Rare Variants in Calcium Homeostasis Modulator 1 (CALHM1) Found in Early Onset Alzheimer's Disease Patients Alter Calcium Homeostasis
Rubio-Moscardo, Fanny (Universitat Pompeu Fabra)
Setó-Salvia, Núria (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona, Catalunya))
Pera, Marta (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona, Catalunya))
Bosch-Morató, Mònica (Universitat Pompeu Fabra)
Plata, Cristina (Universitat Pompeu Fabra)
Belbin, Olivia (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Gené, G. (Universitat Pompeu Fabra)
Dols Icardo, Oriol (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Ingelsson, Martin (Uppsala University (Suècia))
Helisalmi, Seppo (Kuopio University Hospital (Finlàndia))
Soininen, Hilkka (Kuopio University Hospital (Finlàndia))
Hiltunen, Mikko (Kuopio University Hospital (Finlàndia))
Giedraitis, Vilmantas (Uppsala University (Suècia))
Lannfelt, Lars (Uppsala University (Suècia))
Frank, Ana (Hospital Universitario La Paz (Madrid))
Bullido, MªJesús (Centro de Biología Molecular Severo Ochoa)
Combarros, Onofre (Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Santander, Cantabria))
Sánchez-Juan, Pascual (Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Santander, Cantabria))
Boada, Mercè (Hospital Universitari Vall d'Hebron. Institut de Recerca)
Tárraga, Lluís (Institut Català de Neurociències Aplicades)
Pastor, Pau (Universidad de Navarra)
Pérez-Tur, Jordi (Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV-CSIC))
Baquero, Miquel (Hospital Universitari i Politècnic La Fe (València))
Molinuevo, José Luis (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona)
Sanchez-Valle, Raquel (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona)
Fuentes-Prior, Pablo (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Fortea, Juan (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Blesa, Rafael (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Muñoz, Francisco J. (Universitat Pompeu Fabra)
Lleó, Alberto (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Valverde, Miguel A. (Universitat Pompeu Fabra)
Clarimón, Jordi (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona, Catalunya))
Universitat Autònoma de Barcelona

Data:	2013
Resum:	Calcium signaling in the brain is fundamental to the learning and memory process and there is evidence to suggest that its dysfunction is involved in the pathological pathways underlying Alzheimer's disease (AD). Recently, the calcium hypothesis of AD has received support with the identification of the non-selective Ca-permeable channel CALHM1. A genetic polymorphism (p. P86L) in CALHM1 reduces plasma membrane Ca permeability and is associated with an earlier age-at-onset of AD. To investigate the role of CALHM1 variants in early-onset AD (EOAD), we sequenced all CALHM1 coding regions in three independent series comprising 284 EOAD patients and 326 controls. Two missense mutations in patients (p. G330D and p. R154H) and one (p. A213T) in a control individual were identified. Calcium imaging analyses revealed that while the mutation found in a control (p. A213T) behaved as wild-type CALHM1 (CALHM1-WT), a complete abolishment of the Ca influx was associated with the mutations found in EOAD patients (p. G330D and p. R154H). Notably, the previously reported p. P86L mutation was associated with an intermediate Ca influx between the CALHM1-WT and the p. G330D and p. R154H mutations. Since neither expression of wild-type nor mutant CALHM1 affected amyloid ß-peptide (Aß) production or Aß-mediated cellular toxicity, we conclude that rare genetic variants in CALHM1 lead to Ca dysregulation and may contribute to the risk of EOAD through a mechanism independent from the classical Aß cascade. © 2013 Rubio-Moscardo et al.
Ajuts:	Ministerio de Economía y Competitividad PI12/01311
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Publicat a:	PloS one, Vol. 8 Núm. 9 (16 2013) , p. e74203, ISSN 1932-6203

DOI: 10.1371/journal.pone.0074203
PMID: 24069280

8 p, 846.3 KB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut de Recerca Sant Pau
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats