Time-dependent ligand-receptor binding kinetics and functionality in a heterodimeric receptor model
Ortiz, Antonio J. (Parc Taulí Hospital Universitari. Institut d'Investigació i Innovació Parc Taulí (I3PT))
Martín, Víctor (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Neurociències)
Romero i Sànchez, David (Centre de Recerca Matemàtica)
Guillamon, Antoni (Centre de Recerca Matemàtica)
Giraldo, Jesús (Parc Taulí Hospital Universitari. Institut d'Investigació i Innovació Parc Taulí (I3PT))

Data:	2024
Resum:	GPCRs heteromerize both in CNS and non-CNS regions. The cell uses receptor heteromerization to modulate receptor functionality and to provide fine tuning of receptor signaling. In order for pharmacologists to explore these mechanisms for therapeutic purposes, quantitative receptor models are needed. We have developed a time-dependent model of the binding kinetics and functionality of a preformed heterodimeric receptor involving two drugs. Two cases were considered: both or only one of the drugs are in excess with respect to the total concentration of the receptor. The latter case can be applied to those situations in which a drug causes unwanted side effects that need to be reduced by decreasing its concentration. The required efficacy can be maintained by the allosteric effects mutually exerted by the two drugs in the two-drug combination system. We discuss this concept assuming that the drug causing unwanted side effects is an opioid and that analgesia is the therapeutic effect. As additional points, allosteric modulation by endogenous compounds and synthetic bivalent ligands was included in the study. Receptor heteromerization offers a mechanistic understanding and quantification of the pharmacological effects elicited by combinations of two drugs at different doses and with different efficacies and cooperativity effects, thus providing a conceptual framework for drug combination therapy.
Ajuts:	Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2021/SGR-01039 Agencia Estatal de Investigación PID2020-119136RB-I00 Agencia Estatal de Investigación PID-2021-122954NB-I00 Agencia Estatal de Investigación PID2022-137708NB-I00 European Commission 848068
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Matèria:	Binding kinetics ; Drug combination therapy ; Dynamical systems ; Mathematical modeling ; Receptor heterodimerization
Publicat a:	Biochemical pharmacology, Vol. 225 (july 2024) , p. 116299, ISSN 1873-2968

DOI: 10.1016/j.bcp.2024.116299
PMID: 38763260

13 p, 1.9 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut d’Investigació i Innovació Parc Taulí (I3PT)
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats