En 1975, Garcia-Bellido émit l'hypothèse, fondée uniquement sur des travaux de génétique formelle chez la drosophile, que les protéines Hox agissaient au sein d'un réseau hiérarchisé, en réponse à des gènes " activateurs " et en amont de gènes " réalisateurs ", lesquels engageaient les cellules à se différencier et définissaient ainsi les traits propres à chaque unité métamérique. L'hypothèse a été largement validée par une somme de données moléculaires, notamment par la démonstration que les protéines Hox sont des facteurs de transcription et par l'identification d'environ quarante gènes cibles.