REVISTA 'VETERINARIA, DE ESPARN ,Vol. X Barcelona: Julio: 1916 N.O 1 ARTíCULOS ORIGINALE ' 'OE- -<\1 "", r::, \ ~ \\ibliOteca ~~ ? :..- Z Notas prácticas () ~ {fl t~B.~~OZ~;¡: POR u.l JOSÉ' M.A BELTRÁN Inspector de Higiene pecuaria en Granada La necesidad de buscar en el cadáver datos positivos para for- mular un diagnóstico de difícil precisión en vida, nos ha propor- cionado algunas observaciones dignas de tenerse en cuenta, En: unas ocasiones hemos corroborado el diagnóstico clínico, hallando en las necropsias las lesiones típicas de tal o cual enfermedad, y, sin embargo, nosotros hemos tenido que rectificar el diagnóstico formulado, por encontrar elementos dejuicio contrarios a los que en vida nos ofrecían los enfermos. No pretendemos, por, 10 tanto, aportar nada nuevo a la cien- cia COn las presentes notas, sirio dos observaciones que guardá- bamos en cartera para cuando se presentase ocasión de publi- carlas. NOTA r.a Equinoríneosis en 'el ganado porcino Habiéndose presentado en el año 1913 la peste porcina en casi todos los pueblos de la provincia de Córdoba, verificamos visitas de inspección a, numerosas ganaderías atacadas de dicha enfermedad, comprobando el diagnóstico de infinidad de focos en nunrerosísimas autopsias." , " ' Pero visitamos una piara de lechones negros de raza extreme-' ña de 6 a 10 meses de edad, al parecer atacados de peste que, por, toda característica, lleva:ba una marcha renta y de no tanta gra- vedad corno. en otros focos. ~l practicar la ~1}topsia de los cadáveres enco~tramos los in- tes tirios delgados repletos de verrnes, en tal cantidad, que obs- truían la cavidad de dicho tramo intestinal. , A~ abrir la cavidadabdominal y poner al descubierto la masa intestinal delgada, hallamos los caracteres de una enteritis inten- 24 REVISTA VETERiJ'ARIA VE ESPAÑA 37° sa sembrada de abultamientos semiesféricos, color perla, del ta- jaña de lentejas y mayores, cuyo color contrastaba COnel aspecto inflamatorio, rojo-azulado, de dichos órganos. Las circunvolucio- nes estaban deformadas, distendidas y al tacto daban la sensación de cuerdas. ¡Cuál no sería nuestra sorpresa al explorar el contenido-entérico y- ver miles de parásitos fuertemente adheridos a las paredes y distribuidos en todo el, trayecto del órgano mencionado! . Corno por la simple inspección nos convencimos de que no se trataba de asearis , recogimos unos cuantos ejemplares para su clasificación, y, una vez lavados, ofrecian los cara:cteres siguien- tes: Vermes de cuerpo cilindroide, dero a 30 centímetros de Ion- gitud, color blanco nacarado, depresiones transversales muy marcadas, la parte anterior más gruesa y armada de ganchos quitinosos que al pasar la yema del' dedo arañaban; la posterior más delgada, siendo muy marcado el dimorfismo sexual en el tamaño, pues el macho era la mitad que la hembra en longitud. En vista de los caracteres que ofrecían, los clasificamos como equinorineos gigantes. . Estos parásitos estaban tan' fuertemente fij ados a la pared intestinal, que aparte de la.inflamación que determinaban, habían producido tales heridas que elabierto intestino, limpio y visto al trasluz, parecía una criba aunque no del todo perforada. Era típica la proliferación celular en forma de rodete que circundaba las heridas, algunas de las cuales perforaban las capas intesti- nares. Los síntomas que ofrecían los enfermos atacados de esta en- fermedad eran semejantes a los de la peste, si bien no revestían tanta gravedad. Estaban atacados una gran mayoría de los, que formaban la piara; tendíanse en el estiércol del corral, estaban tristes, sentían sed intensa, apetito abolido, diarrea o estreñi- miento, fiebre, enflaquecieron notablemente y se presen'taron . convulsiones en algunos. También pude comprobar que la grave- dad era mayor en los animales más jóvenes. Comoparala multiplicación y desarrollo de estos enter ozoarios es de necesidad que pasen una fase de su vida en el cuerpo de otro animal, pregunté si eran conocidas unas larvas de gran tamaño que viven en los estercoleros y corrales, contestándonos afirma- tivamente que eran conocidas. Estas larvas de insectos de los géneros cetonia y melolonih a SOnlas que ingierenloshuevos de equi- rincos que constantemente caen al suelo COnlos. excrementos ,de los cerdos atacados y en la cavidad adbominal de estas larvas se enquistan los embriones esperando ocasión propicia para el ulterior desarrollo del parásito perfecto si aquéllas COn comidas por los cerdos. Dispuse como tratamiento la esencia de trementina, a la do- sis de una cucharada grande o pequeña, según el tamaño de las enfermos, y, como excipiente, el aceite común. De lo anteriormente expuesto podemos inferir la conclusiólf ARTICULOS ORIGINALES 371 de que la equinorincosis en el cerdo, en algunas ocasiones, reviste tal gravedad, que puede confundirse en vida can la peste o can el tifus de los lechones, aclarando toda duda o sospecha la presen- cia en los cadáveres de gran cantidad de estos parásitos y ausencia 'de lesiones típ'icas de dichas enfermedades. . NOTA 2.a Heterakiosis . Un propietario' solicitó de esta Inspección remedio para com- batir una grave enfermedad que le devastaba el gallinero. , Preguntado sobre lbs síntomas que presentaban las aves en- ferinas, manifestó que,se ponían tristes, no comían, adoptaban la forma de bola con la pluma erizada y la cabeza debajo del ala, la cresta pálida y flácida, y, últimamente se les presentaba una in- tensa diarrea que acababa con la vida de los enfermos. Como'diariamente encontraba cadáveres en el gallinero, .le aconsejamos nOSremitiera alguno para autopsiarlo. En dos necropsias practicadas hallé enteritis intensa can río- tableaumento de volumen de los ciegos, alteración hepática COn- sistente en aumento de tamaño, palidezy presencia de numerosos nódulos blanquecínos de tamaño variable entre el de una simien- te de trébol Y- el de medio cañamón y ausencia' de otra clase de lesiones en otros órganos. Procedimos al examen del contenidointestinal y encontramos numerosos parásitos filiformes, como de un centímetro de largos, muy móviles, y al explorar los ciegos hallé tal cantidad, de estos helmintos que llenaban por completo dichos fondos de saco.. . La reacción inflamatoria -era 'más acentuada en la porción intestinal, más infestada de parásitos, agudizándose, por lo tanto, en los ciegos. . Recogimos una, porción 'de estos entozoarios para su clasifi- cación' los cuales empezamos por lavar para después observarlos al microscopio y poder apreciar su organización. Tanto por su tamaño como por sus detalles anatómicos (color amarillento claro; cabeza con aparato bucal hundido, aparato copulador enlos machos provisto de una ventosa preanal y'de dos espículas terminales, cuerpo mayor en la hembra repleto .de hu~- vos, et., etc.), clas!ficamos estos parásitos como hcterakis papt- llosa. Como la evolución de estos helmintos se realiza pasando la fase adulta en el tubo digestivo de las aves y la embrional e~ las aguas encharcadas informaron al consultante de que, efectiva- mente, en la finca' y cerca del gallinero había una pila de agua generalmente sucia y con abundante cieno en el fondo, que lo con- servaba en esta forma por tradición favorable a la salud de-las aves. - 372 REVISTA VETÉRINARIA DE ESPAÑA En más de otra ocasión hemos oído este disparate. , En vista de que nuestras sospechas eran ciertas, supusimos, con fundamento, que las aves enfermas expelían millones de huevos de los parásitos alojados en el tubo digestivo, huevos que con los excrementos iban a parar al depósito de agua de beber y en este medio 'se desarrollaban los embriones para después in- festar nuevamente a las aves de donde procedían; no de otro mo- , do podríamos explicarnos la cantidad fabulosa de parásitos que tenían los cadáveres, autopsiados. I Como tratamiento y profilaxis dispuse: 1. o El sacrificio y des- , trucción por el fuego de las aves que estaban graves. 2.0 Estable- cer un bebedero higiénico, inutilizando la clásica pila. 3.0 Dar el alimento en comederos adecuados evitando el que los. alimentos pudieran ser impregnados de maferias excrementicias. 4.0 Desin- fección del gallinero. 5.o Cómo tratamiento, la nuez de areca y el áloes en píldoras y el uso del agua con sulfato de hierro al uno por mil como bebida, obteniendo un gran resultado. Finalmente haré constar que analizados los nódulos hepá ti- , cos a los cuales me refiero anteriormente, resulta que conte- nían gran cantidad de coccidias, cosa frecuente en av-es tenidas .en malas condiciones higiénicas. ¿ Qué lección práctica se desprende de esta segunda nota? "l;~ de que antes de formular el diagnóstico del cólera aviar o de la peste; autopsiemos con cuidado, penque pudiera la heierakiosis confundirse con 'las epizootias antes mencionadas. ' Los fermentos defensivos en la inmunidad natural y adquirida (1) POR R. TURRÓ 1 SUMARIO: Cómo se planteó el probíema de la desinfección intraorgánica en la primera época de la doctrina panspermista.-Su frac aso.-. Cómo se plantea en la actuali dad=s-Objeto de esta conferencia. El problema de la desinfección intraorgánica se planteó en la primera épo'ca de la .doctrina panspermísta muy difererrtemerrte de cómo ahora se plantea. El objeto perseguido era el mismo entonces y ahora. Tráta'se si em- 'pre de yugular o extinguir la repululación de los gérmenes malignos, deter- 'rninarrtes de la infección; pero no se concebía entonces otra manera de con7 , (1) Conferencia dada en la Real Academia de Medicina y Cirugía de Barcelona en 4 dé Marzo de 1916. '. ARTICULaS ORIGINALES seguirlo que matarlos por medio de substancias antisépticas, mientras que ahora cada día se va comprendiendo con mayor claridad que para impedir su. implantación y su germinación consecutiva o bien para extinguirlos una vez se han apoderado del organismo, no hay otro camino" a seguir que el de reforzar los medios naturales de defensa con qu~ cuenta. Los que ya SOmOS viejos y hemos vivido los entusiasmos' de los primeros tiempos de la doctrina pansperrnista, recordamos el optimismo con que se miraba el porvenir respecto la posible curación de las enfermedades infec- tivas. Las experiencias del Laboratorio demostraban que los gérmenes" pat ó- . genos que "ala sazón se conocían eran muy sensibles a la acción de las subs- tancias antisépticas. Su poder era en cierta manera electivo, según fueran las especies. Uria dosis mínima, que no era nociva para el organismo, bas- taba para impedir su germinación in vitro; una dosis algo menor todavía, la consentía con formas aberrantes o involutivas; Una dosis mayor los ma- taba én 'un lapso de tiempo muy corto. Y como quiera que entonces se equi- paraba el organismo vivo que se infectaba a un matraz de caldo recién sem- brado y con la mayor ingenuidad se creía que, corno en éste pululan los gérmenes libremente, así·germinaban en aquél sin que les opusiese la menor resistencia, era natural y era lógico pensar que con adicionar al organismo una cierta cantidad de .drogas antisépticas se obtendrían en él los mismos efectos que se observaban en el matraz de caldo. La experiencia, sin em-· bargo, no ratificaba tan bellas esperanzas. No se acertaba con los antisép- ticos que debían producir sobre la pneumonia O el tifus, la peste o la. fiebre puerperal, efectos análogos a los"que se obtenían con el mercurio respecto de la sífilis, las sales de quinina respecto al paludismo o las salicílicas res- pecto al reumatismo. En vez de acusar los enfermos la mejoría espe-ada. más- bien se agravaban con el abandono de los' preceptos estatuídos por la medicina tradicional, como si no fuese verdad que se comportasen con la misma pasividad con que se comporta el yino al acedarse bajo la acción del mycodev ma aceti y como si mediase una distancia inmensa entre las lla- madas enferme dade s de l vi no y la enfermedad en los seres vivos. Evidente- rn,ente el organismo no podía ser equiparado a un vaso de cultivo. No se renunció fácilmente, a pesar de todo, a la idea de matar los gér- menes 'infectarites por medios químicos: Las tentativas se renovaban a me- dida de los fracasos. Era la obsesión de aquellos tiempos. En prueba de ello os recordaré (y esto