Resum

Es fundamental, de cara a poder tratar las enfermedades que afectan al aparato digestivo, conocer, entre otras cosas, los neurotransmisores que están implicados en la relajación de la musculatura lisa intestinal. Actualmente, está bastante aceptado que los principales neurotransmisores inhibitorios implicados en esta relajación en la mayorías de mamíferos son el óxido nítrico y el ATP o un nucleótido relacionado. Sin embargo, el papel de ambos en el tubo digestivo humano y la implicación de cada uno de ellos es todavía desconocido. Además, la mayoría de los estudios previos se han realizado con fármacos poco selectivos lo que imposibilita el conocimiento y la caracterización de los receptores implicados en la relajación de origen purinérgico.

Por tanto los objetivos de esta tesis doctoral han sido:

El estudio de la neurotransmisión inhibitoria no adrenérgica no colinérgica (NANC), no nitrérgica en el colon humano. Caracterización de los receptores implicados en la relajación purinérgica del colon humano.

Estudiar el mismo mecanismo en otras áreas del tracto gastrointestinal y otras especies. Caracterización de la neurotransmisión purinérgica en el intestino delgado de cerdo.

Estudiar la co-transmisión funcional entre NO y ATP en el colon humano y establecer la función de cada uno de estos neurotransmisores.

El estudio de otros posibles neurotransmisores inhibitorios como el sulfhídrico (H2S) y su vía de acción en el colon humano y de otras especies.

Para llevar a cabo estos objetivos se han utilizando, principalmente, las técnicas de baño de órganos y de microelectrodos, que permiten la caracterización in Vitro de las vías inhibitorias, incluyendo la identificación de los neurotransmisores, los receptores y las vías intracelulares implicadas en la interacción neuromuscular. Además se han utilizado de forma complementaria otras técnicas como la inmunohistoquímica. Además y a modo de colaboración externa hemos incluido el estudio de los receptores purinérgicos en neuronas del plexo mientérico de cobayo (técnica de medida de calcio con Fluo-4) y hemos caracterizado el efecto del sulfhídrico en segmentos intestinales donde se preserva el circuito nervioso responsable de la peristalsis.

Los resultados obtenidos mediante estas técnicas han demostrado que:

El receptor purinérgico responsable de la relajación intestinal (colon humano e intestino delgado de cerdo) es el P2Y1. Este receptor media el componente rápido del potencial de unión neuromuscular y de la relajación mecánica correspondiente a este fenómeno eléctrico.

La relajación a nivel del colon humano responde, probablemente, a un mecanismo de co-transmisión entre ATP (a través de receptores P2Y1) y óxido nítrico. El ATP es responsable de la relajación fásica, mientras que el NO sería responsable de la relajación tónica.

El sulfhídrico causa relajación de la musculatura lisa intestinal a través de canales de potasio de baja conductancia sensibles a apamina y canales de potasio sensibles a ATP.

El conocimiento de los receptores y los mecanismos implicados en la relajación intestinal puede contribuir en un futuro a diseñar estrategias terapéuticas en alteraciones motoras ocasionadas por patologías en el tracto gastrointestinal humano.

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