Le gène MDM2 étant lui-même activé par la p53, il en résulte une rétro-inhibition. Arf, codé par le même locus que la p16, libère la p53 en se complexant à mdm2. l’expression de arf peut être induite par les oncogènes myc, ras et E2F-1. Arf représente ainsi un pont entre les 2 voies de régulation du cycle cellulaire ; cycl-cdk/pRb/p16 et arf/p53/mdm2.