bastará a convenceros sin necesidad de mayores am- pliaciones) aquellas tan sanadas experiencias emprendidas en Berlín para la curación de la tuberculosis, que consistían en inundar el pulmón de los . enfermos con fuertes soluciones de sublimado corrosivo . . Al fin, la triste realidad se impuso y tardíamente vino a reconocerse que lo primero es no dañar, principio que, aunque de orden moral, es de gran utilidad práctica; ya que difícilmente alivia o cura lo "que empieza por perturbar los mecanismos normales de la vida. Abandonáronse los medios con que se pretendía resolver el problema: pero no se abandonó el problema "mismo, que ha venido replánteándose en el transcurso de los años bajo nuevas formas no entrevistas ni soñadas en aquellos tiempos. Hoy dispo- nemes de medios que impiden o dificultan-la implantación y proliferación de ciertas clases de gérmenes infectantes. Organismos que nativamente son su presa fácil, pueden ser transformados en organismos refractarios con 374 REVISTA VETERINARIA DE ESPAÑA sólo reforzar hasta un cierto límite su potencia -defensiva. Una vez adqui- rida e~a máxima potencia defensiva nos es fácil transportarla a otro orga- nismo infectado madiarrte una simple inyección de SUerOy así es 'como cura- mos la difteria y la peste o prevenimos la explosión del tétanos. Sin nece- sidad de perturbar los mecanismos fisiológicos con el aditamento de subs- tancias antisépticasysí más bien mediante su concurso activo, ·son anulados los gérmenes infectarrtes yrieutralizadas sus influencias tóxicas. El problema que con estos nuevos procedimientos se ha resuelto ya para determinadas infecciones es el mismo problema que se esperaba resolver por medio de la medicación antiséptica cuando. para nada se tenían en cuenta 'las activi- dades fisiológicas; son los medíos empleados para llegar a este fin los que han variado. En UnO y otro caso se trata de desinfectar, y desinfectar quiere decrr. en su más lato sentido, destruir los microbios del medio en que pulu- lan o impedir tal pululación. ¿Cómo y de qué·manera vino a plarrtearse- problema de tan magna tras- cendencia bajo este nuevo originalísimo aspecto? He-aquí, señores, el objeto de esta COnferencia. El estudio retrospectivo de la serie de descubrimientos, siquiera sea ~uy sucinto, casi indiciario, que nos han puesto en el punto de vista ac- tualmente adoptado, a más de interesante, resulta muy instructivo. Común- mente nos figuramos que la ciencia es obra del esfuerzo personal y en cierta manera aislado de los hombres eminentes que se destacan como jefes de . escuela: mas los que hemos asistido al desarrollo de la doctrina pansper- mista casi desde su nacimiento, recordamos los hechos precedentes de que resultaron los subsecuentes, filiando unos descubrimientos de otros, yenton- ces advertimos que lo que de buenas a primeras parece opuesto y aun con- tradictorio, se concilia y enlaza yen un consensus supremoJ y armónico. Lo que se sedimenta de una escuela dada no son ciertamente los puntos de vista personales o la interpretación de lo? hechos, sino los hechos mismos; portales motivos siempre se comprueba ~que a medida que las escuelas . pasan, la cíe nci a se hace. Algo de esto descu briremos al historiar en sus líneas más salientes elproceso de que han nacido las teorías reinantes acerca de la inmunidad o las defensas orgán.i~as. Ojalá acierte a. descrfbir lo.rcon claridad y lo más abreviadamente posible, para. no molestar demasiado tiempo' vuestra benévola atención. II SUMARIO: Cómo se pZ.nteó Pasieur el problema de la vacunación-Su teoría de. la substr acciósi=s-Obseroaci/m de Chauueau y teoría de la adición. Papel que atribuye por primera VeZ Charri n a los productos solubles del mi- crobio en la patogenia de la infecéión.-La vacunación por medio de estos productos.-Vacunación química de la septicemia gangrenosa y e l carbunco si ntomático=s-Pasteur acepta la teoría de la adición y en ella funda la exPli- cación de la vacunación antirrábica. Al observar Luis Pasteur, padre de la doctrina panspsrmista, que las gallinas atacadas de cólera aviar quedaban indemnes a una reinfecc ióu ARTICULOS ORIGINALES 375 y hasta al observar cómo se euraban, debió preguntarse, admirado de que así sucediese! cómo los microbios que en su organismo habían, pululado dejaban de producir nuevas sementeras y como éstas n,o eran ya posibles una vez reintegrado a su normalidad, Estos animales quedan vacunados; pero ¿q ué e s uacunar? ..Past eur pensó que pues los parásitosse nutren a expen- sasdel medio en que viven, un momento ha de llegal- en que han de agotar ese medio, y así como la levadura pierde su fuerza .vegetativa a medida que agota el azúcar del mosto transformándolo en alcohol y ya no es posible que la recobre si no se 'le añade la primera m,ateria que utiliza corno nutri- mento, así de la gallina se substraen elemerrtos de que el microbio necesita .para su proliferación y una vez agotados queda ya. estéril para una resiem- bra, Esta primera visión, explicativa de la inmunidad es conocida con, el nombre de teoría de la substracción. Pasteur no estaba muy satisfecho de ella. Insistía en repetir que la vacunación era un misterio. El grande hombre tenía en aquel tiempo una idea rn,uy clara de la vida. La vida es.una corriente continua de materia que se transforma, quedando siempre con la misma unidad de composición. En sus estudios sobre la cristalización había obser- vado que el cristal roto en las aguas madres se hace el asiento de un remolino más activo de materia que lo reintegra pronto en su prístina forma, y Pas- teur, con una intuición que hace honor a su genio, había comparado la vida a la regeneración de ese cristal roto. ¿Córn,o,pues, los elementos celu- lares de la gallina no se reponen de los principios que les substraen los pará-: sitos infectan,tes? ¿Córn,o es que esa substracción perdura hasta después de haber recobrado el animal su perfecta normalidad funcional? Al emprenderse en,gran escala en el ganado ovin,o las vacunaciones anti- carbuncosas, Chauv eau, el venerable patriarca de la veterinaria moderna, observó que los' fetos de las reses preñadas quedaban vacunados y de esto infirió que, pues el bacilo no pasa de la madre al feto por la impermeabi- lidad de las barreras placentarias, lo que. en realidad vacunaba era una substancia soluble que el non-nato organismo incorporaba y no el microbio 'que agotaba el medio 'según se decía. Discutióse largamente, que si pasa el microbio, que si no pasa, y tras ardua labor se convino- al fin que, si no hay lesiones en los tejidos-placentarios y conservan su integridad histoló- gica, no pasan. El feto, pues, se vacuna, no por lo que el germen substrae, sino por lo que 'el germen deja en el seno del organismo. Esta nueva expli- cación, fué conocida con el nombre de teoría de la adición. A todo esto publicaba Charrin en 'una revista de farmacia sus primeros trabajos sobre la verdadera naturaleza dela infección. Tomando como tipo del proceso infectivo la enfermedad experimental que determina en, los conejos y cobayas el bacilo piociánico, demostraba con una clarividencia a la que, en mi concepto, ni en su patria se ha hecho la justicia que merece, que no es el microbio el que determin,a el síndrome infectivo, sino los pro- ductos solubles que deja en el organismo. Tanto es así, que si los gérmenes malignos no dej.asen en el medio en que viven esos 'productos, no determi- narían la infección, como la inyección 'de cristales insolubles no determi- naría efecto nocivo alguno por tóxicos que fueren. Con demostrar, corno lo hizo Charr in, la diferencia que media entre el microbio ysus productos, no só'lo se puso en claro que la infección" sea ge- neral o local; es si ernpre de naturaleza química, sino 9..uea la vez se J?ud_Q REVISTA VETERINARIA DE ESPAÑA demostrar experimentalmente que con los productos solubles del bacilo piooiánico cabía vacunar a los animales que son sensibles a su acción, con- firmándose así de una manera concluyente y definitiva la t~sis de Chau- v eau. La idea .fecunda fué luego aplicada a la septicemia gangrenosa y al carbunco sintomático con los mismos resultados. La inyección a dosis ma- siva de los cultivos filtrados de unav otra especie a los animales de ensayo, los vacunaba tan, 'sólidamente como podía hacerlo el virus virvo. En, ~sa marcha ascendente y progresiva. Pasteur no podía quedar reza- gado. Ocupábanle entonces sus trabajos sobre la rabia, que tanta gloria debían reportarle y tan violentas discusiones levantar. Había logrado fijar la máxima virulen,cia del germen lísico seriándolo por medio de pasos suce- sivos a través de los conejos, Al tantear la mejor manera de atenuarlo hasta obtener una vacuna que pudiese aplicarse sin peligro a los mordidos por caries rabiosos, observó que ese 'virus no se atenuaba, corno ocurría con, los que hasta aquella fecha se conocían, con los procedimientos empleados para el caso; pero, que bajo la influencia del aire y la desecación disminuía con- siderablemente el número de gérmenes en las pulpas nerviosas donde úni- camente se cultivaba. Entonces es cuando se preguntó si también en estas piltrafas subsistían los productos solubles del virus lísico .y si era posible utilizarlos para hacer refractario al individuo mordido antes de que el ger- men vivo se implantase en las fibras nerviosas y ganase los centros medu- 'lares y encefálicos determinando la pavorosa explosión. Sus presunciones quedaron plenamente confirmadas. Los perros inyectados con dosis masi- vas de pulpas nerviosas lísicas convenientemente tratadas, quedaban inmu- nes contra la rabia inoculada en el espacio submeníngeo o en el ojo. De esta suma de trabajos y de otros coetáneos que no hay necesidad de mencionar, resultó perfectamente demostrado que el organismo no queda vacunado por haberle substraído algo que el germen, requiere para nutrirse, sino por haber dejado en él, a manera de sedimento extraño, su propia subs- rancia en estado soluble; en esta substancia reside la propiedad vacinal. Ya planteada la cuestión en ese terreno, parecía natural que los mismos sabios que a tal punto lo habían llevado, movidos del afán del más allá, se preguntasen cómo se solubilizan los microbios en el seno del organismo y como su materia, potencialmente vacinal, llega a vacunar. La vía quedaba abierta para esas nuevas investigaciones; per? al volver la vista atrás, recor- dando lo que pasó, advertimos que la investigación, la abandona y emprende la marcha por otros derroteros, abriéndose un paréntesis entre los .trabajos de que acabamos de hacer mención y su continuación con otros trabajos afines ulteriores, ¿Qué había ocurrido? III SUMARIO: AParición de Metchnikoff.-Fagocitismo.