Entre los síntomas y signos de MNI severa o infección primaria atípica por VEB se incluyen: fiebre en picos por más de 3 semanas, hipoxemia (por obstrucción de la vía aérea alta o neumonitis intersticial), dolor torácico (sugestivo de miopericarditis), dolor abdominal (por rotura de bazo), sangrado (por trombocitopenia), alteraciones mentales (por meningoencefalitis), ictericia (por hepatitis), leucopenia < 4.000/mm3, ausencia de células T activadas, trombocitopenia <50.000/mm3, CID, respuesta serológica atípica (falta de anticuerpos anti-VCA y anti-EA o no desarrollo de anti-EBNA).