH (mortalidad Estatus (n/%) relacionada con el trasplante [MRT]) como cualquier causa Vivos 38/54,28 de muerte no relacionada con la recaída leucémica. Las Fallecidos 32/45,72 causas de MRT se recogen en la tabla 2. Causas de mortalidad (n/%) Recaída 6/18,75 Análisis estadístico Relacionada con el trasplante 26/81,25 Para el análisis estadístico de los datos se ha empleado el programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 312 Anales de Pediatría 96 (2022) 309---318 versión 26.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU.). Las variables previo al TPH se obtuvieron los menores porcentajes de reci- cualitativas se han reportado empleando frecuencias absolu- diva (10%, p = 0,006), en comparación con aquellos pacientes tas y relativas. Las variables cuantitativas empleando como que no recibieron imatinib, que lo hicieron conjuntamente medida de centralización la mediana y el RIQ como medida pre y post-TPH, o únicamente post-TPH (tabla 3). de dispersión. Para la comparación de variables cualitativas se ha empleado la prueba de la chi al cuadrado. En el aná- lisis de supervivencia, la SG, supervivencia libre de eventos Análisis univariante de la SG, la SLE, la PR y la MRT (SLE), probabilidad de recaída (PR) y la MRT se han realizado mediante el método de Kaplan-Meier. Su comparación se ha La realización del TPH a partir de 2004, la enfermedad en llevado a cabo mediante el test de Log-Rank, expresándose primera RC y la administración de ATG durante el acon- mediante el porcentaje y el intervalo de confianza del 95%, o dicionamiento impactaron favorablemente en la SG. La su desviación estándar (DE). Las diferentes variables descri- realización del TPH a partir de 2004, la enfermedad en pri- tas se analizaron para su asociación con la SG, SLE, PR y MRT. mera RC, el empleo de ATG en el acondicionamiento y el Se realizó un estudio univariante de las diferentes variables desarrollo de EICR aguda mejoraron la SLE. Con respecto a mediante el método proporcional de Cox, cociente de ries- la PR, las variables tratamiento con imatinib, la ausencia gos instantáneos. Las variables con significación estadística de EMR, así como el desarrollo de EICR aguda, ejercieron un (p < 0,1) se incluyeron posteriormente en un análisis multi- efecto protector. En el análisis de la MRT, las variables límite variante de Cox con el modelo avanzar por pasos. Un valor de de edad de 10 años, enfermedad en primera RC y empleo p ≤ 0,05 ha sido considerado estadísticamente significativo. de ATG como parte del acondicionamiento ejercieron un impacto favorable (tabla 4). Resultados Análisis multivariante de la SG, SLE, PR y MRT El TPH se realizó en 52 (74,28%) pacientes en primera RC, en El empleo de ATG en el acondicionamiento, la realización 9 (12,86%) pacientes en segunda RC y en 9 (12.86%) pacientes del TPH en primera RC, además de la realización del mismo en remisiones posteriores. En 36 (51,4%) pacientes la EMR a partir del año 2004, ejercieron un efecto favorable en la fue negativa antes del TPH. SG. La realización del TPH en primera RC, el empleo de ATG La fuente de progenitores hematopoyéticos fue médula y la realización del mismo a partir del año 2004 aumentaron ósea en 32 (45,7%) pacientes, siendo 13 (18,57%) de ellos la SLE. La administración de imatinib junto a la EMR inde- donantes familiares idénticos; sangre de cordón umbilical tectable previa al TPH disminuyeron la PR. Por último, el en 21 (30%), uno de ellos donante familiar idéntico, y san- empleo