-Las defensas' órgá¡. nicas ez-plic adas con. un criterio finalista,-Ese criterio es contrario al uie la ciencia expetimental. En. el centro mismo de la escuela francesa, tan bien preparada y orien- tada para emprender el estudio fisiológico de la inmunidad, aparece un ARTICULO S ORIGINALES 377 hombre extraordinario que ejerce yo no sé si decir una influencia fascina- dora alrededor de. sí: Metchnikoff. El sabio ruso no era un fisiólogo devoto de los métodos instituídos por Cl. Bernar d, ni era un químico de los que se limitan a pesar y a medir ld'que.oomponen y descomponen; no era un vete- rinario de los que tan gloriosamente secundaban la iniciativa de Pasteur, ni era un experimentador en el sentido estricto de la palabra: era un natu- ralista. Los naturalistas son excelentes observadores; pero no suelen limi- . tarse a tomar nota de lo observado corno hacen los experimentadores. Se abrogan el derecho de discurrir sobre ello desde un punto de vist~ pura- mente personal. En 1883 había presentado Metchnikoff en Odesa 'una comunicación interesantísima en la que describía como ciertos organismos inferiores con sus expansiones amebiiformes englobaban, sumiéndolas en el seno de su protoplasma, las partículas circundantes inertes o vivas del medio en que vivían y corno las digerían hasta asimilarlas. Más tarde hizo extensiva la misma observación a los elementos polinucleares y mononucleares de los organismos superiores. Los leucocitos, más especialmente destinados por -la naturaleza a la caza de los microbios, los destruyen mecánicamente y ya una vez reducidos a cuerpos inertes, son asumidos en su interior; poco a poco se transparentan, se difuminan sus contornos, pierden la forma hasta el extremo de que la mejor tinción la hace apenas visible, 'y acaba aquella materia amorfa por desaparecer totalmente. El espectáculo es curiosísimo 'y fácil de comprobar en la platina del microscopio. Como el hecho era inne- gable, de él tomó pie para explicar la defensa del organismo contra el ger- men iníectante: esa defensa no era más que un combate entre el leucocito que tendía a devorar al microbio, por cuya razón se le llamó fagocito, y el microbio que a su vez tendía con sus productos a matar a su enemigo. Donde .quiera que se implantase el germen allí acudían lGS defensores para salvar al organismo de la. invasión, y en tanto mayor número cuanto mayor era el peligro. De la victoria de los unos o de los otros dependía que prosperase o fuese yugula da la infección. Allá en 1893, cuando se .me dispensó el honor de recibirme en esta docta Corporación, la emprendí briosamente en mi discurso de entrada contra la teoría fagocitaria que estaba entonces en su apogeo. Con una vehemencia que los. muchos años transcurridos de entonces acá han enfriado, decía yo, c,ntre otras cosas quizá de más substancia, que explicar las defensas por la vigilancia y. el denuedo bélico de los leucocitos, siempre aprestados a la lucha acudiendo al sitio amenazado, era hacer un símil con la defensa de una ciudad por medio de la organización de un buen cuerpo de policía. A un símil literario no se le puede atribuir el valor de una teoría científica. El hecho fagocitario es indubitable; ,pero -al buscarle una finalidad, supo- niendo que los leucocitos han sido creados providencialmente por la natu- raleza para preservar al organismo de una invasión enemiga o limpiarlo de gérmenes cuando han' pasado sus fronteras, es discurrir de un modo muy. diferente de. corno se discurre en los dominios de la ciencia experimen- tal. A la vista de un hecho nuevo el investigador no se pregunta nunca por el objeto con que fué creado ni qué se propuso la naturaleza: sin prejuzgar de intenciones, se pregunta únicamente por las condiciones que detenni- naron su aparición y nada. más; pensar. de otro modo es desviarse del camino REVISTA VETERINARIA DE ESPAÑA recto y viciar el criterio que informa al método experimental, La aprehen- sión y digestión fagocitaría constituye de si un descubrimiento de una valía inestimable. Con él se han aclarado cuestiones obscurísimas de mucha impor- tancia; mas utilizar un hecho irrebatible depuro demostrado coma un medio para montar un conjunto de razonamientos con ,que explicar sistemática- mente hechos no inferidos de la observación, sino deducidos de aquéllos, es dar por supuesto que las cosas son conforme se imaginan, cuando es la pura verdad que las cosas son conforme la observación impersonal las pre- senta a los sentidos. IV SUMARIO: Propiedades bactericidas descubiertas en el suero sanguíneo.- Orígenes que Metchnikoff atribuye a las substancias bacterici das=s Observa- ción de Roúx.-Suero no bactericida para el germen que determina una infec- ción a la que es refractario el animal.-Cómo el suero de Ja sangre del peno, que no es bactericida para el B. anthr aci s, pasa a serlo.-La escuela humoral y ¡la escuela celular no tiene n razón de ser dentro un recto criterio fisiológzco.- Plur ali dad de origen de las ale sinas señalada por Ehrtich-c-Bacterioii sinas obtenidas con la maceración salina de la pulPa esplénica, renal, hepática, ganglionar, nerviosa, etc.-Bacteriolisinas del ¡"ugotiroideo y muscular obte- nidos por 'medio del prensado.-Liberación in vivo de las bacterioli sinas por medio de las i-nyecciones salinas.-Medición d la plasrnoli si s determinada por estas inyecciones por medio de la crioscopia.-No se comprueba la bacte- rioli sis en los tejidos vivos con la inyección pare nq uimatosa dec ultiuos, excep- ción hecha del ,iñón para.con el vibrión colérico.-Conclusiones. Mientras en Francia y buen~ parte de Alemania se agotaba el tema del fagocitismo descubriéndose hechos nuevos (cabe apuntar corno de los mas salientes el de Bor det respecto a la quimiotaxia de los leucocitos) qlJ.e lo espurgaban del aparato novelesco conque había venido al mundo, Fodor. de la escuela de Flügge, descubría un hecho de la más alta importancia. Diluía un cierto númsro de gérmenes en una cantidad de suero sanguíneo e inmediatamente procedía. a su dosado. Transcurrido un corto ·tiempo. volvía a contar el n úrnero de gérmenes contenidos en el suero, sembrando la misma cant.ídad que anteriormente y comprobaba que ese número había disminuirlo. Repetida la operación otra y otra vez, la disminución seguía acusándose invariablemente hasta un cierto límite, pasado el cual los gér- menes volvían a proliferar. Del experimento se desprendía una conclusión terminante: el suero sanguír¡e'o contiene una substancia bactericida. Buchner, al reemprender estos estudios para comprobarlos y ampliarlos, la consi- deró corno protectora del organismo y por esta razón la denominó alex ina. El nuevo descubrimiento no llegó a Francia directamente: negó por la vía inglesa. Hizo Duclaux en los Anales del Instituto Pasteur Un resumen magistral de los trabajos de Nuthall sobre este. punto, yasí se vino en cono- cimiento de que, con Ia propiedad bactericida de que gozaban los humores, el organismo contaba con un medio de defensa más podercso que el que le confería el fagocitismo leucocitario, . Cama quiera • Os recordaré, señores, que cuando se descubrieron las propiedades bac- tericidas del' suero sanguíneo, nadie se propuso de momento averiguar si , esas propiedades eran propias o nativas de ese suero o procedían de 'los ele- mentos celulares. Fué Metchnikoff quien planteó esta cuestión, resolvién- dola en el sentido que os he indicado anteriormente; y así es como contra- puso la te ori a celular de las defensas orgánicas a la te oria humoral, formán- dose con ello, dos escuelas antagónicas. Mas dentro un, sano criterio fisioló- gico, aj eno a todo prejuicio, el problema no debía ser planteado en esta forma. El suero sanguíneo es un producto obtenido en la vasija donde se recoge la sangre mediante la separación de las partes líquidas de las sólidas, , y esa porción líquida puede ser más o menos rica en elementos sólidos según la cantidad' que de ellos lleve disueltos y según se filtre en mayor o menor cantidad a través del retículum del coágulo. De ahí que el suero sea un producto artificial; fisiológicamente hablando, el suero no existe; lo que sí existe es ló que conocemos C01;1 el nombre de medio interno. En el medio .ínterfio cabe distinguir una parte líquida, de composición fundamental" mente salina, que lleva en suspensión ciertos elementos celulares y lleva en disolución substancias plasmáticas procedentes de todos los tejidos como productos de su desintegración metabólica. Restablecido en esta forma el recto y natural sentido de las cosas, cuando la llamada escuela humoral sostiene que el sU,ero sanguíneo goza de propiedades bactericidas, 16 primero que se ocurre preguntar, inspirándose en un buen criterio fisio- lógieo, es lo siguiente: ¿qué es lo que del suero es bactericida? ¿los plasmas procedentes de la desintegración' celular? ¿los productos vertidos por las secreciones internas? ¿los productos reabsorbidos de las secreciones extér- nas? ¿los productos resultantes de la fagolisis leucocitaria? Planteada así la cuestión, ni la t.eoría humoral ni la teoría celular de las defensas orgáni- cas tienen 'ya, razón de ser. El salidismo y el humorismo san concepciones de otros tiempos. En el estado actual de la ciencia, lo que llamamos pro- piedades de 'los humores presuponen la actividad celular; lo que llamamos pro- piedades de los elementos celulares presupone a su vez cier'ta composición en los humores, sin la que su actividad anabólica restaría imposible; un factor es iridisóciable del oti:o. . . Habida cu'enta de esa concepción realista del medio interno, se com- prende hasta qué punto procedió con. justicia P. Ehrlich al desentenderse de la sutilísima tesis de Metchnikoff, señalando á. las alexinas una plura- lidad de origen. Es arbitrario suponer que únicamente pueden suminis- tradas al medio interno los leucocitos fagolizados: lo' natural es admitir que lo mismo pueden 'proceder de la -glándula firoides; del epitelio, renal, del tejido muscular, de la más humilde fibra de tejido conjuntivo, que del leucocito, ~ no 'sólo por fagolisis sino cómo producto de una- desintegración catabólica simplemente, La tesis opuesta a esta sana' concepción fisiol ó- gica, a más de insostenible, es indemostrable. Si al sangrar al animal y al ARTICULOS ORIGINALES recoger en una v'J'sija lo que constituía en el organismo vivo lo que llama- mos medio interno, observamos que al escindirse hasta cierto punto (muy variable según los casos) la parte líquida de la sólida, la primera acusa pro- piedades bactericidas, ya sabemos que estas propiedades dependen de subs- tancias desprendidas de los elementos celulares, sin que exista razón alguna que justifique la pretensión de la escuela humoral. 'El enunciado de Ehrlich respecto.la pluralidad de origen de las alexinas, inspirado en el buen sentido, ha sido por mi parte objeto de numerosos trabajos de comprobación experimental, de todos vosotros conocidos (1); Así como el macerado en. agua salina del coágulo de sangre de perro suministra al vehículo por plasmolisis substancias bactericidas, así mace- rando de la misma manera tejido hepático, esplénico, renal, reducidos a pulpa previamente, se obtiene, a lasveinticuatro horas, una solución enér-, gicamente bacteriolítioa. Incorporando a unos Cinco o diez e.e, de esta solución 0'50 ó 1 gramo de cultivos frescos de B. anthr aci s, se observa que en el espacio de uno a dos días, a la temperatura de 35°, se funden casi en su totalidad dejando como residuo un moco perfectamente soluble en agua alcalinizada debidamente con sosa. 'Conviene que el experimento se haga en condiciones anaerobias, porque el oxígeno destruye fácilmente la po- tencia de las alexinas, Los ganglios linfáticos, la medula de los huesos, la pulpa nerviosa, ceden con dificultad al vehículo disolvente sus substancias bacteriolíticas: mas, conservando la maceración anaerobiamente durante 20 días, al ensayarlos sobre el B, -arühr aci s, Se observa 'que su .acción es poderosa entonces y más enérgica que la de los anteriormente citados. . Hay tejidos,co'mo el muscular o.el de la glándula tiroides, cuyo pren- sado suministra directamsnte un jugo no coagulado muy rico en bacterío- lisinas, .Basta filtrar a través del cubreobjetos una gota de jugo tiroideo sobre una preparación de B. vírgula, tal como se hace para obtener la reac- ción aglutinante, para observar de visu que el contacto del jugo con el mi- crobio determina inmediatamente su transformación globular, -tal como se ve en el llamado Ienómeno de Pfeiffer, ,y su rápida 'y total fusión. Sobre el bacilo carbuncoso, el eberthiano, el coli comune, etc., esa digestión no es tan activa ni rápida: requiere un día de estufa para que se consuma con uno y otro jugo. La dificultad con que se tropieza para llevar a cabo estos experimentos estriba en impedir que los macerados se pudran. Los antisépticos suelen anular la acción de los enzimas bacteriolíticos; el único de cuantos he ensa- yado que no 'parece ej ercer ac~ión sobre ellos, ni saturando el vehículo, es 'el fluoruro sódico. La adición de esta sal a los macerados facilita en gran ,manera la comprobación de los hechos apuntados. (1) R. Turró Zur Bakterienuerdung (Zentr alblatt für Bakteriotogie, 1900, pág. 178, t902,n.O 2).- Ursprung und Beschaffenheit del' Alexine (Berliner k/ini~che Wochens- chrift ; 1904,n.? 38).-Beitrage Hum Studium del' nat-ürlichen Inmunitat , (Zentr alblatt: fiir Baeterioiogie, 1904, n." 1. =Der Mechanismus der natürtichen Insnunitat auf Physlo- gischer Gr ún dlage, R. Turró y 1\.. Pi Suñer.-Deutsch Aert se Zeitung, 1 noviembre 19~5: SI.r les propietes bactertolitiques des tissus, R. Turró 't A. P. Suñer.