Aproximadament, el 95% dels pacients de SD són trisomics causats per processos de no disjunció, és a dir, manca de separació de cromosomes homòlegs a la meiosi I, o de cromàtides germanes a meiosi II i/o mitosi. Al voltant d'un 5% dels afectes presenten trisomies totals deguts a processos de translocació, principalment del tipus Robertsonià (fusió de dos cromosomes acrocèntrics per donar lloc a un cromosoma metacèntric)