La infección crónica activa por VEB se manifiesta clínicamente por la persistencia de los síntomas asociados con la infección por el VEB o sus complicaciones, por un período mayor de 1 año. Puede tratarse de manifestaciones benignas de enfermedad (fiebre, fatiga, adenomegalias, hepatoesplenomegalia) que no comprometen la vida o más severas: hematológicas (citopenias, aplasia medular, histiocitosis maligna), neurológicas, pulmonares, cardíacas, renales, oculares, etc.) que pueden terminar con la muerte. Estos enfermos tienen títulos muy elevados de anticuerpos anti-VCA y anti-EA y bajos o ausentes anti-EBNA. En ellos hay evidencias de laboratorio de replicación viral activa y la carga viral plasmática es alta.