-XVI. Congrés 1/1- ternational de Medicine, Budapest. 1909.-Las bacteriolzsinas naturales, R. Turró y A. F-. Suñer, Congreso de Zaragosu.-Sur l/ortgtne tissulaire des bacteriolisines, (V. Congrés de Phys;Q.logieJ;,Heidel berg, 1917 •-s-Lesbucterioíioines naturelles (Societé de biologiel, París, 6 Junio 1908.-0rigine y nature des al exines, fournal de phys,ologle el Patologie générale, 1903,n. ° 5.' , .. , REVISTA VETERINARTA DE ESPAÑA Perdonad, señores, que al llegar a este punto os refiera un episodio pero sonal. Hizo Besredká un extracto muy fiel y bastante extenso de estos trabajos en el Boletín del Instituto Paste ur cuando fueron publicados en la Berliner klinische Wochenschrijt yen el Zentr alblatt für Bakteriologie, y corno discrepasen, tan radicalmente del criterio que informaba sus ensayos y los de Metchnikoff, con, fina ironía ponía en duda en el párrafo final mis aserciones, term.inaI).do con, esta frase: done acte. Acababa de leer el refe- rido compte rendu con el desconsuelo que es de suponer, cuando el cartero puso en mis manos una carta de Calmett.e, 'Director del Instituto Pasteur de Lilla, en la que me daba cuenta de que todo lo había comprobado punto por punto. Es fácil comprender, dejando esto aparte, que la 'liberación post morte m de estos enzimas en los macerados in vitro es en el fondo análoga a la que tiene lugar en el organismo vivo. De la misma manera que la aparición de la glucosa post morte m en el hígado, obedece, en el célebre experimento de Cl. Bernar d, al mismo mecanismo a que responde ifi, 'vivo, así también las bacteriolisinas obtenidas con la maceración de los tejidos responden, a me- canismos fisiológicos análogos a los que determinan su liberación al medio interno. Con la valiosa colaboración, de Pi y Suñer llegamos a demostrar que esta proposición es absolutamente cierta. Todos sabéis que el conejo está dotado de tan escasas resistencias para el carbunco que sucumbe en el espacio de dos a tres días a 1<;1. inoculación 4\l1 virus. Pues bi en: inyectando a estos animales agua salada isotónica a la dosis de 100 gramos por kilogramo, es de creer que, en el espacio de 24 horas determinará en ellos una cantidad tan enorme de solución disol- vente una plasmolisis enérgica, enriquecerá al medio interno de bacterio- Iisinas, acrecentándose con ello, la potencia defensiva del organismo. Así sucede en, efecto. Inoculado el virus, una vez transcurrido ese tiempo, el animal no muere,' como muere el conejo testigo, comportándose como si fuera refractario a la terrible septicemia. Ese estado de inmunidad es tran- sitorio. Transcurridos dos o tres días de haber recibido la inyección, salina; el sujeto recobra su tónica normal.rvolviendo a su estado natural, y si en- ton,ces se 'le inocula el virus, muere COmO los testigos. Comentando estos hechos, Lepine emite la opinión de que no se trata de un, fenómeno de plasmolisis pasiva, tal como la imaginamos nosotros', sino más bien de un fenómeno de excitación celular. Es posible ,que el me-: canismo de esa liberación de substancias plasmáticas no tenga lugar en el organismo vivo tal como se efectúa en los macerados in vitro; sobre lo que no cabe duda es que el ingreso de estas substancias en, el medio internó es un hecho. Este hecho es demostrable directamente por las mediciones CriOS7 cópicas. No os molestaré-con los detalles del experimento que pueden leerse, en las memorias publicadas (1); únicamente os apuntaré la conclusión capi- tal. .Es general que la, concentración molecular dela sangre de los. perros en estado natural, descartado el contenido 'salino,' sea más alta que la concen- tración. Aumenta también el N. urinario de la sangre de los perros que ha~ (1) Der Mechanismus del' Naturlichen Inmunitat auf Phisiol¿gischer.Grundiage'.- Zentralblatt f. Babteriologie, Tomo 89,1905. ,',' Journal de Phisiologie et de Path, Genérale, 1905, n.O 5. ' , ARTICULaS ORIGINALES recibido veinticuatro horas antes_una inyección de suero salino a la dosis de 100 gramos por kilogramo. La plasmolisis es evidente, y si con ella coin- cide un acrecentamiento en las energías defensivas del sujeto, no lo es menos también que las bacteriolisinas liberadas son indisociables de esos mismos plasmas, de origen pluricelular, que -ingrasan en el-medio interno. Ya una' vez demostrado con estos. trabajos propios que las defensas . orgánicas son más poderosas de lo que permitían imaginar la teoría fago- citaría y 'la teoría humoral, pretendimos averiguar si era posible sorpren- der de uisti la fusión dé losnticrobios en el seno mismo de los tejidos vivos . . En esta empresa nos han precedido muchos investigadores; la bibliografía ' en este punto es copiosísima. Los resultados conseguidos con estos trabajos son Iitigiosos y escasamente convincentes; los nuestros tampoco nos dejaron satisfechos. Inyectando en el parénquima hepático y pulmonar de los perros cultivos muy densos de B. anthr aci s o dé B. virgula y examinando de hora en hora las transformaciones morfológicas qué experimentaban, haciendo al"efecto las debidas preparaciones, no pudimos comprobar de una manera ostensible que· los gérmenes inyectados se fundiesen o siquiera que su pro- toplasma fuera atacado. Al cabo de seis horas se observa con el tej ido hepá- tico una capsulación muy visible en algunos cuerpos bacilares y una dege- neración granular en- su protoplasma, pero, alIado de estos bacilos, se obser- van otros que conservan su perfecta integridad morfológica. Con estos estu- dios se saca: la impresión de que el número de los gérmenes disminuye nota- blemerrte, ya que se inyectan, en gran cantidad y se encuentran relativa- mente pocos al recoger con un tubo capilar la materia a examinar en el sitio mismo de la .inyección; mas esta disminución es aparente, porque la masa parenquimatosa es cOmOunaesponja y por suave que sea la inyección el contenido se difunde prodigiosamente. Sólo en un caso pudimos asistir al espectáculo de la fusión, bacteriana en el organismo vivo. He aquí, descrito en cortas palabras, el dispositivo del experimento ideado por Pi y Suñer. Se pone un ri ñón y el correspondiente uréter de un perro al descubierto y a ese uréter se enchufa un largo .tubo de cristal por el que se 'coÍTe la orina que va goteando por la extremidad libre. En estas condiciones, con la mayor suavidad posible, se inyecta en la substancia cortical del riñón, por debajo mismo de la cápsula, un cultivo muy denso de vibrión colérico. La inyección determina inmediatamente una inhibición secretoria que dura poco, y cuando se restablece la secre- ción, 'al cabo de dos minutos ya se observa que las' abundantes vírgulas contenidas .en las gotas de orina han sufrido la transformación, globular en su casi totalidad y están en. pleno período de fusión. Ese fenómeno es más activo en, el riñón normal de los perros 'lue en el peritoneo de los coba- yas inmunizados según el método de Pfeiffer; mas, los plasmas renales, tan activos sobre el vibrión .. no ejercen acción alguna sobre el bacilo de Eberth, el coli; el anthracis y otros. En resumen, señores (pues nos faltaría el tiempo para substanciar más' interesantes materias), ante una crítica severa, no cabe explicar las pro- piedades bactericidas de los humores por la simple fagolisis leucocitaria, como pretendió Metchnikoff, Las defensas orgánicas en estado natural son incomparablemente más poderosas de lo que el sabio naturalista ima- gínara con su visión limitada del problema. No son -sólo los leucocitos los REVISTA VETERIKARIA DE ESPAÑA que proveen a' éstas defensas: son todos los elementos celulares los que con-: tribuyen a las mismas, bien que en grado' distinto según sean ellos, creando al efecto substancias zimóticas que atacan los cuerpos bacterianos y los ,disuelven. A estas substancias, sobre cuya naturaleza reina todavía una densa obscuridad, nosotros las llamamos I bacteriolisinas naturales. Hoy se empieza a reconocer su' existencia, y al' reconocerla. Martín Halm en su monumental «Handbuch der pathogenen Mikroorganismen» de Kolle y. Wasssrrnann , nos+discuten -la prioi idad de-su descubrimiento, citando en' primer térm)ino' la memoria de Albarco-Berettá, publicada en 4Lo Speri- merrtal ei en 1908, mientras que nosotros desde hace catorce años venimos est.udiándolas. v SUMARIO: La vacunación química conce bi da co,,!!o esterili zacurn del terreno. -Propiedades descubiertas en el suero de los animales oacunodos=s-Caracte- res de las bacteriolisinas creadas conla inmunidadadquiri-da,-Lasantitoxi- naso-De scubri mie nto de la sueroter apia==Suer os citolíticos.-A ptitud di ge 5." tiva que' adquiere el or gami smo para todos los cuer-pos extr años q ue le son impor- tados, sean albuminoideos, hidro-carbonados o gr asas-c-Tr anstormación de las substancias extrañas importadas al seno de 1 organismo en -substancia propia.-La inmunidad como el resultado de la nutrición por medio de pro- , duetos microbianos. Los trabajos, de que acabo de haceros sucitamente memoria fueron lle- vados 'a cabo durante el primer quinquenio del presente siglo; pero ya desde algunos años antes la investigación se había desinteresado de estas cues- t.iones persiguiendo problemas de más urgente solución y de interés más palpitante por ser de aplicación práctica más inmediata. Apuntaremos los hechos más principales que plantearon estos problemas y los datos que permitieron en buena parte resolverlos. Os decía anteriormente que la escuela fagocitaria había desviado la investigación de su curso regular, intercalando un largo paréntesis entre los primeros hechos descubiertos respecto la naturaleza química de la vacu-: nación y los que vinieron después a completarlos. Se había llegado a demostrar con claridad meridiana que en los pro- ductos solubles del germen infectante radicaba la propiedad vacinal; mas ¿cómo con la adición de estas nuevas substancias se vacunaba el organis- mo? ¿Cóm0 se' reforzaban sus naturales defensas? He aquí un problema que no llegó a plantearse en la nación vecina. Pareció que con esa adición se había solamente modificado él terreno orgánico, pasando de fértil qu~ era a infértil para una nueva; sementera, de una manera equiparable a la de un tubo de agar sembrado de bacteridia que -queda estéril para una re- 'siembra si previamente es raspado el primer cultivo. .Como en este tubo queda algo que se opone a la vegetación del bacilo, .así queda en el orga- nismo una mauére empéchante que le hace refractario a una nueva. infec- ción, y esa es la idea, indistinta y vaga, que se tenía de la vacunación. La idea, sin embargo, de un terreno fértil o infértil, fecundo o esterilizado por la adición de productos microbianos, implica por parte del' organismo uria ARTICULaS ORIGINALES, 'pasividad que se compagina mal can un recto criterio fisiológico, porque , si la vida es una transformación incesante de materia, buenamente no se "comprende cómo puede subsistir a modo de sedimento inalterable esa nueva substancia, que dificulta o impide la repululación de los elementos vivos que en otros tiempos le fueron importados: es natural que así suceda en un coto cerrado, pero no lo es que suceda en lo que se renueva, en lo que "concebimos corno una corriente indiscontinua y perenne de materia en vías de transformación. En este punto la luz vino de Alemania, Con la adición en el seno del orga- nismo de los productos microbianos, se descubrió que el suero de los anima- les que con ellos se vacunaban adquiría propiedades bactericidas incompa- rablemerrte más activas que las que poseía antes; estas propiedades no se extienden a cuantas bacterias ataca el suero normalmente, sino que ejercen su acción únicamente sobre la especie bacteriana que suministró la primera materia vacinal. Inyectad cultivos de difteria a un animal, cultivos de téta- nos a' otro, cultivos de vibrión colérico a un tercero, y comprobar éis que el suero de cada uno de estos animales es diferenciadamente más activo para cada uno de los gérmenes que respectivamente suministraron la materia vacinal sin que haya aumentado para los demás. Si aumentáis progresiva- mente la dosis de esa primera materia, hiperinmunizando los animales, comprobaréis a la vez