de ATG en el acondicionamiento, así como la reali- gre periférica movilizada en 17 (24,3%) pacientes, siendo 10 zación del TPH a partir del año 2004, disminuyeron la MRT (14,28%) de ellos donantes familiares idénticos. (tabla 5). El acondicionamiento fue mieloablativo en 55 (78,57%) de los TPH e incluyó ICT en 41 (58,57%). Un total de 41 (58,57%) pacientes incluyeron ATG en el acondicionamiento. Todos Discusión los pacientes recibieron ciclosporina en monoterapia o con algún otro inmunosupresor postrasplante (tabla 2). Este trabajo recoge la experiencia nacional del TPH pediá- Un total de 2 (2,86%) pacientes presentaron fallo de trico en la LLA-Ph, una enfermedad poco frecuente y de mal injerto. La complicación más frecuente postrasplante fue pronóstico, en un periodo prolongado de 22 años. la EICR, que se manifestó en 38 pacientes (54,3%) de forma Los datos presentados reflejan un papel relevante del aguda y en 17 pacientes (24,3%) de forma crónica. uso del imatinib previo al TPH, impactando de manera Entre los enfermos que presentaron EICR aguda, 11 notable en la PR. Este hecho va en consonancia con lo repor- pacientes (28,9%) presentaron grado leve, mientras que 27 tado en estudios previos9,25,26 . Sin embargo, cabe mencionar (71,1%), grado moderado-grave. Las complicaciones infec- que algunos autores cuestionan el papel del imatinib en el ciosas aparecieron en 24 pacientes (34,3%), suponiendo la aumento de las tasas de superviencia27,28 . segunda complicación más frecuente. De manera general, se refleja la experimentación de una Recayeron un total de 15 pacientes (21,43%). Se con- mejora progresiva en los resultados del TPH. Este hecho se tabilizó un total de 32 fallecidos (45,72%): 6 (18,75%) manifiesta significativamente en las mayores SG y SLE, así fallecimientos por recaída y 26 (81,25%) por causas relacio- como en la menor MRT observadas en los procedimientos nadas por el trasplante (tabla 2). realizados a partir del año 2004. Tanto el aumento de la La mediana de seguimiento de la cohorte fue de 6,92 años experiencia acumulada, como la optimización respecto a (RIQ 12,25). La SG y la SLE a los 6 años fue del 56,9% (DE la selección de donantes, junto a las estrategias de acon- 5,9%) y del 48,4% (DE 6%), respectivamente. La PR y la MRT dicionamiento, los avances en la terapia inmunosupresora a los 6 años fueron del 23,7% (DE 6,1%) y del 35,7% (DE 6%), y las adecuadas profilaxis podrían explicar este punto de respectivamente (fig. 1). inflexión29 . En la figura 2 se representa el aumento estadísticamente En la misma línea resulta importante el estado de la significativo de la SG, la SLE, la PR y la MRT de aquellos enfermedad previa al TPH. Aquellos pacientes tratados pacientes trasplantados en primera RC. mediante TPH en primera RC presentan mejores SG y SLE, El empleo de imatinib fue significativamente mayor a con menor MRT. La ausencia de EMR, por otro lado, se rela- partir del año 2004. Además, en el grupo de pacientes que ciona con una menor PR. En el análisis univariante, la edad recibieron tratamiento con imatinib de forma exclusiva del paciente en el momento del trasplante parece tratarse 313 V. Galán Gómez, L. de la Fuente Regaño, A. Rodríguez Villa et al. Figura 1 A) Curvas de supervivencia global (SG). B) Supervivencia libre de eventos (SLE). C) Mortalidad relacionada con el TPH (MRT). D) Probabilidad de recaída (PR) a los 6 años. Figura 2 A) Curvas de supervivencia global (SG). B) Supervivencia libre de eventos (SLE). C) Mortalidad relacionada con el TPH (MRT). D) Probabilidad de recaída (PR) a los 6 años. IC del 95%: intervalo de confianza del 95%; 1RC: primera remisión completa; > 2RC: segunda o posterior remisión completa. 