Resum

Esta tesis investiga el inicio del desarrollo clínico de un nuevo inhibidor de la lipooxigeanasa, el AM-24, que había superado la fase preclínica. Para ello se planteó un programa inicial de desarrollo de fase I con objeto de investigar la tolerabilidad y primeras características farmacocinéticas y farmacodinámicas tras las primeras administraciones en humanos. Dentro de dicho programa, se diseñaron i) un primer estudio, cuyo objetivo principal era la determinación de la dosis máxima tolerada tras dosis única y que permitiría obtener adicionalmente los primeros datos farmacocinéticos y farmacodinámicos en voluntarios sanos y ii) un segundo estudio que permitiría evaluar las características farmacocinética y tolerabilidad del compuesto tras ser administrado a dosis repetidas. Tanto para el diseño del estudio a dosis repetidas como para la evaluación farmacocinética de los resultados del mismo, adicionalmente a los estudios “in vivo” realizados, se han utilizado técnicas de modelado farmacocinético/farmacodinámico muy innovadoras, como la simulación o la aplicación de la aproximación poblacional. A pesar de que el compuesto presenta unas características farmacocinéticas de no linealidad, las técnicas de análisis previamente citadas han contribuido a resolver satisfactoriamente los problemas planteados y han permitido finalmente hipotetizar que el origen de la no linealidad podría radicar en una autoinhibición de la formación de los enzimas responsables de su metabolización, pero que a pesar de ello sería posible alcanzar unos niveles plasmáticos en estado de equilibrio estacionario en el rango de las concentraciones que presuntamente serían necesarias para obtener una eficacia terapéutica del 90%.

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This thesis investigates the inicial clinical development of AM-24, a new oral lipooxygenase inhibitor, which had overcome the preclinical phase. An inicial phase I development program was planned in order to assess the tolerability and first pharmacokinetic and pharmakodynamic characteristics of the compound after first human administration. Whithin the program, two studies were deigned i) a first study to assess the maximum tolerated dose after single oral administration which would allow the obtenion of first pharmacokinetic and pharmacodynamic data and ii) a second study which would allow the evaluation of the pharmacokinetic and safety profile of the compound after repeated oral doses. For the design of the repeated dose study as well as for its pharmacokinetic results assessement, very innovative PK/PD modelling techniques have been used, as simulation or poblational modelling. In spite that this compound has shown to have non linear pharmacokinetic characteristics, these former mentioned analysis techniques have finally allowed to hypothethizise that this lack of linearity could be due to the autoinhibition of the enzymes who were responsable for its metabolism, but that the coumpound could still achieve steady state plasma concentration levels which would be the ones needed to obtain a 90% therapeutic efficacy.

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