El primer representante de esta categoría es clozapina, un medicamento que fue utilizado por primera vez a mediados de los años 70, pero que por mucho tiempo permaneció fuera del mercado debido a los reportes de agranulocitosis, los cuales aparecen en 1% de los individuos tratados. Por ello, la FDA recomienda realizar en ellos controles hematológicos frecuentes y suspenderla cuando ocurra dicha eventualidad. Sin embargo, las manifestaciones indeseables más comunes consisten en sedación, sialorrea, hipotensión, estreñimiento y aumento de peso.