314 Anales de Pediatría 96 (2022) 309---318 Tabla 3 Distribución de frecuencias según el momento en el que se administra imatinib Variable No imatinib Imatinib pre Imatinib post Imatinib pre + post Global p (N = 24) (N = 30) (N = 4) (N = 12) (N = 70) Año TPH < 2004 17 (70,8%) 0 (0%) 2 (50%) 0 (0%) 19 (27,1%) 0,000 >2004 7 (29,2%) 30 (100%) 2 (50%) 12 (100%) 51 (72,9%) Recidiva 4 (16,7%) 3 (10%) 3 (75%) 5 (41,7%) 15 (21,4%) 0,006 Fallecimiento 15 (62,5%) 10 (33,3%) 3 (75%) 4 (33,3%) 32 (45,71%) 0,08 EMR: enfermedad mínima residual; RC: remisión completa; TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos. Tabla 4 Análisis univariante de la Supervivencia Global (SG), Supervivencia Libre de Eventos (SLE), Probabilidad de Recaída (PR) y Muerte Relacionada con el TPH (MRT) SG 6 años SLE 6 años PR 6 años MRT 6 años % (DE) p % (DE) p % (DE) p % (DE) p General 56,9 (5,9) 48,4 (6) 23,7 (6,1) 35,4 (6) Año TPH < 2004 36,8(11) 0,025 31,6 (10,7) 0,047 28,7 (14,1) 0,669 47,4 (11) 0,09 ≥ 2004 64,4 (6,8) 54,8 (7) 22,2 (6,7) 30,7 (6) Edad < 10 años 62,9 (7,1) 0,163 52 (7,4) 0,452 22,5 (7,1) 0,903 31,4 (7) 0,05 ≥10 años 45,5 (10,2) 41,7 (10) 26,8 (11,9) 43 (10,3) Donante Familiar 57,8 (10,2) 0,598 54,2 (10) 0,3 25,1 (9,8) 0,742 26,9 (9,6) 0,27 No familiar 56,3 (7,3) 41,7 (10) 22,4 (7,6) 37,4 (7,2) Imatinib No 41,7 (10,1) 37,5 (9,9) 83,9 (10,4) 51 (10) Previo TPH 69,2 (8,6) 0,101 62,2 (8,8) 0,07 13 (7,1) 0,009 30,8 (8,6) 0,13 Post-TPH 25 (21,7) 25 (21) 37,5 (2,86) 25 (21,7) Pre-post-TPH 66,7 (13,6) 41,7 (14,2) 49,1 (16,4) 17,5 (11) EMR Positiva 60,9 (8,2) 0,365 39,7 (9) 0,14 50 (35,4) 0,009 37,8 (9) 0,5 Negativa 56,5 (9,1) 58,3 (8,2) 13,4 (6,3) 31 (7,9) Estatus pre TPH 1.a RC 67,1 (6,6) 0,02 59,5 (6,8) 0,003 17,7 (6,1) 0,134 27,4 (6,3) 0,05 2.a RC 11,1 (10,5) 11,1 (0,5) 41,7 (25,1) 77,8 (17,8) > 2.a RC 44,4 (16,6) 22,2 (13,9) 50 (20,4) 46,7 (17,3) ATG Sí 70,7 (7,1) 0,008 58,5 (7,7) 0,025 23,7 (7,4) 0,736 20,2 (7) 0,004 No 37,2 (9,1) 34,5 (8,8) 22,1 (10,2) 57,1 (9,6) ICT No 52,9 (9,2) 0,745 42,8 (9,1) 0,295 30,9 (10,6) 0,119 38,1 (9,2) 0,7 Sí 59,9 (7,8) 52,5 (7,9) 18,2 (6,8) 33,6 (8,1) EICR aguda No 54,7 (6,8) 0,431 37,5 (8,6) 0,007 39,4 (10,3) 0,009 36 (8,7) 0,8 Sí 63,3 (12) 57 (8) 11,3 (6,3) 35,2 (7,9) EICR crónica No 50 (8) 0,365 45,1 (6,9) 0,237 24,8 (7,3) 0,335 36,5 (6,7) 0,781 Sí 62,9 (7,9) 58,8 (11,4) 21,6 (11,2) 31,4 (11,7) ATG: timoglobulina; EICR: enfermedad de injerto contra receptor; EMR: enfermedad mínima residual; RC: remisión completa; TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos. 315 V. Galán Gómez, L. de la Fuente Regaño, A. Rodríguez Villa et al. Tabla 5 Análisis multivariante de supervivencia global (SG), supervivencia libre de eventos (SLE), probabilidad de recaída (PR) y mortalidad relacionada con el trasplante (MRT) Marcador Parámetro p HR IC del 95% SG ATG 0,001 0,232 0,095-0,567 Estatus TPH 0,025 1,722 1,069-2,78 TPH a partir de 2004 0,009 3,288 1,343-8,05 SLE Estatus TPH 0,002 1,832 1,251-2,682 ATG 0,007 0,387 0,194-0,771 TPH a partir de 2004 0,01 2,537 1,235-5,13 PR Imatinib 0,021 2,585 1,155-5,788 EMR 0,023 10,5 1,388-79,447 MRT ATG 0,002 0,249 0,106-0,589 TPH a partir de 2004 0,17 2,82 1,199-6,631 ATG: timoglobulina; EMR: enfermedad mínima residual; HR: hazar ratio; IC del 95%: interval de confianza del 