que, correlativamente, aumentan esas propiedades siempre de una manera específica, siempre de una. mar-era diferenciada para las especies que suministraron la substancia vacinal, y de esta obser- vación concluiréis que existe un lazo causal invariable y constante entre su ingreso en el organismo y la aparición de esa reacción viva. Indudable- mente se han creado en el seno de .este organismo fermentos que antes no había; a esos fermentos nuevos se les denimouó bacteriolisinas. Nadie se preguntó en el primer momento sobre los orígenes de esos fermentos de- fensivos, ni se inquirió si eran los mismos fermentos que ya preexisten en el suero normal convenientemente reforzados; los hechos se admitieron tal corno de buenas a primeras y de una manera inmediata los exhibía el expe- rimento, y pues el suero, del animal inmunizado acusaba específicamente una función zimótica que antes no poseía, se dió por supuesto que esa fun- ción era nueva y había sido creada con los procesos de-que resulta la inmu- nidad adquirida. Can el acrecentamiento de las actividades bacterioliticas del suero coin- cide, a la vez, el acrecentamiento de la potencia neutralizante del organismo contra las toxinas microbianas, corno si, a más de haber adquirido la apti- tud de digerir con mayor rapidez y energía los gérmenes malignos, hubiese adquirido también la aptitud de defenderse mejor de sus productos solu- bles, Medid la dosis mínima de toxina diftérica que se necesita para matar un peso dado de cobaya; si la mezcláis con suero normal y la inyectáis al animal lo matará de la misma manera que si la inyectáis sola o diluida en agua; mas si la mezcláis con suero de un animal inmunizado con ese. pro- ducto microbiano y la inyectáis como antes, ningún efecto nocivo deter- mina. Lo que era tóxico dej a de serlo,.y pasa a ser antitóxico. No nos deten- gamos a averiguar cómo y de qué manera tiene lugar esa neutralización química, ya in uitro, ya en el seno del organismo; limitémonos a hacer cons- tar el hecho y hagamos, constar además que la potencia antit óxica crece 25 REVISTA VETERINARIA DE ESPAÑA en el medio interno ven, el suero. que de él.se extrae, dentro de ciertoslími- tes, con, el grado de inmunización del animal,': de suerte que también en este punto cabe establecer. ~n, lazo 'causal entre los productos microbianos inyectados y esa reacción antit.óxica que el organismo ulteriormente acusa, El descubrimiento de la sueroterapia se desprende espontáneamente de estos precedentes, Tal como. comprobamos in vitro al acrecentamiento de las propiedades bacteriolíticas del suero procedente de un animal 'hiper- inmunizado, la comprobamos a la vez cuando importamos a un organismo infecto una dosis suficiente de ese suero, ,Con él aumentamos pasivamente y de una manera transitoria su potencia bacteriolitica, suministrándole medios de defensa con que poco antes no' contaba y henos aquí en presen- cia de un dednfectante'jntraorgánico inútilmente buscado en otros tiem- pos en la química 'mineral. . Ved, pues, señores, cómo la adición, de los productos microbianos en el organismo no vacunan' por esterilizar pasivamente el terreno sino ,por . determinar reacciones de naturaleza fisiológica que acrecientan poderosa- mente sus energías defensivas, El organismo no permanece indiferente ante esos cuerpos extraños que le fueron importados desde fuera, que arrtcs bien lentamente adquiere la facultad de transíormarlos como adquiere la apti- tud creciente de 'actuar sobre' los elE'mentos morfas de que proceden, digi- riéndolos hasta' reducirlos a materia soluble" Diríase que asistimos aquí al mismo, espectáculo que ROS ofrece .el estómago cuando, por medio de sus jugos, disocia e infarta, hasta disolverlos, haces de fibras musculares cbriznas de tejido conjuntivo, La aptitud digestiva que se desarrolla con, .respecto a los, microorga- nismos a medida que son inyectados va dosis progresivamente crecientes, se adquiere a la vez con, respecto a todos los elementos celulares a condición de que sean, extraños al organismo al que se inyectan, Inyectad a un. animal .sangre de un animal de lamisma especie y nada le pasa; mas si l~ inyectáis sangre de, un, sujeto de distinta especie observaréis que su suero ,ejerce una acción disolvente sobre los hematíes del primero tanto más pronunciada cuanto 'más alto sea su grado de inmunización. Estas hemolisinas repre- -sentan para los glóbulos rojos. del. primer animal el mismo papel que las bacteriolisinas para-Jos gérmenes con que el animal fué vacunado. Inyectad tejido renal de la especie b a un, animal de la especie a y, alcarizadasu inmu- -nización, advertiréis que el suero b e? nefrot6xico para a. .Lo propio compro- baréis con el tejido hepático, tiroideo, etc. ,Los sueros citolíticos ejercen una acci6n atrofiante diferenciada sobre los elementos celulares que sumir . nistraron la primera materia y no sobre los demás', Esa acci6n electiva es t.an 'manifiesta, que si elaboráis un suero citolítico 'con elementos leucoci- tarios y otro con, elementos espermáticos comprobaréis como bajo 1<). acción del 'primero se inmovilizan 'casi instantáneamente los glóbulos .blancos, .y bajo 'la acción del segundo los espermatozoides .. Ni los .microorganismos ni íos elementos celulares, diferenciados .de .que -se componen los tejidos, determinan el desarrollo de fermentos específicos aptos para digerirlos parser morfológicos, sino por las substancias .de que químicamente se componen, en tanto que estas substancias sean extrañas o heterólogas al organismo al que son importadas. Lo que pasa' con el mi- crobio, con las células hepáticas,' renales, pasa también con productos sin ARTICULaS ORIGINALES estructura como la abrina o la ricina, pa~a con una. molécula de albúmina heteróloga, incluso con las grasas y los propios hidratos de carbono. En presencia de un cuerpo extraño, pertenezca a la serie de los cuerpos albumi- noides, de composición y estructura tan complica.dísima, pertenezca a las series ternarias, de constr ucción relativamente más sencilla, el organismo crea fermentos especialísimos que tienden a modificar su estado físico, ha- ciéndolos solubles en el medio, y su estado y composición molecular, y los crea con tanta mayor potencia cuanto 'más repetido y IT\ayor es el ingreso de las substancias heter ólogas adaptándolas siempre a su cualidad y a su cantidad, como si obedeciese a la imperiosa necesidad de convertir en sllbs-' tanda proPia lo que le íué importado como substancia extraña, Ese poder de adaptación mediante la aparición ele fermentos idóneos es una ley o condición general de la materia viva; nada escapa a su acción, Abderhalden nos ha demostrado que con la inyección subcutánea de albú- minas heter ólogas se determina la aparición de los fermentos que han de atacarlas a los tres o cuatro días de efectuada; si esta inyección se ha efec- tuado por l,a vía circulatoria, esa aparición se acusa de una manera oston- sible al cabo de un, día,' Esa potencia digestiva nueva subsiste largo tiempo después de haber desaparecido la substancia extraña mediante su hidroli- lisis y desintegración, Mezclad a una cantidad de suero he.: ático de perro una disolución de azúcar de caña y por el método óptico no observaréis que sea modificado; mas 'si inyectáis cierta cantidad del mismo hidrato de car- bono al torrente circulatorio y observáis lo que ahora sucede en el suero del misma animal que antes permanecía indiferente ante la substancia extraña, comprobaréis, al cabo de poco tiempo, que la rotación decrece aproximán- dose cada vez más al cero; 'lo rebasa luego y persiste la desviación a la iz- quierda, En el plasma ha aparecido una inver tina que ha disociado la molé- cula glucosalevulosa. Al cabo dé catorce días de haber agotado la substan- cia extraña, transformándola parcialmente en propia, todavía se acusa su presencia, Pues bien" concebid que genéticamente se desarrollan fenó- ' menos análogos en presenciá de los bacilos pestosos muertos por el calor que inyectáis bajo la piel del caballo que tratáis de hiperinmunizar para obtenerrun suero antipestoso. y barruntaréis cómo se van creando en ese , animal los-fermentos bacteriolíticos que tiende a digerir las masas baci la- res cada vez con mayor energía yen mayor número; cómo se modifica la composición química de su materia ya soluble, cómo se inicia y se va pau- latinam.ente desenvolviendo el complejísimo proceso que ha de transformar tsa substancia extraña 'en substancia propia. Desde esta nueva posición, escalada peldaño tras peldaño mediante una serie de trabajos cuya historia seria muy largo de contar, se columbra, si- quiera sea desde lejos, que el 'organismo se vacuna con los productos micro- bianos precisamente porque se nutre con ellos. Mas para que esos productos, substancias extrañas al organismo-s-llamémoslas antígenos-puedan ser integrados en los. plasmas, es menester que adquieran afinidad con ellos, modificándose convenientemente en su estructura o configuración molecu- lar, pues de otra manera no podría establecerse el recambio entre unos y otros elementos; para' que esa afinidad pueda establecerse, es necesario a la vez ,que se creen por parte del organismo fermentos que obren sobre la substancia .cxtra.ña de una manera perfectamente adaptada a su na tu- REVISTA VETERINARIA DE ESPAÑA raleza, o lo que es igual, de una manera específica. No olvidemos, señores, que la composición de la materia viva, concibámosla moldeada en las formas· de los elementos celulares, concibámosla amorfa en los plasmas circulantes, a pesar de- estar tan diversificada, siempre al renovarse, ha de persistir siendo lo que era uniforme e invariablemente a través del tiempo en que perdure. La. composición de los materiales qU3.subvienen él. las necesidades de su recomposición, sean 'suministrados por la vía parcnt érica o por la vía intestinal, varía de una manera incalculable y claro está que su construc- ción molecular o su composición debe ser modificada conforme a las nece- .sidades del recambio, ya que, si así no fuera, o variaría la unidad de com- posición de la materia viva o no podría establecerse el recambio por no exis- tir afinidades invariables entre uno y otro factor. De ahí la necesidad de que los fermentos que han de preparar los materiales nutrirnenticios sean específicos, pues de no adaptarse en cada UnO de ellos a la variedad que les es peculiar, no crearían nutrimientos uniformes, adaptados a las necesi- dades del recambio. Ved, señores, cómo aquella primera intuición de Chauveau por la que venimos en conocimiento de que lo que vacuna es lo que el microbio deja en el organismo, ·va tomando carne de realidad a medida que vamos des- cubriendo, etapa por etapa, que lo que el microbio deja se transforma en nutrimiento, pasando a ser la inmunidad un nuevo capitulo de .la Fisiolo- gía q1'le podría titularse así: .La nutrición por los productos microbianos .• VI -SUMARIO: Las transjormacianes quimicas que experimentan los productos microbianos nos son desconocidas.- Valor de la teoría de las cadenas latera- les aplicada por P. Ehrtich a la nutrición inmunógena.-Punto de partida . de esta teoria.c=Finaliáad de las digestiones gastrointestinales. - Finalidad' fisiológica de los fermentos defensivos.-1dentificación de las bacteriolisinas con los fermentos defensivos.-Reforzamiento de las bacteriolisinas específicas en presencia del antí'geno y modificaciones [isicoquimicas que en él de ·erminan. -La nutric.ión por los cuerpos inmunógen s según la' teoria de Ehrlich.- Falsedad. del hecho sobre que esta teoría se funda.-Concepto general de la digestión según Abderhalden.-La inmunidad adquirida considerada como el resultado de la nutrición por los cuerpos inmunógenos o como el resultado de la digosti6n de estos cuerpos.-Cómo la toxina es transformada en n/l.tn- mento.-Función antitóxica que'. resulta de la acción de los fermentos defensi- vos sobre la- toxina. -Naturaleza de esta' función. -Incorporación plasmática de la substancia específica.