L'association à une trisomie 21 : n'est pas exceptionnelle, réalisant alors le caryotype 48,XXY,+21, c'est-à-dire une double trisome ; dans ce tableau seuls se verront les signes cliniques de la trisomie 21 ; c'est seulement l'étude du caryotype qui fera la preuve des deux aberrations chromosomiques concomitantes. Seul un examen clinique très soigneux du sujet permettrait de retrouver les maîtres symptômes du syndrome de Klinefelter : atrophie testiculaire, très inhabituelle dans la trisomie 21, ou gynécomastie, voire grande taille qui n'existe jamais dans la trimosie 21.