95%; TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos. de un factor importante, hecho que se constata debido a crónica con una menor incidencia de recaída, actuando de que son los pacientes menores de 10 años son los que menor este modo como factor protector31 . tasa de MRT presentan26 . El tratamiento con ATG como parte del acondiciona- El aumento de supervivencia en pacientes tratados con miento impactó favorablemente en la SG y la SLE. Al quimioterapia e ITK plantea la posibilidad de que no todos disminuir la MRT, actúa a modo de factor protector sobre la los pacientes con LLA-Ph sean tratados mediante TPH en aparición de formas graves de EICR, tal como otros estudios primera RC. El estudio COG-AALL0031 mostró que los pacien- han reportado32-34 . tes tratados con quimioterapia asociada a imatinib que no El empleo de la ICT en la infancia es cuestionado en habían recibido TPH presentaban una SLE a los 5 años del la actualidad debido a sus importantes efectos secundarios 70 (12%), sin mostrar diferencias significativas en compara- tardíos35 . Un estudio reciente36 no relaciona la ICT con varia- ción con los pacientes trasplantados de donante familiar, ciones en cuanto a supervivencia y PR en niños que reciben 65 (11%), o no emparentado, 59 (15%)10 . En el estudio ICT previa al TPH, haciéndolo en cambio con la aparición de EsPhALL2010, los pacientes fueron tratados con imatinib y EICR. En este estudio retrospectivo, nuestros hallazgos son quimioterapia. El TPH se realizó en pacientes de alto riesgo y similares. en pacientes de bajo riesgo que dispusieran de donante HLA Como se citó previamente, en nuestro trabajo la EMR idéntico. La SLE a los 5 años en pacientes de bajo riesgo negativa impacta fundamentalmente disminuyendo la PR. fue de 62,7% (IC95% 52-71,6) y del 46,3% (IC 95% 32,3-59,2) Sin embargo, los datos aportados en nuestro estudio no en pacientes de riesgo alto. Se encontró un aumento sig- logran discernir cuál de las diferentes técnicas empleadas nificativo de SLE en pacientes de bajo riesgo tratados con para su cuantificación (citométricas o moleculares) son las quimioterapia e imatinib sobre los que además recibieron más apropiadas para ello36 . TPH en primera RC9,26 . En relación con trabajos previos, no se han observado De este modo, la opción de TPH debería contemplarse en diferencias entre los pacientes que recibieron el TPH de aquellos pacientes que no consigan negativización de EMR al donante idéntico familiar y aquellos que lo hicieron de un final de la inducción y no de manera rutinaria, debido a los donante idéntico no familiar8,37 . Este dato es de gran rele- buenos resultados obtenidos con el tratamiento quimiote- vancia, ya que la mayoría de los pacientes no dispondrá de rápico junto a los ITK en pacientes de bajo riesgo. En el donante familiar idéntico. presente estudio, el empleo de imatinib impactó de manera Es por lo anteriormente expuesto por lo que consi- significativa en la mejor evolución de los TPH a partir del deramos importante comunicar los resultados de nuestro año 2004, disminuyendo las cifras de recidiva. Sin embargo, trabajo, más aún dado el papel tan relevante que el trata- existen algunos resultados controvertidos en cuanto a los miento con células CAR-T en leucemias agudas linfoblásticas pacientes tratados con ITK25,26,30 . de precursores B presenta en la actualidad. Sin embargo, es En la serie se puede observar un número importante de necesario recordar que las indicaciones para terapia celular pacientes que