-Mecanismo de la adaptación cualitativa JI cuan- titativa del [ermento a la naturaleza del antígeno. Identificados los procesos de que resulta la inmunidad adquirida con los procesos generales de la nutrición, el ideal de la investigación consistí- ría en la determinación de las integraciones o desintegraciones de que son. objeto los productos microbianos en el seno del organismo; mas ese ideal, dado el estado de nuestros .conocirnierrtos, se divisa tan lejos, que hoy por hoyes inaccesible. Nosotros no conocemos los productos microbianos por ARTICULaS ORIGINALES su composición, ni siquiera de una manera imperfecta, como conocemos la de una, fécula, una grasa, un proteico o sus derivados; los conocemos como unidades químicas empíricamente diferentes por determinar efectos dis- tintos en, los animales en que los ensayamos. Ignoramos en qué se diferen- cia la composición de 'los productos del bacilo diftérico, del pestoso o del vibrión colérico, pero inferimos que no es la misma la de unos y otros al observar cómo reaccionan los animales sometidos a su acción. Por lo mismo, pues, que las toxinas no son para nosotros unidades químicas definidas no nos es posible observar sus transformaciones ni mucho menos seriarlas como seriamos, POI-ejemplo, la degradación de Un ácido graso. La forma estereométrica con que concibió Pflüger la molécula viva con sus variadísimas arborescencias o cadenas laterales, nos permite fijar o localizar en el espacio el sitio en que se efectúan, los cambios de una y otra clase de fenómenos químicos, disponiendo as del elemento de que indis- í pensablemente necesitamos para representárnoslas; mas la aplicación, que hizo P. Ehrlich de la teoría de las cadenas laterales a la nutrición por subs- tancias inrriunógenas, no responde a cambios químicos reales, sino a mutacio- nes puramente conceptuales, ya que para nosotros una molécula de toxina no es una unidad química sino un concepto, como conceptuales son los gru- pos de que la imaginemos integrada. De ahí que el sabio de Frankíort no haya creado positivamente una teoría de la nutrición inmunógena sino un lenguaje por medio del cual nos la r epresantamos (Ú~ una manera puramente formal, y como ese lenguaje se ajusta admirablemente' a la suma de hechos que conocemos, nOS sirve a maravilla para entendernos unos a otros y aun orienta la.investigación para el descubrimiento de hechos nu~vos que de carecer de este lenguaje quedarían en la sombra,' En este sentido la teoría de Ehrlich es muy útil, más de esto a suponer que e::a teoría explica real- mente el quimismo interno de la inmunidad, media una distan,cia inmensa. Una cosa es ,conocer el meca nismo del metabolismo de los productos mi- crobianos y otra cosa muy d istinta es presentarnos por medio de símbo- los los hechos más salientes que de ese metabolismo resultan. Cuando ha- blamos, por ejemplo, del envenenamiento de los receptores que han fijado la toxina, en realidad no hablamos de fenómenos químicos sino de hechos que han resultado de mi. quimis mo cuya naturaleza desconocemos, tomán- dose cama principio de explicación precisamente lo que debiera ser explicado. Por otra parte: al plantearseEhrlichelproblema de la nutrición inmunó- gena en estos términos, no procede como los fisiólogos quienes antes de emprender el estudio de las transformaciones que experimentan los hidra- tos de carbono, grasas o albúminas en el seno del organismo necesitan cono- cer la forma en que ingresaron bajo la acción de los fermentos digestivos, Ehrlich da por supuesto que los productos microbianos y en general toda substancia inmuriógena, son fijados en los receptores celulares por existir en éstos afinidades nativas;' falta saber si esas afinidades son realmente nativas, o si se-establecen bajo la acción de fermentos especiales que los transforman en nutrimentos. Buenamente no cabe investigar cómo se fija la materia inrnunógena en las células, ni mucho menos cómo se trans- forma, aunque sea bajo formas conceptuales, sin que previamente conoz- camos las condiciones en que esta materia debe ser dada para que pueda serlo, REVISTA VETERINARIA DE ESPAÑA 39° Para que una' substancia pueda ser considerada. como verdaderamente alimenticia es necesario que previamente haya sido adaptada a las nece- sidades de la nutrición. Las albúminas, los hidratos de carbono o las gra- sas, que constituyen la base de la alimentación, con ser genéricamente siem- pre los mismos compuestos, difieren de tal modo unas de otras en el mundo exterior que tal como son en una semilla no San nunca idénticos a los con- tenidos en una semilla de distinta especie. Lo propio ocurre con las subs- tancias que integran la composición de unas y otras especies en el reino animal. En un mismo .individuo la, diferenciación química de los. elementos homogéneos de qué se forman los tejidos es marcadísima respecto la de los otros. Pues bien: la misión de los jugos gastro-intestinales que digieren la masa alimenticia no se reduce a solubilizarla: tiende además, actuando de una manera esp.ecífica sobre cada uno de los componentes, a modificar su estado físico con la finalidad de adaptarlos a la absorción, intestinal, como si el organismo se preocupase ante todo de prefijar las condiciones que los han de adaptar a las condiciones en que aquélla se efectúa. Sólo -así se logra que el producto absorbido llegue al hígado bajo una forma siem- pre .invariable. Con los productos-minerales, coma el agua o las sales, no y ha necesidad de esta preparación, por cuanto se incorporan tales corno son en el mundo exterior. Esa tendencia .se extrema con respecto a los materiales propios de que se compone el organismo. Los productos de la absorción intestinal no son inte- grados como. :materiales propios, mientras no sean elaborados por, el epitelio intestinal y por el hígado. El medio en que viven la totalidad de los elemen- tos celulares es también elaborado por esos mismos elementos. De confor- midad con una tesis -ya' vieja entre los fisiologos, ha dicho Abderhalden que a la circulación. no pueden ,pasar más que materiales propios del cuerpo, materiales proPios' del plasma; mas como quiera:' que' estos materiales, de más cerca o más lejos, proceden del mundo exterior, precisa para -su ingre- so que sean transformados de extraños en propios, de heterólogos en homó- logos. Una irrupción de .productos extraños procedente de alimentos insu- ficientemente depurados, de microbios que en el organismo proliferan con vida parásita de elementos morfas o amorfos aportados por la vía paren- térica o suministrados por alteraciones del propio organismo, modificarían perturbarían o anularían, según fueren ellas, su Iuncionalismo. por cuanto F.i las condiciones físicas que predeterminan el recambio :serian las mismas de antes,' ni el medio suministrar ía al biógeno los mismos eleme¡1tos de . recambio. Para que la transformación de le;;extraño en propio pueda efec- tuarse es necesario, como condición previa, que sufra una cierta prepara- ción digestiva: sólo así se hace asimilable. Al efecto se sabe que las células e.hboran y liberan al medio interno fermentos iguales a los de las glándu- las digestivas; se sabe igualmente que elaboran otros de naturaleza distinta; se sospecha, por último, cada día con mayor fundamento, que basta la inge- rencia en el organismo de un producto potencialmente asimilable para que sea creado el, fermenso que ha de desintegrar su moléculajen -fragmel1,tos total o parcialmente anabolizables. Su aprovechamiento no seda ,posible si esos fermentos no hubiesen modificado profundamente 'las condiciones del producto extraño creando afinidades que antes no existían, razón por la que cesamos de concebirlo como extraño. ARTICULOS ORIGINALES 391' Nada tiene de maravillosa la adaptación del nutrimento por la diges- tión intraorgánica a las necesidades tróficas celulares. Al fin .son las mismas células las 'que así lo preparan con sus productos y así no es de admirar que ~ea siempre preparado de conformidad con la naturaleza de aquéllos y en condiciones invariablemente uniformes, a pesar de .la variedad infinita COD que suministra ~l mundo exterior los primeros materiales .. Tales son los medios que el organismo emplea para conservar indefini- damente la ·identidad de su composición y que le permiten elaborar en can- tídad y en cualidad Unos mismos productos; tales SOnlos rnedios que utiliza para defenderse de las agresiones químicas. exteriores. A los medios que utiliza p'ara perpetuarse a través del tiempo se les ha llamado, y no sin razón,' [ermentos defensivos. Si los productos microbianos nutren como las substancias que aporta al organismo la absorción intestinal, evidentemente no pueden transfor- marse en nutrimento más que a beneficio de una digestión que los haga idóneos, para su asimilación o recambio. EJ¿.presencia del antígeno pestoso "o del antígeno diftérico, el organismo se encuentra con productos extraños cuyas peculiares condiciones han dé ser modificadas profundamente para adaptarse a las necesidades tr óficas de los elementos celulares. En estado natural los 'fermentos que operan esta digestión son conocidos desde muchos años. Se les descubrió en los leucocitos primeramente, después en el suero, y yo por mi parte logré 'demostrar por medio de la maceración o prensado de los tejidos que aparecen donde quiera existan fenómenos de plasmolisis. Con la colaboración de Pi y Suñer llegarnos a demostrar también, conforme queda anteriormente explicado, lo que hoy constituye ya una verdad indis- cutible" es a saber: que 'por su origen estos fermentos, corno toda substan- cia propia del cuerpo vivo, son 'el producto de una acción celular. Su carác- ter defensivo fué reconocido desde el primer momento; el] lo que hubo gra- ves discrepancias fué 'respecto la interpretación del modo cómo realizaba estas defensas, discrepancias que todavía psr duran.en el ánimo de cuantos no conciben' su naturaleza .desde el mismo punto .de vista fisiológico con que son concebidos 10s fermentos salivales, gástricos, pancreáticos, intesti- nales, etc., etc. De todo lo cual debe concluirseque.en estado natural o nati- vamente el -organismo cuenta con fermentos de origen pluricelular aptos para la digestión de los microbios. , La experimentación ha puesto de .manifiesto, según queda indicado en el historial precedente, que con la inyección parentérica de determinadas especies bacterianas o de sus productos solubles aparecen fermentos cuya potencialidad aumenta gradual' y progresivamente de UDa manera extraor- dinaria, ya para la digestión de las masas bacterianas, ya para la digestión de sus productos .. Sin ningún género de duda desernpeñan en el organismo el mismo papel que desempeñan los fermentos defensivos en la desinte- gración de los cuerpos proteicos, peptonas, hidratos de carbono, que una inyección parent.érica de la propia substancia creó o 'activó; el mismo papel ~ que desempeñan cuantos' crea la presencia de una substancia heter óloga potencialmente asimilable, proceda del embarazo, de un tumor o de otra fuente cualquiera. Los fermentos de Abderhalden y los que conocemos con el nombre de bacteriolisinas es~cíficas tienen un origen común y un 39.2 REVISTA VETERINARIA DE ESPAÑA mismo fondo fisiológico; su diferenciación funcional depende de la dife- renciación química del antígeno que provoca su aparición. La experiencia nos enseña que la potencia de 'las bacteriolisinas espe- cificas, dentro ciertos límites, aumenta en proporción del antígeno que esti- mula -su formación celular, como si el organismo regulase sus defensas por la cantidad de la substancia agresiva. Así: el caballo que empieza por sopor- tar una dosis pequeña de virus pestoso muerto, no disuelve los bacilos de buenas a primeras con la misma energía y facilidad que lo hace cuando alcanza cierto grado de inmunización, ni los productos solubles del micro- bio 'determinan las lesiones que determinaban al principio a pesar de ha- berse duplicado, decuplicado o centuplicado la cantidad de la inyección. Interpretando los hechos tales como se pr-esentan a la vista del observador, libre la mente de prejuicios de escuela, nos fuerzan a creer que las bacterio- lisinas se han reforzado no ya sólo para reducir a materia soluble las masas bacilares sí.que también para continuar su acción sobre esta materia más allá de su simple solución modificando su construcción molecular y ponién- dola en condiciones, por la sola acción de una hidrolisis progresiva, de expe- rimentar escisiones que parcialmente la desintegren en algunos de ~us com- ponentes. Estos fenómenos, sean concretamente cuales fueren, no lo son de nutrición en el sentido estricto 'de la palabra; lo son únicamente de la preparación de la materia asimilable y tienen lugar en lo que constituye el ambiente celular, esto es, en el medio interno. Mediante esa transforma- ción previa se' crean afinidades entre los productos alimenticios y las células, que no existirían nunca si esos productos ingresasen tal como existen en el mundo exterior. . . .. El reforzamiento de los fermentos defensivos y la digestión previa de los cuerpos inrnunizantes no desempeña ningún papel en la teoría de la nu- trición inmunógena expuesta por Ehrlich, ni era posible' que se lo atribu- yese en los tiempos en que fué concebida. Dióse por supuesto que los recep- tores celulares poseían naturalmente afinidades para toda clase de cuerpos inrnunizantes, considerándolos como directamente alimenticios. No te- , niendo, pues, en cuenta la tesis emitida ulteriormente y cumplidamente demostrada de que estas afinidades no existen y han de ser creadas.mediante una digestión previa, preocupóle solo la cuestión de como podían ser fija- das las moléculas de los productos microbianos dada su naturaleza tóxica, cuestión ardua, irisoluble al parecer, dado que afinidad y toxicidad son t.érminos que se excluyen. Quizá la fuerza de la lógica, más que las obser- vaciones en que luego apoyó su concepción, le indujo a admitir que la molé- cula de toxina estaba integrada por dos grupos distintos: uno inofemivo o haptóforo y otro nocivo o t.oxóforo. El primero abre la puerta al segundo y mientras aquél se incorporaba al receptor por ser nutrimenticio, éste por su toxicidad determinaba su desprendimiento Ilotando libre en los humores ambientes. La regeneración de. los receptores celulares según la llamada ley de Weigert permite eliminarlos cada vez en mayor número sÍ1~menos" cabar la integridad de la célula, y corp.o esos receptores libres no pierden la capacidad de fijar nuevas moléculas de toxina por el hecho de haberse desprendido, de ahí que desde los humores defienden a la célula de nuevas agresiones, defensa a la que contribuye luego eficacisimamente la aparición de una substancia nueva designada con el nombre de antitoxina. ·ARTICtILOS ORIGINALES· 393 El hecho que se toma en la teoría de Ehrlich como punto de partida es absolutamente inadmisible. La fijación del elemento haptóforo es tan inacep- table COID,O la del toxóforo por ser un.o y otro heterólogos y no por nada más; el primero por ser inofensivo quedaría confinado en, el seno del organismo como Un cuerpo indiferente hasta tanto que la reacción fisiológica crease el fermento específico que ha de adaptarlo a las necesidades tróficas de la célula, come pasa con el azúcar de caña, can las peptonas, con los cuerpos proteicos, cuya variedad es infinita, con toda substancia extraña, potencial- mente asimilable, ingresada al organismo; el segundo seguiría lesionando indefinidamente si por una reacción de defensa no sobreviniese en la molé- cula un verdadero desmoronamiento, que modificase y anulase su acción tóxica. Ehrlich supuso que los receptores celulares están abiertos a las ;1110- léculas de los cuer-pos inmunógeños de la misma manera que lo están a las de los cuerpos alimenticios por no haber establecido diferenciación alguna entre 'los alimentos tales como san en el mundo. exterior y tales como son en el organismo cuando han pasado al estado de nutrimiento mediante su digestión previa. "La digestión, en su acepción más general y amplia, no tie- ne otro objeto, en sentir de Abderhalden, que impedir la importación de .productos inadaptados a las afinidades de la sangre y a las afinidades de las células. De 'no ser así, la importación: de las .substancias más inofensivas, por sólo el hecho de ser heterólogas, suministraría a los plasmas elementos anabólicos diferentes' de los que se requieren, para conservar uniformemente la identidad de su composición y no se formarían ya unos mismos hidratos de carbono, unas mismas albúminas, unas mismas grasas, por variar el in- tercambio.sn proporción con las' variaciones del medio; por su parte los pro- ductos de la catabolia, en presencia de los compuestos .extraños importa- dos, en vez de pasq.r por la serie uniforme de transformaciones que las conducen en último t érmino a una' eliminación residual definitiva, establecerían combinaciones con ellos "o se descompondrían bajo su acción acarreando perturbaciones tan hondas que el funcionamiento mecánico de la vida sería totalmente imposible. La regulación cualitativa y cuariti- tativa de los procesos nutritivos no puede ten,er lugar si el nutrimiento no es dado siempre en las mismas COndiciones, si la construcción de las substan- cias alimenticias na se repite siempre de la misma manera. Lo que así las construye, adaptándolas a las avideces tr óficas de los eleIIl,en,toscelulares, tanto si proceden de cuerpos microbianos cama si proceden de otros produc- tos orgánicos aportados por la vía parent érica, san los fermentos intraoi ¡:;á- nicos que las células elaboran, y, por ser así, no cabe proponerse averiguar cómo sean fijadas estas substancias a título de cuestión, primaria, por cuanto a esta cuestión se presupone otra que demanda solución preferente: cómo deben ser preparadas estas substancias para que puedan serlo. Ni los recep-. tares celulares están abiertos a otras moléculas que a las del nutrimento ambiente ni cabe formular la pregunta de cómo se fijan en ellos las que son inmunizantcs, puedo que no se fijan de ninguna manera ¡1,Í aun en el caso· de tratarse demoléculas innocuas. Según que tengamos en cuenta esa .condición fisiológica de todo proceso nutritivo o prescindamos de ella; el problema de la inmunidad adquirida se nos presenta bajo. dos aspectos m\lY diferentes. De admitir que la s.ubstancia especíñca administrada por la vía paren- 394 REVISTA VETERJNARIA,DE ESPAÑA. teral es directamente asimilable como sea soluble, el hecho de su fijación y transformación ulterior constituye la condición determinante de todas las propiedades nuevas que observamos en los organismos inmunizados. Así: si observamosen los humores de estos organismos una potencia antit óxica de que antes carecían, el hecho sólo puede ser explicado COmouna resultan- te del metabolismo de la substancia inmunógena por medio del cual se ha creado la antitoxina; si observamos que aparecen bacteriolisinas específicas, su aparición presupone la incorporación previa de la substancia .inmunó- gena de que se originan; lo propio cabe decir de las precipitinas yaglutininas. Todas esas reacciones nuevas que comprobamos en los organismos inmuniza- dos tienen un origen común, dependen de una sola condición, sin la cual no existir ían: la nutrición, por la substancia inmunógena; su diferenciación ulterior, depende de la clase de .receptores de que proceden. Cuando renunciamos, sin embargo, al prejuicio de que la materia inmu- nógena sea directamente asimilable, el problema de la inmunidad adqui- rida ya no se nos presenta como la resultante del proceso nutritivo o como lo que viene después de ese acto primordial, sino como la 'condición de esa 'misma nutrición. Sabemos que entre la materia inmunógena y los recep- tores celulares no existe comercio químico, por ser extraños éstos a aquélla;' precisa que se creen afinidades entre ambos elementos que -nativamente no existen para lo cual es indispensable qué la primera sea transformada en, nutrimento. Decir que la toxina diftérica, botulinica, carbuncosa, p¡¡.ra que pueda incorporarse a los plasmas o establecer con ellos recambios', es necesario '; ue sea previamente transformada en nutrdmento, equivale a q dec.ir que ha de empezar por dejar de ser toxina. Lo que desde el punto de vista anteriormente' adoptado nos parecía ser el resultado ineludible de la nutrición que creaba la antitoxina, nos parece ahora la condición previa de esa misma nutrición; de suprimirla, ya noconcebimos ni la posibilidad del proceso anabolizante ni la posibilidad del recambio. Las moléculas hete- rólogas flotarán en el ambiente celular corno cuerpos indiferentes si son inofensivos o como cuerpos nocivos, esto es,' perturbadores de los mecanis- mos físico-químicos preexistentes, si son, tóxicos. ¿ Cómo, pUes, la materia.Inmunógena puede. sertransíormada en nutri- mento? He aquí la cuestión, previa que· es necesario resolver para podé! comprender cómo puede ser incorporada o desintegrada, Al efecto sabemos que la presencia de esa materia en el seno del organismo estimula la elabo- racfión de fermentos en los elementos celulares de una manera específica- mente adaptada a su naturaleza química, bien así como la: presencia de las albúminas del huevo en-el estómago determ,ina la secreción de un jugo digestivo cualitativa y cuantitativamente. distinto del que determina la presencia de la caseína o de la carne, Esa elaboración no se improvisa en el organismo: es de formación lenta y gradualmente más intensa si el estí- mulo que la provoca es constante, y así observa mos que una dosis mínima 'de toxina dsterrrrina una reacción local y general que no se determina ya más tarde con una dosis mayor; progresivamente se.insensibiliza a la acción del tóxico hasta soportar impunemente dosis centuplicadas de la quesopor taba antes. Esa defensa resulta de la digestión de la materia agresiva. La molécula tóxica es agresiva precisamente por su composición; de 'ahí que a medida que esta composición es modificada, menos se hacen sentír .eus ARTICULOS ORIGINALES 395 efectos, ya medida que lo sea con mayor energía por aumentar la poten- cialidad de los fermentos, más fuerte será su indemnidad para dosis ma- yores. La simple hidratación de esa materia, con sólo diluirla, ya atenúa sus efectos,. .Y si a consecuencia de ella sobrevienen escisiones o disociaciones que desintegran sus componentes o-alguno de ellos o modifiquen su configu- ración, claro. está que la función de estos fermerrtos sólo por atacar toxinas resulta ser una función esencialmente antitóxica. Creada en los 'humores por la actividad celular al reaccionar contra ~l antígeno, en ellos persiste mucho tiempo después, de haber desaparecido sus últimos vestigios. Si bien- lo mirarnos, la función antitóxica específicamente diferenciada adquirida por los humores es, en el fondo, de la misma naturaleza que la que existe' en el hígado con respecto a los tóxicos procedentes de la absor- , ción .intestinal o, la que existe en las glándulas renales con respecto a los procedentes de la cataboliaque no se filtren o dialicen a través del paren- quima y se fijen' en los elementos celulares, según han demostrado los be- llos traba] os de Pi' y' Suñer. Esos ferrnerrtos son puestos como la condición de su desintegración posible. Si el hígado .no se intoxica COnla sangre del pequeño círculo y si no le pasa lo mismo al riñón con la de la: circulación genera:}. no es porque sus células sean insensibles a los venenos de una u otra 'procedencia, si.no,porque, sus fermentos se han adaptado específica- mente a los mismos desintegrándolos, bien, para anabclizar .elementos de los mismos, bien p¡tra verterlos al torrente circulatorio convenientemente depurados. Quím,icamente, ni las funciones antit óxicas que resultan de la acción de los fermentos defensivos sobre las toxinas, ni las propias-del hígado o del riñón, deben ser consideradas corno funciones especiales, por ser de la misma clase que las de los procesos generales de la nutrición, en su doble fase ana- bólica y, catabólica. La célula que, obedeciendo al estímulo del arrtígeno, elabora y segrega de sí el jugo que ha de digerirlo, I\O, e preocupa de si al s desintegrarlo COnvierte en inofensivo lo que era tóxico, corno no se preocupa de si con esa desintegración determinará la formación de un, tóxico donde no lo había. Que la función resulte antst.óxica o I\O,no depende de la fun- ción misma, sino de los materiales sobre que actúa. Los fermentos defen- elVOS que digieren los cuerpos dnmunógenos actúan sobre ellos de la misma manera que los fermentos proteolíticos cuya acción diferenciada observa Abderhalden in uitro seg ún que haya inyectado al animal una u otra clase de albúmina o la de los fermentos peptolíticos según que haya inyectado unas u otras peptonas. Si algunas de esas albúminas o de esas peptonas fue- ren t óxicas, esa toxicidad pasaría desapercibida con los métodos empleados para el análisis d sus sucesivas transformaciones: pero con la observación de lás mismas serían percibidos los mecanismos fisiológicos por cuya virtud dejan de serlo. Así también pasa 'con las toxinas microbianas . .Nosotros desconocemos la serie .de modificaciones que experimentan bajo la acción de los fermentos defensivos que las convierten en nutrimento, Sabemos que su -naturaleza.químiea-es diferente-entre una y otras por observar em,- píricamonts, que sus efectos tóxicos varían según sean ellas y sabemos ade- más que estos efectos se atenúan cada vez más hasta extinguirse dentro ciertos límites a medida que el organismo adquiere la capacidad digestiva de los productos que las determinal~. Si nOSfuera posible someter las fases r REVISTA VETERINARIA DE ESPAÑA de ese metabolismo a los mismos procedimientos analíticos ,a que somete Abderhalden la substancia definida que introdujo al organismo por la vía parenteral, nos sería a la vez posible relacionar los efectos tóxicos, fiebre, edema, tetanismo, etc., de las fases de ese quimismo; como esto no ~ea fac- tible en el estado actual de nuestros 'conocimientos, debernos contentarnos COnexpresar las 'sumas de -hechos, hoy impenetrables analíticamente; de una manera global, diciendo que el organismo se hace refractario a la acción de determinadas toxinas a Ias que se mostró en otros tiempos muy sensible, que posee 'entre ellas propiedades neutralizantes o antifóxicas: en fin, que se inmuniza contra su acción. Enfocado desde este nuevo punto de vista el problema de la inmuni- . dad adquirida, se nOS presenta bajo un aspecto muy diferente de cómo se lo planteara Ehrlich. Ehrlich dió por supuesto que -Ia molécula inmunó- gena era integrada directamente en los plasmas fijos o movilizados; dió por supuesto que, bajo la acción del elemento hapt óíoro, en el. seno del re- ceptor se desenvolvía el quimismo que creaba una substancia nueva, la antitoxina, a la que confiere la misión de neutralizar, como la base al ácido, la toxina. Todo cambia y se nOS presenta de otra manera cuando dejamos de admitir, en concordancia con los hechos novísimos que la investiga- ción nos ha puesto de manifiesto, que la molécula inmunógena sea dire c- tamente asimilable por afinidades nativas con el receptor. La certidumbre de que el hecho que se toma como punto de partida es inadmisible, nos indu- ce a estudiar cómo la molécula inmunizante adquiere afinidades con la molécula viva y entonces es cuando advertimos que bajo la acción de los fermentos defensivos sufre tales modificaciones en su composición que pierde su toxicidad al pasar al estado de nutrimento. La función antitó- xica que veíamos poco antes nace¡" del acto mismo de la nutrición que creaba la antitoxina, la vemos desprenderse ahora del acto digestivo que prepara el material de esa misma nutrición. Juzgábamos que el organismo se dé- fendía de la agresión tóxica creando con este objeto Un antitóxico adecuado. Asimismo habríamos. interpretado tos hechos si al inyectar Una peptona tóxica hubiéramos observado que una serie de inyecciones espaciadas de esta' substancia inmunizaba al organismo contra esa toxicidad. También hubiéramos creído entonces. que la nutrición había elaborado una anti- peptona y nuestra creencia habría arraigado más hondamente si hubiésemos observado luego que una cierta dosis de peptona diluída en' suero normal era mortal y era innocua diluída en suero del animal inmunizado. El expe- rimento nOS habría parecido COncluyente y .plenarnerite demostrativo de la existencia de la antipeptona, llegando a dosar las unidades de esta subs- tancia contenidas en el suero específico. Sólo colocándonos en el punto -de vista de la bioquimia habríamos reconocido' que interpretábamos errónea- mente estas experiencias. Aquí. en realidad no se ha creado .una antipep- tona; han sido reforzadas las reacciones peptolíticas que desintegran espe- cíficamente con mayor energía y rapidez esa peptona especial que por hipó- tesis suponemos tóxica. Así también: con la adaptación y reforzamiento de los fermentos defensivos no se crea una antitoxina q~e anule los efectos de la toxina: lo que en realidad se crea es una función. antitóxica. Al llegar a este punto del problema queda Una última cuestión. a resol- ver que quizá debiéramos considerar COmOprimordial por ser la clave de ARTICULaS ORIGINALES 397 todas las demás. Con machacona insistencia os he repetido en esta parte de la conferencia que las toxinas no podían ser incorporadas a los plasmas fijos o movilizados sino a condición de ser transformadas en nutrimentos Y' para ello era indispensable que los propias elementos celulares bajo la influencia del estímulo antigénico debían, elaborar los fermentos idóneos que su digestión requería. Mas de mirarlo con detención reconoceremos que la: relación que establecemos entre el arrtígeno y la célula es muy vaga, sobrado deficiente. No parece sino que la célula posee la intuición de la clase de fermento" que ha de elaborar para adaptarse a la naturaleza del producto heterólogo, así como de la cantidad en que ha de elaborarlo, ya que su adaptación es cualitativa y cuantitativa. Expuesto así el hecho resulta misterioso, incomprensible. Una substancia nueva, para cuya diges- tión no existían fermentos adecuados, es atacada sin embargo por modifi- car la célula 'sus funciones zimóticas en armonía con aquélla. Entre esa reacciónfisiológica y el efecto que determina no hay nexo, no existe en- lace; para la comprensión del juego de ese mecanismo nos falta una pieza. Al estudiar el 'proceso desde su punto de partida inicial, advertimos que esa pieza no falta.' Para una dosis mínima de toxina o de antígeno bac- t.érico no faltan en el organismo fermentos naturales que reduzcan esas bacterias a materia soluble y sobre ellas continúen actuando como actúan sobre aquélla. Cierto. que no existen en la misma medida en que estarán después, pero no lo es menos que el organismo ya cuenta en este primer momento con defensas naturales. De ellas os he hablado anteriormente al referiros CÓU\O fueron, descubiertos en los leucocitos, en el suero, como puede acrecentarse su contenido activando la plasmolisis por medio de las inyecciones salinas, cómo pueden obtenerse in vitro directamente de los tejidos por medio de su maceración. o de su prensado. Esos fermentos son de la misma naturaleza que los que estudiamos en la inmunidad ad- quirida; entre unos y otros media una diferencia de grado y una ~speciali- zacióri por parte de éstos que no poseen los primeros. Ya volveremos luego sobre este asunto. Limitémonos ahora a hacer constar que el organismo cuenta nativa 'o fisiológicamente con ferrnentos 'naturales que atacan, al antígeno y lo transforman en estado de nutrimento,' bien que en débiles proporciones, comparativamente con las que pueden alcanzar después. Supuesto el hecho, ya estamos en condiciones de comprender cómo la toxina 6 el antígeno bactérico es transformado en materia asimilable e incorpo- rado a los plasmas fijos o movilizados, siquiera sea en cantidades mínimas. Anabolízada como propia esta substancia oriunda del mundo exterior, con ella es modificada la composición del plasma y su función, zimótica Los fermentos que elabora ya no serán como eran antes; en algo se habran TIl,odificado, y como la condición deterIl1in,ante de esta modificación pro- cede originariamente de la naturaleza química del an,tígeno, de ahí que se especialicen en este sentido. Repitamos' espaciadamente y de una manera progresiva las .inyecciones parenterales del mismo antígeno y a medida que los plasmas libres o fijos incorporen mayor cantidad de substancia específica, que Ehrlich denomina amboceptor, Bordet sensibilatriz, Mel- chinkoff [ijador, su aptitud funcional para la autoelaboración de fermentos especíñcos se reforzará lentamente y así es cómo el tejido los verterá al medio interno r los humores acusaránde una manera cada vez más pro- REVISTA -VETERINARIA DE ESPAÑA nunciada una propiedad electiva sobre una determinada substancia de que antes carecían. El organismo poseerá entonces una más enérgica apti- tud digestiva sobre determinados cuerpos bactéricos, una mayor energía antitóxica sobre sus productos o toxinas, facilitando así la transformación en nutrimento de una mayor cantidad d,e esas toxinas y consecutivamente el incremento nutrrtivo. De ese círculo fisiológico resultan los procesos de la inmunidad adquirida. Ahora ya no cabe preguntar CÓmO célula adapta 1a .lacual+dad -y la cantidad de-sus ierment0s a la naturaleza y cantidad de la substanoia heteróloga. No es que el antígeno la estimule de Una manera. misteriosa; no es que modi Hque las propiedades de sus jugos zimóticos de Una manera intencional para adaptarlos a cuerpos extraños y hacerlos in- ofensivos; es que con esos cuerpos extraños: convenientemente preparados, ha recompuesto su propia substancia y así es corno baj o, la acción" de los nuevos fermentos que elabora se establecen afinidades electivas con los materiales de que originariamerrte procede. La suprema ratio de cuanto sucede en la inmunidad adquirida, estriba en la anabol ía de la mate] ia -inmunógena. En la teoría de Ehrlich el COncepto del amboceptor es la idea clave de todas las explicaciones posibles, pues en todas ellas se presupOne COmO 'elemento básico y es natural que así sea.iya que inmunicarse ,con- su tra una substancia no es .en SUma más que haber adquirido la facultad de nutrirse con ella. Mas ¿có;rno llega el organismo a as imilarla o transformarla en propia? ¿Fijándola directamente corno supone Ehrlich o bien prepa- rándola mediante su digestión previa corno supone Abder halden? Este es el verdadero problema de la inmunidad adquirí da. " VII SUMAR~O: 'Bacteriolisinas· naturales y específicas.-La.s bacteriolisinas especiticae según Ehrlich=s-I dentidad de la alexina con las bacteriolisinas naturales.-Necesidad de vincular su prdducción de la zymogenia celular==De- [ensas. locales de los protoplasmas diferenciados,-Reforzamiento de estas defensas en 'la boca y conducto gastro-intestinal.-Reforzamiento de estas defensas locales en el aparato respiratorio.-Prenoción empirica de las defen- sas orgánicas.-No se explican estas defensas ni por la acción bactericida de los humores ni por la acción [agocitaria .-s-Teoria de los fermentos ·defensivos. =-Teoria de la adaptación de los fermentos digestivos a la naturale'za y can- tidad de los alimentos que digieran.-Cómo se plantea el problema de la adaptación de los fermentos: el químico, el fisiólogo y el inmunóldgo.-La adap- tación del fermento defensivo a una, especie scproiitica, a una especie, pa~ó- gena o a una toxina, es idéntica a la de los fermentos di'gestivos.-La condi- ción determinante del reforzamiento del fermento reside en la incorporación de la substancia específ~ca.-Esa substancia no, es un anticuerpo.-Con- cepto. de las' bacteriolisinas especijicas=s-Éx amen. de la teoría de Ehrlic'h y la teoría de Bordet respecto de su naturaleza.-Cómo se interpreta y cómo debe interpretarse el fenómeno de la readtivación .de los sueros=s-Resumen, Incorporada a los plasmas la substancia inmuuógena libera al medio interno fer;rnentos que atacan la' materia heteróloga de qu,e proceden', fer- ARTICULaS ORIGINALES 39,9 .mentos a los que damos el nombre de. bacteriolisinas especijicas, mas su- puesto' que la substancia específica no haya sido incorporada, tal corno sucede. en los proCesos que estatuyen la inmunidad adquirida, también los plasmas liberan fermentos que atacan indiferenciadarnerrte toda clase de bacterias y sus productos, a los .que darnos el nombre de bacteriolisinas naturales. Por su acepción etimológica debernos entender por bacteriolisina todo fermento digestivo de bacterias. En este sentido la al~xin