Le diagnostic de SLA repose sur l'exclusion d'affections pouvant entraîner une atteinte du motoneurone inférieur, notamment d'affections endocriniennes (parathyroïde, thyroïde), immunitaires (dysimmunopathies, lymphome), paranéoplasiques, infectieuses. Il faut aussi écarter des affections médullaires comme la myélopathie cervicarthrosique.