desarrollan EICR, tanto en su forma aguda CAR-T en LLA-Ph quedan reservadas para casos de intole- como crónica, pero sin llegar a observarse un impacto nega- rancia o refractariedad a 2 ITK, o en casos en que estos tivo sobre la supervivencia. Esta observación ya ha sido fármacos se encuentren contraindicados. A pesar de ello, se descrita previamente27 . Más aún, es llamativo cómo los han reportado resultados favorables con el empleo de estas pacientes que desarrollan EICR aguda presentan mejor SLE terapias38-40 . y menor PR en el análisis univariante. Esto podría expli- El estudio presenta algunas limitaciones, fundamental- carse por el «graft versus leukemia effect» asociado a la mente derivadas de ser un estudio retrospectivo de carácter EICR. Otros estudios han relacionado el desarrollo de EICR multicéntrico y en un intervalo prolongado. 316 Anales de Pediatría 96 (2022) 309---318 Conclusiones Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leuke- mia: Children’s Oncology Group study AALL0031. Leukemia. Existe un efecto beneficioso del imatinib sobre el estado de 2014;28:1467---71, http://dx.doi.org/10.1038/leu.2014.30. 11. Bleckmann K, Schrappe M. Advances in therapy for la enfermedad previo al trasplante, favoreciendo tanto la RC Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukaemia of como la negativización de la EMR, y disminuyendo de este childhood and adolescence. Br J Haematol. 2016;172:855---69, modo la PR. http://dx.doi.org/10.1111/bjh.13896. Los pacientes en primera RC que han recibido ATG como 12. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, Ohno S, Segal GM, Fanning parte del acondicionamiento, presentan mayores SG y SLE, S, et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase por lo que la opción terapéutica del TPH debería ser consi- on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med. 1996;2:561---6, derada en estas situaciones. http://dx.doi.org/10.1038/nm0596-561. 13. Barr RD. Imatinib mesylate in children and adoles- cents with cancer. Pediatr Blood Cancer. 2010;55:18---25, Conflicto de intereses http://dx.doi.org/10.1002/pbc.22484. 14. Zitvogel L, Rusakiewicz S, Routy B, Ayyoub M, Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Kroemer G. Immunological off-target effects of imatinib. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13:431---46, http://dx.doi.org/10.1038/nrclinonc.2016.41. Agradecimientos 15. Rives S, Estella J, Gómez P, López-Duarte M, de Miguel PG, Verdeguer A, et al. Intermediate dose of imatinib in combi- Nuestro agradecimiento a los Fondos FEDER (FIS) nation with chemotherapy followed by allogeneic stem cell PI18/01301, así como al Instituto de Salud Carlos III y a la transplantation improves early outcome in paediatric Phila- Fundación Cris contra el Cáncer (http://criscancer.org), delphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia por su apoyo. (ALL): Results of the Spanish Cooperative Group SHOP studies ALL-94 ALL-99 and ALL-2005. Br J Haematol. 2011;154:600---11, http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2141.2011.08783.x. Bibliografía 16. Rives S, Camós M, Estella J, Gómez P, Moreno MJ, Vivanco JL, et al. Longer follow-up confirms major improvement in outcome 1. Cunningham RM, Walton MA, Carter PM. The major in children and adolescents with Philadelphia chromosome causes of death in children and adolescents in the acute lymphoblastic leukaemia treated with continuous imati- United States. 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