mTORC1-dependent AMD1 regulation sustains polyamine metabolism in prostate cancer
Zabala-Letona, Amaia (Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer)
Arruabarrena-Aristorena, Amaia (Centro de investigación cooperativa en Biociencias (CIC bioGUNE))
Martín Martín, Natalia (Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer)
Fernández Ruiz, Sonia (Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer)
Sutherland, James D. (Centro de investigación cooperativa en Biociencias (CIC bioGUNE))
Clasquin, Michelle (AGIOS Pharmaceuticals)
Tomás Cortázar, Julen (Centro de investigación cooperativa en Biociencias (CIC bioGUNE))
Jiménez, José (Hospital Universitari Vall d'Hebron)
Torres Ramírez, Inés Ma. de (Hospital Universitari Vall d'Hebron)
Quang, Phong (AGIOS Pharmaceuticals)
Ximénez-Embún, Pilar (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas)
Bago, Ruzica (MRC Protein Phosphorylation and Ubiquitylation Unit)
Ugalde Olano, Aitziber (Hospital Universitario de Basurto (Bilbao, Biscaia))
Loizaga Iriarte, Ana (Hospital Universitario de Basurto (Bilbao, Biscaia))
Lacasa-Viscasillas, Isabel (Hospital Universitario de Basurto (Bilbao, Biscaia))
Unda, Miguel (Hospital Universitario de Basurto (Bilbao, Biscaia))
Torrano, Verónica (Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer)
Cabrera, Diana (Centro de investigación cooperativa en Biociencias (CIC bioGUNE))
van Liempd, Sebastiaan M. (Centro de investigación cooperativa en Biociencias (CIC bioGUNE))
Cendon, Ylenia (Universidad Autónoma de Madrid)
Castro, Elena (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas)
Murray, Stuart (AGIOS Pharmaceuticals)
Revandkar, Ajinkya (University of Lausanne)
Alimonti, Andrea (University of Lausanne)
Zhang, Yinan (Harvard School of Public Health)
Barnett, Amelia (AGIOS Pharmaceuticals)
Lein, Gina (AGIOS Pharmaceuticals)
Pirman, David (AGIOS Pharmaceuticals)
Cortazar, Ana Rosa (Centro de investigación cooperativa en Biociencias (CIC bioGUNE))
Arreal, Leire (Centro de investigación cooperativa en Biociencias (CIC bioGUNE))
Prudkin, Ludmila (Hospital Universitari Vall d'Hebron)
Astobiza, Ianire (Centro de investigación cooperativa en Biociencias (CIC bioGUNE))
Valcarcel-Jimenez, Lorea (Centro de investigación cooperativa en Biociencias (CIC bioGUNE))
Zúñiga-García, Patricia (Centro de investigación cooperativa en Biociencias (CIC bioGUNE))
Fernández Domínguez, Itziar (Centro de investigación cooperativa en Biociencias (CIC bioGUNE))
Piva, Marco (Centro de investigación cooperativa en Biociencias (CIC bioGUNE))
Caro-Maldonado, Alfredo (Centro de investigación cooperativa en Biociencias (CIC bioGUNE))
Sánchez Mosquera, Pilar (Centro de investigación cooperativa en Biociencias (CIC bioGUNE))
Castillo Martín, Mireia (Fundação Champalimaud)
Serra, Violeta (Hospital Universitari Vall d'Hebron)
Beraza, Naiara (Centro de investigación cooperativa en Biociencias (CIC bioGUNE))
Gentilella, Antonio (Institut Català d'Oncologia)
Thomas, George (Institut Català d'Oncologia)
Azkargorta, Mikel (Proteored. Instituto de Salud Carlos III)
Elortza, Felix (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas)
Farràs, Rosa (Centro de Investigación Príncipe Felipe (València))
Olmos, David (Hospital Universitario Virgen de la Victoria (Màlaga, Andalusia))
Efeyan, Alejo (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas)
Anguita, Juan (Ikerbasque)
Muñoz, Javier (Proteored. Instituto de Salud Carlos III)
Falcón-Pérez, Juan M. (Ikerbasque)
Barrio, Rosa (Centro de investigación cooperativa en Biociencias (CIC bioGUNE))
Macarulla Mercadé, Teresa (Hospital Universitari Vall d'Hebron)
Mato, José M. (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas)
Martínez Chantar, Maria L. (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas)
Cordon Cardo, Carlos (Icahn School of Medicine at Mount Sinai (Nova York, Estats Units d'Amèrica))
Aransay, Ana M. (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas)
Marks, Kevin (AGIOS Pharmaceuticals)
Baselga Torres, Josep 1959-2021 (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)
Tabernero, Josep (Hospital Universitari Vall d'Hebron)
Nuciforo, Paolo (Hospital Universitari Vall d'Hebron)
Manning, Brendan D. (Harvard School of Public Health)
Marjon, Katya (AGIOS Pharmaceuticals)
Carracedo, Arkaitz (Universidad del País Vasco)
Universitat Autònoma de Barcelona

Data:	2017
Resum:	Activation of the PTEN-PI3K-mTORC1 pathway consolidates metabolic programs that sustain cancer cell growth and proliferation,. Here we show that mTORC1 regulates polyamine dynamics, a metabolic route that is essential for oncogenicity. Through the use of integrative metabolomics in a mouse model and human biopsies of prostate cancer, we identified alterations in tumours impacting on the production of decarboxylated S-adenosylmethionine (dcSAM) and polyamine synthesis. Mechanistically, this metabolic rewiring stems from mTORC1-dependent regulation of S-adenosylmethionine decarboxylase 1 (AMD1) stability. This novel molecular regulation was validated in murine and human cancer specimens. AMD1 was upregulated in prostate cancer specimens with activated mTORC1. Conversely, samples from a clinical trial with the mTORC1 inhibitor everolimus exhibited a predominant decrease in AMD1 immunoreactivity that was associated to a decrease in proliferation, in line with the requirement of dcSAM production for oncogenicity. These findings provide fundamental information about the complex regulatory landscape controlled by mTORC1 to integrate and translate growth signals into an oncogenic metabolic program.
Ajuts:	Ministerio de Economía y Competitividad BFU2014-52282-P Ministerio de Ciencia e Innovación BFU2011-25986 Agencia Estatal de Investigación SAF2016-79381-R Ministerio de Economía y Competitividad SAF2014-54658-R Ministerio de Economía y Competitividad SAF2015-66312 Ministerio de Economía y Competitividad SAF2014-52097-R Ministerio de Economía y Competitividad SAF2015-67538-R Ministerio de Economía y Competitividad SAF2015-65327-R Ministerio de Ciencia e Innovación SAF2011-24967 European Commission 336343 European Commission 754627 European Commission 660191 European Commission 602272 European Commission 638891 Instituto de Salud Carlos III PI10/01484 Ministerio de Economía y Competitividad PI13/00031 Instituto de Salud Carlos III PT13/0001 Instituto de Salud Carlos III PI15/209 Ministerio de Economía y Competitividad PI13/01714 Ministerio de Economía y Competitividad CP14/00228 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2014/SGR-1331
Nota:	Users may view, print, copy, and download text and data-mine the content in such documents, for the purposes of academic research, subject always to the full Conditions of use: http://www.nature.com/authors/editorial_policies/license.html#terms
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Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Publicat a:	Nature, Vol. 547 (July 2017) , p. 109-113, ISSN 1476-4687

DOI: 10.1038/nature22964
PMID: 28658205

39 p, 4.7 MB

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